Zellweger症候群
過氧化物酶體病的眼部症狀
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 過氧化物酶體疾病的眼部症狀
Section titled “1. 過氧化物酶體疾病的眼部症狀”過氧化物酶體病是一組由過氧化物酶體（負責脂肪酸代謝和胺基酸合成等功能的胞器）形成異常引起的遺傳性代謝疾病，主要導致神經系統及全身症狀。
該病分為15種疾病，包括最常見的腎上腺腦白質失養症和最嚴重的Zellweger症候群。均為體染色體隱性遺傳，被指定為罕見疾病。
Zellweger症候群（腦肝腎症候群）於1964年由Bowen等人首次報告。發生率地區差異大：美國為5萬分之一，魁北克省為1.2萬分之一，日本為50萬分之一。
以下四種疾病類型是代表性出現眼部症狀的疾病。
- Zellweger症候群：最嚴重，出生後早期發病
- 新生兒型腎上腺腦白質失養症：比Zellweger症候群輕微
- Refsum病：由於植烷酸代謝酶缺乏引起
- 肢根型點狀軟骨發育不良：以四肢短縮和關節點狀鈣化為特徵
Q
過氧化物酶體病有哪些類型？
A
分為15種疾病，但伴有眼部症狀的代表性類型有Zellweger症候群、新生兒腎上腺腦白質營養不良、Refsum病和肢根型點狀軟骨發育不良四種。最常見的是腎上腺腦白質營養不良，最嚴重的是Zellweger症候群。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”過氧化物酶體病的眼部症狀因疾病類型而異。
- 夜盲：是Refsum病最常見的初發症狀。因視網膜色素病變，患者在暗處視力下降。兒童期可能未被察覺。
- 視力下降：隨著視網膜色素病變進展或白內障發生而出現。Zellweger症候群患者從嬰兒期就有嚴重視覺障礙。
- 視野狹窄：隨著視網膜色素病變進展，周邊視野首先受損。
各疾病類型的眼部所見如下所示。
| 病型 | 主要眼部發現 | 備註 |
|---|---|---|
| 新生兒型腎上腺腦白質失養症 | 色素性視網膜病變、視神經萎縮 | 比Zellweger症候群輕微 |
| 肢根點狀軟骨發育不全 | 白內障 | 多數在1~2歲前死亡 |
在Zellweger症候群中，所有過氧化物酶體疾病共有的眼科表現包括色素性視網膜病變、視網膜小動脈狹窄、視神經萎縮和視網膜電圖消失。Zellweger症候群還以角膜混濁、青光眼和白內障為特徵。
Zou等人（2024）報告了一例帶有PEX1基因純合突變（c.2528G>A, p.Gly843Asp）的4歲女童病例1)。雙眼視力為5/80，伴有內斜視、感覺性旋轉垂直眼震和遠視散光。超廣角眼底照相顯示視盤蒼白暈、小動脈狹窄、中心凹反射減弱和周邊粗大色素團塊。OCT顯示視網膜外層增厚、分離/水腫。
Q
Refsum病的眼部症狀有哪些？
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”過氧化物酶體疾病由參與過氧化物酶體形成和功能的基因突變引起。過氧化物酶體在肝臟、腎臟和寡突膠細胞中含量豐富，通過氧化反應分解過氧化氫、尿酸、胺基酸和脂肪酸。
- PEX基因突變：14種PEX基因中任何一種的突變都會導致過氧化物酶體生物發生障礙。PEX1突變佔所有病例的70%1)
- Refsum病：由於植烷醯輔酶A羥化酶（phyH）缺乏，導致血液中植烷酸增加。發病年齡從7個月到50歲不等，發病時間和嚴重程度不一定相關。
過氧化物酶體功能障礙會導致以下代謝異常。
- 極長鏈脂肪酸（VLCFA）的累積：因β氧化障礙所致
- 血漿原減少：對髓鞘合成重要的脂質減少
- 植烷酸和哌啶酸積累：由於降解途徑障礙
- 膽汁酸中間體積累：由於膽汁酸合成途徑異常
對視網膜的影響源於二十二碳六烯酸（DHA）的內源性合成障礙。DHA對大腦和視網膜的發育及功能至關重要，其缺乏會導致視網膜營養不良 1)。
- 臉部異常：前額突出、鼻樑平坦、小頜畸形
- 肌肉張力低下：從嬰兒期即可觀察到
- 肝腫大：80%的病例中觀察到
- 腎囊腫：70%的病例中發現
- 精神運動發育遲緩：程度因疾病類型而異
- 聽力損失：伴有感音神經性聽力損失
- 牙釉質發育不全：在恆牙中觀察到1)
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”出生時即出現臉部異常、肌肉張力低下、肝腫大等症狀，但一般生化檢查常無異常發現。
- 血中極長鏈脂肪酸（VLCFA）：篩檢的第一步。Zellweger症候群可見顯著升高。
- 植烷酸和降植烷酸：可見升高。Refsum病以血中植烷酸升高為特徵。
- 哌啶酸：血中濃度升高。
- 膽汁酸中間體：C27膽汁酸中間體升高。
- 縮醛磷脂：紅血球縮醛磷脂降低
組織檢查與基因檢測
Section titled “組織檢查與基因檢測”- 視網膜電圖（ERG）：早期即可見振幅降低至消失。對過氧化物酶體病整體是重要的檢查
- 光學同調斷層掃描（OCT）：用於評估視網膜外層結構異常和黃斑部水腫1)
- 螢光眼底血管攝影：評估視網膜色素上皮異常。Refsum病的特徵為背景螢光的斑塊狀阻擋
過氧化物酶體病的眼部症狀非特異性，需進行廣泛的鑑別診斷。
- 其他過氧化物酶體障礙：與腎上腺腦白質營養不良、Refsum病鑑別
- 非過氧化物酶體性代謝異常：黏多醣症、溶酶體疾病
- 染色體異常
- TORCH感染：先天性弓形蟲症、德國麻疹、巨細胞病毒、單純疱疹
- 先天性肌肉萎縮症
- 粒線體疾病：Kearns-Sayre症候群等2)
視網膜色素變性的鑑別診斷包括：成人型Refsum病由過氧化物酶體中的植烷酸氧化酶缺乏引起，約在20歲左右發病2)。嬰兒型Refsum病是一種過氧化物酶體生成障礙，在嬰兒期發病，伴有眼震，多數在幼年死亡2)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”過氧化物酶體疾病尚無根治性治療方法。根據各疾病類型進行症狀治療是治療的核心。
Zou等人（2024）的病例中，對於嚴重黃斑水腫，初期開始使用多佐胺每日兩次點眼，但因水腫進展，改為雙眼地塞米松0.7mg玻璃體內植入劑（Ozurdex）注射1)。黃斑水腫和視力獲得改善，最終矯正視力達到雙眼20/125。此後每6個月重複注射一次。
- Refsum病：限制植烷酸飲食（避免全脂乳製品、反芻動物高脂肉類、多脂魚類）的飲食療法
- 肝功能不全：補充維生素K及其他脂溶性維生素。膽酸（Cholbam）替代療法以降低C27膽汁酸中間體
- 癲癇：由經驗豐富的神經內科醫師進行抗癲癇藥物治療
- 聽力喪失：佩戴助聽器
- 腎上腺功能不全：腎上腺激素替代療法
- 骨質減少：補充維生素D，考慮使用雙磷酸鹽
- 發展遲緩：提供早期療育服務
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”過氧化物酶體是幾乎存在於所有細胞中的胞器。它們在肝臟、腎臟和寡突膠質細胞中分佈最多。其主要功能如下：
- 脂肪酸的β氧化：極長鏈脂肪酸的分解
- 縮醛磷脂的合成：髓鞘的主要成分
- 膽汁酸和膽固醇的合成
- 過氧化氫的分解：過氧化氫酶解毒
過氧化物酶體生物發生障礙（PBD）是一組因14種PEX基因中任何一種突變導致過氧化物酶體形成和維持受損的疾病。PEX1突變最常見，佔所有病例的70%1)。
視網膜損傷的機制
Section titled “視網膜損傷的機制”視網膜損傷的主要原因是DHA（二十二碳六烯酸）的內源性合成障礙1)。DHA是視網膜感光細胞外節的結構脂質所必需的，其缺乏會導致感光細胞的結構和功能異常。
組織學上已確認以下變化1)。
- 感光細胞消失：視桿細胞和視錐細胞的進行性變性
- 視網膜色素上皮（RPE）損傷：含色素的巨噬細胞沉積，導致色素性視網膜病變
- 視網膜神經節細胞消失
- 色素分散：視網膜內色素遷移
- 視盤蒼白和發育不全
- 視網膜小動脈變細
也可能合併PRPH2基因（peripherin 2）的突變1)。Peripherin 2是一種視細胞特異性糖蛋白，對桿體和錐體外節的正常形成至關重要。其突變與黃斑變性、神經視網膜變性、RPE萎縮和脈絡膜缺損有關。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”已有報告指出，使用腺相關病毒9（AAV9）對PBD-ZSS患者進行基因增強療法的可能性1)。透過導入PEX1基因的正常拷貝，旨在恢復過氧化物酶體功能的研究正在進行中。
細胞移植療法
Section titled “細胞移植療法”細胞型移植（cell-type transplantation）也被考慮作為PBD-ZSS患者未來的治療選擇1)。旨在補充退化視網膜細胞和神經細胞的研究正在進行中。
這些治療方法均處於基礎研究或臨床前階段，臨床應用需要進一步驗證安全性和有效性。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Zou H, Sutherland L, Geddie B. Pigmentary retinal dystrophy associated with peroxisome biogenesis disorder-Zellweger syndrome spectrum. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(6):263-265.
- 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン.