眼科領域的氧化壓力

一目瞭然的重點

一目了然的要點

• 氧化壓力由活性氧（ROS）與抗氧化防禦系統失衡引起，與100多種眼科疾病相關。²⁾
• 在青光眼、年齡相關性黃斑部病變、糖尿病視網膜病變、白內障、視網膜色素變性和乾眼症中均已確認存在氧化損傷。
• 眼睛是光、氧氣和粒線體代謝集中的器官，對氧化壓力的脆弱性特別高。
• 治療正按疾病分類系統化，從AREDS2（年齡相關性黃斑部病變）²⁾到NAC/CoQ10（遺傳性視神經病變）¹⁾。
• 下一代抗氧化標靶治療，如Nrf2路徑激活和AAV基因治療，正在研究中。⁵⁾

1. 什麼是眼科領域的氧化壓力？

氧化壓力是指細胞內產生的活性氧（ROS）與使其無害化的抗氧化防禦系統之間的平衡被破壞的狀態。²⁾

ROS包括以下類型。²⁾

• 超氧陰離子（O₂⁻）：由粒線體電子傳遞鏈洩漏產生。
• 過氧化氫（H₂O₂）：容易穿透細胞膜，將損傷擴散到整個細胞。
• 羥基自由基（•OH）：反應性最強，直接氧化DNA、蛋白質和脂質。
• 一氧化氮（NO）及其衍生物：過量產生時，會促進發炎和血管損傷。

眼睛是全身中特別容易受到氧化壓力影響的器官。持續暴露於光能、高耗氧量以及光敏物質（如A2E）的積累，促進了眼組織中ROS的產生。²⁾目前認為氧化壓力與100多種眼科疾病的發生和發展有關。²⁾

Q 氧化壓力與哪些眼科疾病有關？

A

氧化壓力已被證明與許多主要眼科疾病有關，包括青光眼、年齡相關性黃斑部病變（AMD）、糖尿病視網膜病變、白內障、視網膜色素變性（RP）和乾眼症。²⁾詳情請參見「主要症狀和臨床發現」部分。

2. 主要症狀和臨床發現

主觀症狀

氧化壓力本身不會表現出特異性症狀，而是以各疾病特有的症狀出現。

• 視力下降：在年齡相關性黃斑部病變、白內障、糖尿病視網膜病變和視網膜色素變性中常見。
• 視野缺損：青光眼（周邊視野缺損）、RP的夜盲、糖尿病視網膜病變黃斑部水腫引起的中心暗點。
• 畏光和對比度下降：常見於白內障和早期年齡相關性黃斑部病變。
• 夜盲（雀目）：RP的早期症狀，由視桿細胞光感受器變性引起。⁶⁾
• 乾眼症狀：眼睛乾澀感、異物感、灼熱感，涉及NOX4。²⁾

臨床所見

以下按疾病分類展示典型的氧化損傷相關所見。

青光眼

視神經盤凹陷擴大：ROS導致視網膜神經節細胞（RGC）凋亡。

眼壓升高：小樑網細胞氧化損傷導致房水流出受阻。⁷⁾

房水中SOD活性降低：已被確認為氧化壓力指標。⁷⁾

年齡相關性黃斑變性和糖尿病視網膜病變

玻璃膜疣和RPE萎縮：SOD1缺陷小鼠自發出現的年齡相關性黃斑變性樣病變。A2E積累引起的光毒性。²⁾

視網膜新生血管：VEGF誘導與ROS相互增強導致滲出型年齡相關性黃斑變性進展。

糖尿病視網膜病變：多元醇途徑亢進、AGEs積累、NADPH過度消耗引發氧化損傷連鎖反應。⁴⁾

以下總結各疾病的主要氧化損傷機制和表現。

各疾病的氧化應激機制和主要生物標誌物如下所示。

疾病	主要機轉	代表性生物標記
青光眼	RGC變性/ETC障礙	血清TAS降低/房水SOD↓7)
年齡相關性黃斑部病變	A2E累積、SOD1缺乏	8-OHdG和MDA升高2)
糖尿病視網膜病變	多元醇路徑、AGEs	GSH降低、NADPH消耗4)
視網膜色素變性	視桿細胞死亡→高氧→ROS	視錐細胞周圍氧分壓上升6)
白內障	GSH耗竭·EMT	GSH降低·蛋白質聚集2)
乾眼症	NOX4-發炎循環	MDA及8-OHdG上升2)

Q 為什麼視網膜色素變性會影響到錐狀細胞？

A

在RP中，桿體光感受器的變性和死亡先發生。桿體消失後，外核層的氧消耗減少，導致局部相對高氧狀態。這種過量的氧產生ROS，繼發性損傷錐體。⁶⁾詳見「病理生理學」一節。

3. 原因與風險因素

粒線體電子傳遞鏈（ETC）功能障礙

粒線體ETC複合體I和III是ROS的主要產生來源。¹⁾複合體I功能下降是LHON（Leber遺傳性視神經病變）和DOA（顯性視神經萎縮）的本質。¹⁾

• LHON：盛行率1/50,000。由粒線體DNA突變（11778、3460、14484位點）引起的ETC功能障礙。¹⁾
• DOA：盛行率為1/35,000。OPA1基因突變造成內膜融合障礙與ROS過量產生。¹⁾

老化與光傷害

隨著年齡增長，內源性抗氧化酶（SOD、過氧化氫酶、穀胱甘肽過氧化物酶）的活性下降。在視網膜色素上皮（RPE）中，光敏物質A2E隨年齡依賴性積累，並在可見光照射下產生活性氧（ROS）。²⁾

糖尿病與代謝異常

高血糖透過以下途徑大量產生ROS。⁴⁾

• 多元醇途徑：醛糖還原酶將葡萄糖轉化為山梨醇，消耗NADPH，降低抗氧化能力。
• AGEs（晚期糖基化終產物）積累：蛋白質交聯及透過RAGE受體激活NF-κB。
• PKC激活：增強NADPH氧化酶，增加O₂⁻的產生。

遺傳易感性

SOD1、SOD2和CAT基因的多型性和突變會造成抗氧化防禦的個體差異。²⁾Nrf2（核因子E2相關因子2）是抗氧化基因群的轉錄主調節因子，其功能下降直接導致全身氧化敏感性增加。²⁾

日常生活中的氧化壓力減低

• 請佩戴防紫外線鏡片（太陽眼鏡）。紫外線是ROS的直接產生來源。
• 戒菸是最重要的生活習慣改善。吸菸會顯著增加年齡相關性黃斑部病變和白內障的風險。
• 注意攝取富含抗氧化物質的食物，如黃綠色蔬菜、藍莓和堅果。
• 適當控制血糖。高血糖是糖尿病視網膜病變的最大風險因素。

4. 診斷與檢查方法

雖然尚未建立直接測量氧化壓力的金標準臨床檢查，但以下生物標誌物用於研究和臨床評估。

氧化損傷標誌物

• 丙二醛（MDA）：脂質過氧化指標。可在血清、房水和淚液中測量。²⁾
• 8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）：DNA氧化損傷指標。在尿液、血清和組織中測量。²⁾
• 4-羥基壬烯醛（4-HNE）：脂質過氧化醛。通過組織免疫組化確認。

抗氧化能力標誌物

• 總抗氧化能力（TAS）：青光眼患者血清TAS降低已被一致報告。⁷⁾
• 穀胱甘肽（GSH）：細胞內抗氧化主力。白內障、糖尿病視網膜病變患者的晶狀體和血液中降低。²⁾
• 房水SOD活性：青光眼眼中SOD活性降低已被確認。⁷⁾

疾病特異性輔助檢查

各疾病採用結合氧化標誌物的診斷方法。

• 年齡相關性黃斑部病變：螢光眼底血管攝影及OCT評估玻璃膜疣與RPE萎縮
• 青光眼：OCT顯示視網膜神經纖維層變薄及視野檢查（Humphrey）
• 糖尿病視網膜病變：眼底攝影（國際分期）及OCT血管造影
• 視網膜色素變性：全視野視網膜電圖定量評估桿狀與錐狀細胞反應

5. 標準治療方法

年齡相關性黃斑部病變：AREDS2配方

抗氧化補充劑療法是目前唯一有證據支持的老年性黃斑部病變治療方法。²⁾

AREDS2配方（每日劑量）：維生素C 500毫克、維生素E 400 IU、葉黃素10毫克、玉米黃素2毫克、鋅80毫克、銅2毫克。可將中期老年性黃斑部病變進展為晚期老年性黃斑部病變的風險降低約25%。²⁾

遺傳性視神經病變（LHON、DOA）：粒線體輔助治療

以下抗氧化劑用作粒線體ETC障礙的輔助治療。¹⁾

輔酶Q10

作用：在ETC中擔任電子穿梭體，並具有直接抗氧化作用。

用於LHON/DOA：表5所列21種治療選擇的核心。¹⁾

艾地苯醌（Raxone®）：CoQ10類似物。在歐洲獲准用於LHON。RHODOS試驗顯示視力改善。¹⁾

NAC和菸鹼醯胺

N-乙醯半胱氨酸（NAC）：穀胱甘肽前驅物。已顯示出神經保護作用。¹⁾

菸鹼醯胺（維生素B3）：透過補充NAD⁺支持ETC複合體I。¹⁾

硫辛酸/EPI-743：在抗氧化鏈反應中的再生輔助。臨床試驗階段。¹⁾

枸杞多醣（LBP：Lycium Barbarum Polysaccharide）

LBP是從枸杞子中提取的天然多醣，透過活化Nrf2路徑展現抗氧化與神經保護作用。³⁾

• 年齡相關性黃斑部病變：一項研究給予LBP 13.7克/天，持續90天，報告對黃斑部病變的保護效果。³⁾
• 視網膜色素病變：一項為期12個月、納入42名患者的研究，給予LBP 5克/天，顯示對視野與視網膜電圖的保護作用。³⁾
• 青光眼：一項小鼠研究給予1毫克/公斤，持續11週，證實視網膜神經節細胞（RGC）保護效果。³⁾
• 乾眼症：動物研究給予250–500毫克/公斤，持續21天，顯示氧化損傷減輕。³⁾

治療中的注意事項與副作用

• AREDS2適用於中度以上年齡相關性黃斑部病變，對早期年齡相關性黃斑部病變或預防目的的有效性尚未確立。
• 艾地苯醌（Raxone®）在日本未獲核准，使用需經倫理程序。
• 高劑量維生素E已被報導與β-胡蘿蔔素產生交互作用，吸菸者應避免使用β-胡蘿蔔素。
• 包括LBP在內的許多天然抗氧化劑屬於食品或補充劑，未受到與藥品同等的品質管控。

Q 任何人都可以服用AREDS2補充劑嗎？

A

AREDS2已被證實對中期年齡相關性黃斑部病變（多個中等大小玻璃膜疣，或一個或多個大型玻璃膜疣）患者有效。²⁾ 其對健康眼或僅有早期玻璃膜疣患者的效果尚未確定。應根據眼科醫師的診斷使用。

6. 病理生理學與詳細發病機制

粒線體電子傳遞鏈與氧化壓力的起點

嵌入粒線體內膜的電子傳遞鏈（ETC）複合體I和III透過電子洩漏產生大量O₂⁻。¹⁾ 超氧化物歧化酶（SOD）將O₂⁻轉化為H₂O₂，過氧化氫酶和穀胱甘肽過氧化物酶將H₂O₂無害化。²⁾ 當這種多級防禦失效時，氧化損傷會連鎖發生。

SOD有三種異構體。²⁾

• SOD1（Cu/ZnSOD）：細胞質和粒線體膜間隙。SOD1缺陷小鼠會自發出現類似AMD的變性。²⁾
• SOD2（MnSOD）：粒線體基質。粒線體ROS的第一道防線。
• SOD3（EC-SOD）：細胞外基質。在角膜、水晶體和房水中表現，負責細胞外抗氧化。²⁾

血-視網膜屏障（BRB）與氧化壓力

血-視網膜屏障（BRB）由內界膜和視網膜血管內皮細胞的緊密連接構成。⁹⁾氧化壓力修飾緊密連接蛋白（claudin、occludin、ZO-1），破壞BRB，導致發炎浸潤和血漿蛋白滲漏。⁴⁾

NF-κB和MAPK路徑的活化加劇BRB破壞，形成稱為「副發炎」的慢性低度發炎狀態。⁴⁾在此狀態下，組織無法完全修復，變性潛伏進展。

視網膜色素變性的視錐細胞變性機制

RP的原發病變是基因突變導致的桿狀細胞光受體變性，但最終錐狀細胞也會變性。⁶⁾

錐狀細胞變性的機制如下。⁶⁾

1. 桿狀細胞的變性和死亡使外核層的耗氧量顯著減少。
2. 由於脈絡膜的供氧維持不變，外核層處於相對高氧狀態。
3. 過量的氧氣產生ROS，通過氧化損傷使存活的錐狀細胞變性。
4. 這種「高氧→ROS→錐狀細胞損傷」的連鎖反應被認為是RP後期中心視力喪失的主要機制。

年齡相關性黃斑部退化中的光毒性與A2E

RPE脂褐素成分A2E（N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺）是一種光敏物質，在藍光照射下產生活性氧（ROS）。²⁾ A2E也會損害溶酶體功能，阻礙RPE對光感受器外節的吞噬和分解。這種惡性循環促進了玻璃膜疣積聚和地圖狀萎縮的進展。

糖尿病視網膜病變的多元醇路徑

在高血糖狀態下，醛糖還原酶將葡萄糖轉化為山梨醇和果糖，消耗NADPH。⁴⁾ 由於NADPH是穀胱甘肽還原酶的輔酶，其耗竭直接損害細胞內抗氧化能力。同時，PKC、NF-κB和MAPK路徑被激活，增加VEGF和TNF-α的產生，導致血-視網膜屏障（BRB）破壞。⁴⁾

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

NAC Attack試驗（RP視錐細胞保護）

針對RP視錐細胞變性的NAC口服給藥II期試驗正在進行中。

Schiff等人（2021）對24名RP患者進行了為期24週的試驗，NAC從600毫克/天逐步增加至1800毫克/天。⁶⁾觀察到視野敏感度和OCT視錐細胞層厚度有改善趨勢。目前，作為II期RCT（NCT05537220，NAC Attack試驗）正在進行中。⁶⁾

AAV-Nrf2基因治療（RP視錐細胞保護）

在RP動物模型中，將編碼Nrf2的AAV載體進行視網膜下給藥的研究報告了顯著的視錐細胞光感受器保護效果。⁵⁾

AAV-NRF2治療組與未治療組相比，錐體視網膜電圖振幅和錐體細胞數量顯著維持較高水平。⁵⁾Nrf2通過靶基因（HO-1、NQO1、GPx、GCL）誘導抗氧化酶群，因此作為單一基因治療的視網膜保護策略備受關注。⁵⁾

使用iPSC-RGC模型進行藥物篩選

已建立利用LHON和DOA的iPS細胞來源視網膜神經節細胞（iPSC-RGC）的藥物篩選平台，正在推進對NAC、CoQ10、EPI-743等候選藥物的評估。¹⁾

DMF（富馬酸二甲酯）活化Nrf2

多發性硬化症治療藥物DMF（BG-12）是一種強效的Nrf2活化劑，在視網膜變性模型中已報導有保護作用。²⁾提示其在眼科領域的應用可能性，但全身副作用（淋巴球減少）的評估仍是課題。

miRNA標靶治療（糖尿病視網膜病變）

增強miR-26a-5p的介入措施可增加SOD和過氧化氫酶的基因表現，減輕糖尿病視網膜病變模型中的視網膜氧化損傷。⁸⁾miRNA標靶治療作為糖尿病視網膜病變的分子治療選擇正處於研究階段。

枸杞多醣（LBP）的臨床試驗進展

使用枸杞多醣（LBP）的多項疾病特異性臨床試驗正在進行中，長期安全性數據的累積值得期待。³⁾

Q NAC（N-乙醯半胱氨酸）可在市面購買，但可以自行判斷使用嗎？

A

NAC作為補充劑市售，但用於RP目前處於臨床試驗階段，有效性和安全性尚未確定。⁶⁾避免自行長期高劑量服用，如需使用，務必諮詢眼科醫生。

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8. 參考文獻

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