El estrés oxidativo es un estado en el que se altera el equilibrio entre las especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas en las células y el sistema de defensa antioxidante que las neutraliza. 2)
Las ROS incluyen los siguientes tipos. 2)
El ojo es un órgano particularmente vulnerable al estrés oxidativo en todo el cuerpo. La exposición constante a la energía lumínica, el alto consumo de oxígeno y la acumulación de fotosensibilizadores (como A2E) promueven la producción de ROS en los tejidos oculares. 2)Actualmente se cree que el estrés oxidativo está involucrado en la aparición y progresión de más de 100 enfermedades oftálmicas. 2)
Se ha demostrado que el estrés oxidativo está involucrado en muchas enfermedades oculares importantes, como glaucoma, degeneración macular asociada a la edad (DMAE), retinopatía diabética, cataratas, retinitis pigmentosa (RP) y ojo seco. 2)Para más detalles, consulte la sección “Principales síntomas y hallazgos clínicos”.
El estrés oxidativo no presenta síntomas específicos por sí solo, sino que se manifiesta como síntomas propios de cada enfermedad.
A continuación se muestran los hallazgos típicos relacionados con el daño oxidativo por enfermedad.
Glaucoma
Excavación del disco óptico: Apoptosis de las células ganglionares de la retina (CGR) debido a ROS.
Elevación de la presión intraocular: Obstrucción del flujo de humor acuoso por daño oxidativo a las células de la malla trabecular. 7)
Disminución de la actividad de SOD en el humor acuoso: Confirmado como indicador de estrés oxidativo. 7)
Degeneración macular asociada a la edad y retinopatía diabética
Drusas y atrofia del EPR: Lesiones similares a la degeneración macular asociada a la edad que aparecen espontáneamente en ratones con deficiencia de SOD1. Fototoxicidad por acumulación de A2E. 2)
Neovascularización retiniana: Progresión de la degeneración macular exudativa asociada a la edad por potenciación mutua de la inducción de VEGF y las ROS.
Retinopatía diabética: La vía del poliol aumentada, la acumulación de AGEs y el consumo excesivo de NADPH provocan una cadena de daño oxidativo. 4)
A continuación se resumen los principales mecanismos de daño oxidativo y hallazgos para cada enfermedad.
A continuación se muestran los mecanismos de estrés oxidativo y los principales biomarcadores para cada enfermedad.
| Enfermedad | Mecanismo principal | Biomarcador representativo |
|---|---|---|
| Glaucoma | Degeneración de RGC / alteración de ETC | TAS sérico disminuido / SOD en humor acuoso↓7) |
| Degeneración macular relacionada con la edad | Acumulación de A2E, deficiencia de SOD1 | Elevación de 8-OHdG y MDA2) |
| Retinopatía diabética | Vía del poliol, AGEs | Disminución de GSH, consumo de NADPH4) |
| Retinosis pigmentaria | Muerte de bastones → hiperoxia → ROS | Aumento de la presión parcial de oxígeno alrededor de los conos6) |
| Catarata | Agotamiento de GSH · EMT | Disminución de GSH · agregación de proteínas2) |
| Ojo seco | Ciclo NOX4-inflamación | Aumento de MDA y 8-OHdG2) |
En la RP, la degeneración y muerte de los fotorreceptores de bastones ocurre primero. Cuando los bastones desaparecen, el consumo de oxígeno en la capa nuclear externa disminuye, lo que lleva a un estado local de hiperoxia relativa. Este exceso de oxígeno produce ROS, que dañan secundariamente a los conos. 6) Para más detalles, consulte la sección “Fisiopatología”.
Los complejos I y III de la ETC mitocondrial son las principales fuentes de ROS. 1) La disfunción del complejo I es la esencia de la LHON (neuropatía óptica hereditaria de Leber) y la DOA (atrofia óptica dominante). 1)
Con el envejecimiento, la actividad de las enzimas antioxidantes endógenas (SOD, catalasa, glutatión peroxidasa) disminuye. En el epitelio pigmentario de la retina (EPR), el fotosensibilizador A2E se acumula de manera dependiente de la edad y produce especies reactivas de oxígeno (ROS) tras la exposición a la luz visible. 2)
La hiperglucemia produce grandes cantidades de ROS a través de las siguientes vías. 4)
Los polimorfismos y mutaciones en los genes SOD1, SOD2 y CAT generan diferencias individuales en la defensa antioxidante. 2) Nrf2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2) es un regulador maestro transcripcional de genes antioxidantes, y su disminución funcional se vincula directamente con un aumento de la sensibilidad oxidativa sistémica. 2)
Aunque no se ha establecido una prueba clínica estándar de oro para medir directamente el estrés oxidativo, los siguientes biomarcadores se utilizan en la investigación y evaluación clínica.
Para cada enfermedad, se utiliza un enfoque diagnóstico que combina marcadores oxidativos.
La terapia con suplementos antioxidantes es el único enfoque con evidencia establecida para la degeneración macular relacionada con la edad. 2)
Fórmula AREDS2 (dosis diaria): Vitamina C 500 mg, Vitamina E 400 UI, Luteína 10 mg, Zeaxantina 2 mg, Zinc 80 mg, Cobre 2 mg. Reduce el riesgo de progresión de degeneración macular intermedia a avanzada en aproximadamente un 25%. 2)
Los siguientes antioxidantes se utilizan como terapia adyuvante para trastornos de la ETC mitocondrial. 1)
Coenzima Q10
NAC y nicotinamida
N-acetilcisteína (NAC): Un precursor del glutatión. Ha demostrado efectos neuroprotectores. 1)
Nicotinamida (vitamina B3): Apoya el complejo I de la ETC mediante la suplementación con NAD⁺. 1)
Ácido lipoico/EPI-743: Asistencia de regeneración en la reacción en cadena antioxidante. Etapa de ensayo clínico. 1)
El LBP es un polisacárido natural extraído de las bayas de goji (Lycium barbarum). Activa la vía Nrf2, mostrando efectos antioxidantes y neuroprotectores. 3)
AREDS2 ha demostrado eficacia en pacientes con degeneración macular asociada a la edad intermedia (múltiples drusas de tamaño mediano, o una o más drusas grandes). 2) Su efecto en ojos sanos o pacientes con solo drusas tempranas no está establecido. Debe usarse según el diagnóstico de un oftalmólogo.
Los complejos I y III de la cadena de transporte de electrones (ETC) incrustados en la membrana mitocondrial interna producen grandes cantidades de O₂⁻ mediante fuga de electrones. 1) La superóxido dismutasa (SOD) convierte O₂⁻ en H₂O₂, y la catalasa y la glutatión peroxidasa detoxifican el H₂O₂. 2) Cuando esta defensa de múltiples pasos falla, el daño oxidativo se propaga en cascada.
Existen tres isoformas de SOD. 2)
La barrera hematorretiniana (BHR) está compuesta por la membrana limitante interna y las uniones estrechas de las células endoteliales vasculares de la retina. 9) El estrés oxidativo modifica las proteínas de unión estrecha (claudina, ocludina, ZO-1), alterando la BHR y provocando infiltración inflamatoria y fuga de proteínas plasmáticas. 4)
La activación de las vías NF-κB y MAPK amplifica la disrupción de la BHR, estableciendo un estado inflamatorio crónico de baja intensidad llamado “para-inflamación.” 4) En este estado, no ocurre una reparación tisular completa y la degeneración progresa de forma latente.
La lesión primaria en la RP es la degeneración de los fotorreceptores de bastones debido a mutaciones genéticas, pero finalmente los conos también degeneran. 6)
El mecanismo de degeneración de los conos es el siguiente. 6)
El A2E (N-retinilideno-N-retiniletanolamina), un componente de la lipofuscina del EPR, es un fotosensibilizador que produce especies reactivas de oxígeno (ROS) tras la irradiación con luz azul. 2) El A2E también altera la función lisosomal, dificultando la fagocitosis y degradación de los segmentos externos de los fotorreceptores por el EPR. Este círculo vicioso promueve la progresión hacia la acumulación de drusas y la atrofia geográfica.
Bajo hiperglucemia, la aldosa reductasa convierte la glucosa en sorbitol y fructosa, consumiendo NADPH. 4) Dado que el NADPH es un coenzima de la glutatión reductasa, su agotamiento afecta directamente la capacidad antioxidante intracelular. Simultáneamente, se activan las vías PKC, NF-κB y MAPK, aumentando la producción de VEGF y TNF-α, lo que conduce a la ruptura de la barrera hematorretiniana (BHR). 4)
Se está llevando a cabo un ensayo de fase II de NAC oral para la degeneración de conos en RP.
Schiff et al. (2021) realizaron un ensayo de 24 semanas en 24 pacientes con RP con NAC comenzando con 600 mg/día y aumentando gradualmente hasta 1800 mg/día. 6)Se observaron mejoras en la sensibilidad del campo visual y el grosor de la capa de conos en OCT. Actualmente, está en curso un ECA de fase II (NCT05537220, ensayo NAC Attack). 6)
La administración subretiniana de un vector AAV que codifica Nrf2 en un modelo animal de RP mostró efectos protectores significativos en los fotorreceptores de cono. 5)
En el grupo tratado con AAV-NRF2, las amplitudes del electrorretinograma de conos y el número de células de cono se mantuvieron significativamente más altos en comparación con el grupo no tratado. 5)Nrf2 induce un conjunto de enzimas antioxidantes a través de genes diana (HO-1, NQO1, GPx, GCL), por lo que se destaca como una estrategia de protección retiniana mediante terapia génica única. 5)
Se ha establecido una plataforma de descubrimiento de fármacos utilizando células ganglionares de la retina derivadas de iPSC (iPSC-RGC) para LHON y DOA, y se está avanzando en la evaluación de fármacos candidatos como NAC, CoQ10 y EPI-743. 1)
El fármaco para la esclerosis múltiple DMF (BG-12) es un potente activador de Nrf2, y se han reportado efectos protectores en modelos de degeneración retiniana. 2) Se sugiere su posible aplicación en oftalmología, pero la evaluación de los efectos secundarios sistémicos (linfopenia) sigue siendo un desafío.
Se ha demostrado que las intervenciones que potencian miR-26a-5p aumentan la expresión génica de SOD y catalasa, reduciendo el daño oxidativo retiniano en modelos de retinopatía diabética.8)La terapia dirigida a miRNA se encuentra en fase de investigación como opción de tratamiento molecular para la retinopatía diabética.
Se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos específicos para enfermedades utilizando polisacáridos de Lycium barbarum (LBP), y se espera la acumulación de datos de seguridad a largo plazo.3)
La NAC se vende como suplemento, pero su uso para la RP se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico y su eficacia y seguridad no están establecidas.6)Evite la autoadministración a largo plazo en dosis altas, y si considera usarla, consulte siempre a un oftalmólogo.
