안과 영역에서의 산화 스트레스

한눈에 보는 포인트

한눈에 보는 핵심

• 산화 스트레스는 ROS와 항산화 방어 시스템의 불균형으로 발생하며, 100개 이상의 안과 질환에 관여합니다. ²⁾
• 녹내장, 연령 관련 황반변성, 당뇨망막병증, 백내장, 망막색소변성, 안구건조증 모든 질환에서 산화 손상이 확인되었습니다.
• 눈은 빛, 산소, 미토콘드리아 대사가 집중되는 기관으로, 산화 스트레스에 대한 취약성이 특히 높습니다.
• 치료는 AREDS2(연령 관련 황반변성) ²⁾부터 NAC/CoQ10(유전성 시신경병증) ¹⁾까지 질환별로 체계화되고 있습니다.
• Nrf2 경로 활성화 및 AAV 유전자 치료 등 차세대 항산화 표적 치료가 연구되고 있습니다. ⁵⁾

1. 안과 영역에서 산화 스트레스란?

산화 스트레스(oxidative stress)란 세포 내에서 생성되는 활성산소종(ROS)과 이를 무해화하는 항산화 방어 시스템 간의 균형이 깨진 상태입니다. ²⁾

ROS에는 다음과 같은 종류가 있습니다. ²⁾

• 초과산화물 음이온(O₂⁻) : 미토콘드리아 전자전달계의 누출로 생성됩니다.
• 과산화수소(H₂O₂) : 막을 쉽게 통과하여 세포 전체에 손상을 확산시킵니다.
• 하이드록실 라디칼(•OH) : 가장 반응성이 높아 DNA, 단백질, 지질을 직접 산화시킵니다.
• 일산화질소(NO) 및 그 유도체: 과잉 생산 시 염증 및 혈관 손상에 기여합니다.

눈은 전신 중에서도 특히 산화 스트레스에 취약한 기관입니다. 빛 에너지에 대한 지속적인 노출, 높은 산소 소비량, 그리고 광감작 물질(A2E 등)의 축적은 안구 조직에서 ROS 생성을 촉진합니다. ²⁾산화 스트레스는 현재 100종 이상의 안과 질환의 발병 및 진행에 관여하는 것으로 생각됩니다. ²⁾

Q 산화 스트레스는 어떤 안과 질환과 관련이 있습니까?

A

녹내장, 연령 관련 황반변성(AMD), 당뇨망막병증, 백내장, 망막색소변성(RP), 안구건조증 등 주요 안과 질환의 대부분에서 산화 스트레스의 관여가 입증되었습니다. ²⁾자세한 내용은 “주요 증상 및 임상 소견” 항목을 참조하십시오.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

산화 스트레스는 단독으로 특이적인 증상을 나타내지 않으며 각 질환 고유의 증상으로 나타납니다.

• 시력 저하: 연령 관련 황반변성, 백내장, 당뇨망막병증, 망막색소변성에서 공통적으로 나타납니다.
• 시야 장애: 녹내장(주변 시야 결손), RP의 야맹증, 당뇨망막병증에 의한 황반부종으로 인한 중심 암점.
• 눈부심 및 대비 감도 저하: 백내장 및 초기 연령 관련 황반변성에서 흔합니다.
• 야맹증(밤눈): RP의 초기 증상으로, 간상체 광수용체 변성에 의해 발생합니다. ⁶⁾
• 안구건조증 증상: 눈 건조감, 이물감, 작열감, NOX4가 관여합니다. ²⁾

임상 소견

질환별 대표적인 산화 손상 관련 소견은 다음과 같습니다.

녹내장

시신경 유두 함몰 확대: ROS에 의한 망막 신경절 세포(RGC)의 세포자멸사.

안압 상승: 섬유주 세포의 산화 손상으로 인한 방수 유출 장애. ⁷⁾

방수 내 SOD 활성 감소: 산화 스트레스 지표로 확인됨. ⁷⁾

연령 관련 황반변성 및 당뇨망막병증

드루젠 및 RPE 위축: SOD1 결핍 마우스에서 자연 발생하는 연령 관련 황반변성 유사 병변. A2E 축적에 의한 광독성. ²⁾

망막 신생혈관: VEGF 유도와 ROS의 상호 증강에 의한 삼출성 연령 관련 황반변성 진행.

당뇨망막병증: 폴리올 경로 항진, AGEs 축적, NADPH 과소비가 산화 손상을 연쇄적으로 유발합니다. ⁴⁾

다음은 질환별 주요 산화 손상 기전과 소견을 요약한 것입니다.

질환별 산화 스트레스 기전과 주요 바이오마커는 아래와 같습니다.

질환	주요 기전	대표적 바이오마커
녹내장	RGC 변성/ETC 장애	혈청 TAS 감소/방수 SOD↓7)
연령 관련 황반변성	A2E 축적, SOD1 결핍	8-OHdG 및 MDA 상승2)
당뇨망막병증	폴리올 경로, AGEs	GSH 감소, NADPH 소모4)
망막색소변성증	간상체 사멸→고산소→ROS	원추체 주변 산소분압 상승6)
백내장	GSH 고갈·EMT	GSH 감소·단백질 응집2)
안구건조증	NOX4-염증 사이클	MDA 및 8-OHdG 상승2)

Q 망막색소변성에서 원추세포까지 손상되는 이유는 무엇인가요?

A

RP에서는 간상체 광수용체의 변성 및 사멸이 먼저 발생합니다. 간상체가 사라지면 외과립층의 산소 소비가 감소하여 국소적인 상대적 고산소 상태가 발생합니다. 이 과잉 산소는 ROS를 생성하여 원추체를 이차적으로 손상시킵니다. ⁶⁾ 자세한 내용은 “병태생리학” 항목을 참조하십시오.

3. 원인 및 위험 요인

미토콘드리아 전자전달계(ETC) 장애

미토콘드리아 ETC 복합체 I과 III는 ROS의 주요 생성원입니다. ¹⁾ 복합체 I의 기능 저하는 LHON(레베르 유전성 시신경병증)과 DOA(우성 시신경 위축)의 본질입니다. ¹⁾

• LHON: 유병률 1/50,000. 미토콘드리아 DNA 돌연변이(11778, 3460, 14484)로 인한 ETC 장애. ¹⁾
• DOA: 유병률 1/35,000. OPA1 유전자 돌연변이로 인한 내막 융합 장애 및 ROS 과잉 생성. ¹⁾

노화 및 광손상

노화와 함께 내인성 항산화 효소(SOD, 카탈라아제, 글루타티온 퍼옥시다아제)의 활성이 감소합니다. 망막색소상피(RPE)에서는 광증감 물질 A2E가 연령 의존적으로 축적되어 가시광선 조사 시 활성산소(ROS)를 생성합니다. ²⁾

당뇨병 및 대사 이상

고혈당은 다음 경로를 통해 다량의 ROS를 생성합니다. ⁴⁾

• 폴리올 경로: 알도스 환원효소가 포도당을 소르비톨로 전환할 때 NADPH를 소모하여 항산화 능력을 감소시킵니다.
• AGEs(최종당화산물) 축적: 단백질 가교 및 RAGE 수용체를 통한 NF-κB 활성화.
• PKC 활성화: NADPH 산화효소를 강화하여 O₂⁻ 생성을 증가시킵니다.

유전적 소인

SOD1, SOD2, CAT 유전자의 다형성 및 돌연변이는 항산화 방어의 개인차를 유발합니다. ²⁾ Nrf2(핵인자 E2 관련 인자 2)는 항산화 유전자군의 전사 마스터 조절자이며, 그 기능 저하는 전신적인 산화 민감성 증가로 직결됩니다. ²⁾

일상생활에서의 산화 스트레스 감소

• 자외선 차단 렌즈(선글라스)를 착용하십시오. 자외선은 ROS의 직접적인 생성원입니다.
• 금연은 가장 중요한 생활 습관 개선입니다. 흡연은 연령 관련 황반변성 및 백내장의 위험을 현저히 높입니다.
• 녹황색 채소, 블루베리, 견과류 등 항산화 물질이 포함된 식사를 섭취하도록 하십시오.
• 혈당 조절을 적절히 하십시오. 고혈당은 당뇨망막병증의 가장 큰 위험 요인입니다.

4. 진단 및 검사 방법

산화 스트레스를 직접 측정하는 표준 임상 검사는 확립되지 않았지만, 다음과 같은 바이오마커가 연구 및 임상 평가에 사용됩니다.

산화 손상 마커

• 말론디알데하이드(MDA): 지질 과산화 지표. 혈청, 방수, 눈물에서 측정 가능. ²⁾
• 8-하이드록시데옥시구아노신(8-OHdG): DNA 산화 손상 지표. 소변, 혈청, 조직에서 측정. ²⁾
• 4-하이드록시노네날(4-HNE): 지질 과산화 알데하이드. 조직 면역염색으로 확인.

항산화능 마커

• 총 항산화능(TAS): 녹내장 환자에서 혈청 TAS 감소가 일관되게 보고되었습니다. ⁷⁾
• 글루타티온(GSH): 세포 내 항산화의 주역. 백내장, 당뇨망막병증 환자의 수정체와 혈액에서 감소합니다. ²⁾
• 방수 SOD 활성: 녹내장안에서 SOD 활성 감소가 확인되었습니다. ⁷⁾

질환별 보조 검사

각 질환에서는 산화 마커와 결합한 진단 접근법이 사용됩니다.

• 연령 관련 황반변성：형광안저혈관조영술 및 OCT를 통한 드루젠 및 RPE 위축 평가
• 녹내장：OCT에서 RNFL 얇아짐 및 시야 검사(Humphrey)
• 당뇨망막병증：안저 사진(국제 분류에 따른 병기 결정) 및 OCT 혈관조영술
• 망막색소변성증：전시야 망막전위도를 통한 간상체 및 원추체 반응 정량 평가

5. 표준 치료법

연령 관련 황반변성：AREDS2 처방

항산화 보충제 요법은 연령 관련 황반변성에 대해 유일하게 근거가 확립된 접근법입니다. ²⁾

AREDS2 처방(1일 용량): 비타민 C 500mg, 비타민 E 400IU, 루테인 10mg, 제아잔틴 2mg, 아연 80mg, 구리 2mg. 중간 연령 관련 황반변성에서 진행성 연령 관련 황반변성으로의 진행 위험을 약 25% 감소시킵니다. ²⁾

유전성 시신경병증(LHON, DOA): 미토콘드리아 보조 요법

다음 항산화제가 미토콘드리아 ETC 장애의 보조 요법으로 사용됩니다. ¹⁾

코엔자임 Q10

작용: ETC에서 전자 셔틀 역할 및 직접적인 항산화 작용.

LHON/DOA에 대한 사용: 표5에 기재된 21가지 치료 선택지의 핵심. ¹⁾

이데베논(Raxone®) : CoQ10 유사체. 유럽에서 LHON 승인. RHODOS 시험에서 시력 개선. ¹⁾

NAC 및 니코틴아마이드

N-아세틸시스테인(NAC) : 글루타티온 전구체. 신경 보호 효과가 입증되었습니다. ¹⁾

니코틴아마이드(비타민 B3) : NAD⁺ 보충을 통해 ETC 복합체 I을 지원합니다. ¹⁾

리포산/EPI-743: 항산화 연쇄 반응에서 재생 보조. 임상 시험 단계. ¹⁾

구기자 다당체 (LBP: Lycium Barbarum Polysaccharide)

LBP는 구기자에서 추출한 천연 다당체로, Nrf2 경로를 활성화하여 항산화 및 신경 보호 효과를 나타냅니다. ³⁾

• 연령 관련 황반변성: LBP 13.7g/일을 90일간 투여한 연구에서 황반변성 보호 효과가 보고되었습니다. ³⁾
• 망막색소변성증: 42명의 환자를 대상으로 LBP 5g/일을 12개월간 투여한 연구에서 시야 및 망막전위도 보호 효과가 나타났습니다. ³⁾
• 녹내장: 마우스 연구에서 1mg/kg을 11주간 투여하여 망막신경절세포(RGC) 보호 효과가 확인되었습니다. ³⁾
• 안구건조증: 동물 연구에서 250~500mg/kg을 21일간 투여하여 산화 손상 감소가 입증되었습니다. ³⁾

치료 시 주의사항 및 부작용

• AREDS2는 중등도 이상의 연령 관련 황반변성을 대상으로 하며, 초기 연령 관련 황반변성이나 예방 목적의 효과는 확립되지 않았습니다.
• 이데베논(Raxone®)은 일본에서 승인되지 않았으며, 사용에는 윤리적 절차가 필요합니다.
• 고용량 비타민 E는 베타카로틴과 상호작용이 보고되었으며, 흡연자는 베타카로틴을 피해야 합니다.
• LBP를 포함한 많은 천연 항산화제는 식품이나 보충제로 분류되며, 의약품과 동일한 품질 관리를 받지 않습니다.

Q AREDS2 보충제는 누구나 복용해도 되나요?

A

AREDS2는 중간 단계의 연령 관련 황반변성(다수의 중간 크기 드루젠 또는 하나 이상의 큰 드루젠) 환자에서 효과가 입증되었습니다. ²⁾ 건강한 눈이나 초기 드루젠만 있는 환자에 대한 효과는 확립되지 않았습니다. 안과 의사의 진단에 따라 사용해야 합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

미토콘드리아 전자전달계와 산화 스트레스의 시작점

미토콘드리아 내막에 내장된 전자전달계(ETC)의 복합체 I과 III는 전자 누출로 인해 대량의 O₂⁻를 생성합니다. ¹⁾ 초과산화물 불균등화효소(SOD)가 O₂⁻를 H₂O₂로 전환하고, 카탈라아제와 글루타티온 퍼옥시다아제가 H₂O₂를 무해화합니다. ²⁾ 이 다단계 방어가 실패하면 산화 손상이 연쇄적으로 발생합니다.

SOD에는 세 가지 이소형이 있습니다. ²⁾

• SOD1(Cu/ZnSOD): 세포질 및 미토콘드리아 막간 공간. SOD1 결핍 마우스는 AMD 유사 변성을 자연적으로 발병합니다. ²⁾
• SOD2(MnSOD): 미토콘드리아 기질. 미토콘드리아 유래 ROS의 첫 번째 방어선.
• SOD3(EC-SOD): 세포외 기질. 각막, 수정체, 방수에서 발현되며 세포외 항산화를 담당합니다. ²⁾

혈액-망막 장벽(BRB)과 산화 스트레스

혈액-망막 장벽(BRB)은 내경계막과 망막 혈관 내피세포의 밀착연접(tight junction)으로 구성됩니다. ⁹⁾ 산화 스트레스는 밀착연접 단백질(claudin, occludin, ZO-1)을 변형시켜 BRB를 파괴하고 염증성 침윤 및 혈장 단백질 누출을 초래합니다. ⁴⁾

NF-κB 및 MAPK 경로의 활성화는 BRB 파괴를 증폭시켜 ‘파라염증(para-inflammation)‘이라고 불리는 만성 저강도 염증 상태를 확립합니다. ⁴⁾ 이 상태에서는 완전한 조직 복구가 일어나지 않으며 변성이 잠복적으로 진행됩니다.

망막색소변성증의 원추세포 변성 기전

RP의 원발 병변은 유전자 돌연변이로 인한 간상세포 광수용체의 변성이지만, 최종적으로는 원추세포도 변성됩니다. ⁶⁾

원추세포 변성의 기전은 다음과 같습니다. ⁶⁾

1. 간상세포의 변성 및 사멸로 인해 외과립층의 산소 소비량이 현저히 감소합니다.
2. 맥락막으로부터의 산소 공급은 유지되므로 외과립층이 상대적 고산소 상태가 됩니다.
3. 과잉 산소가 ROS를 생성하여 생존하는 원추세포를 산화 손상으로 변성시킵니다.
4. 이 “고산소 → ROS → 원추세포 손상”의 연쇄가 RP 후기의 중심 시력 상실 주요 기전으로 간주됩니다.

연령 관련 황반변성에서의 광독성과 A2E

RPE 리포푸신 성분인 A2E(N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민)는 청색광 조사에 의해 ROS를 생성하는 광증감 물질입니다. ²⁾ A2E는 리소좀 기능도 손상시켜 RPE에 의한 광수용체 외절의 식세포작용 및 분해를 방해합니다. 이 악순환은 드루젠 축적 및 지도형 위축으로의 진행을 촉진합니다.

당뇨망막병증의 폴리올 경로

고혈당 상태에서 알도스 환원효소가 포도당을 소르비톨과 과당으로 전환하여 NADPH를 소모합니다. ⁴⁾ NADPH는 글루타티온 환원효소의 보조효소이므로, 그 고갈은 세포 내 항산화 능력을 직접적으로 손상시킵니다. 동시에 PKC, NF-κB, MAPK 경로가 활성화되어 VEGF 및 TNF-α 생성이 증가하고, 혈액-망막 장벽(BRB)을 파괴합니다. ⁴⁾

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

NAC Attack 시험 (RP 원뿔세포 보호)

RP의 원뿔세포 변성에 대한 NAC 경구 투여 2상 시험이 진행 중입니다.

Schiff 등(2021)은 24명의 RP 환자를 대상으로 NAC 600mg/일에서 단계적으로 1800mg/일까지 증량하는 24주 시험을 실시했습니다. ⁶⁾시야 감도와 OCT 원뿔세포층 두께에 개선 경향이 관찰되었습니다. 현재 2상 RCT(NCT05537220, NAC Attack 시험)가 진행 중입니다. ⁶⁾

AAV-Nrf2 유전자 치료 (RP 원뿔세포 보호)

Nrf2를 코딩하는 AAV 벡터를 RP 동물 모델에 망막하 투여한 연구에서 원뿔세포 광수용체의 현저한 보호 효과가 보고되었습니다. ⁵⁾

AAV-NRF2 투여군에서는 비투여군에 비해 원추 망막전위도 진폭과 원추 세포 수가 유의하게 높게 유지되었다. ⁵⁾Nrf2는 표적 유전자(HO-1, NQO1, GPx, GCL)를 통해 항산화 효소군을 일괄 유도하므로, 단일 유전자 치료에 의한 망막 보호 전략으로 주목받고 있다. ⁵⁾

iPSC-RGC 모델을 이용한 약물 스크리닝

LHON 및 DOA의 iPS 세포 유래 망막 신경절 세포(iPSC-RGC)를 이용한 약물 발굴 플랫폼이 구축되어 있으며, NAC, CoQ10, EPI-743 등의 후보 약물 평가가 진행 중입니다. ¹⁾

DMF(디메틸푸마르산)에 의한 Nrf2 활성화

다발성 경화증 치료제 DMF(BG-12)는 강력한 Nrf2 활성화제이며, 망막 변성 모델에서 보호 효과가 보고되었습니다. ²⁾ 안과 영역으로의 적용 가능성이 시사되지만, 전신 부작용(림프구 감소증) 평가가 과제입니다.

miRNA 표적 치료 (당뇨망막병증)

miR-26a-5p를 강화하는 중재는 SOD와 카탈라아제의 유전자 발현을 증가시켜 당뇨망막병증 모델에서 망막 산화 손상을 줄이는 것으로 나타났습니다.⁸⁾miRNA 표적 치료는 당뇨망막병증의 분자적 치료 옵션으로 연구 단계에 있습니다.

LBP의 임상 시험 전개

구기자 다당체(LBP)를 사용한 여러 질환별 임상 시험이 진행 중이며, 장기적인 안전성 데이터 축적이 기대됩니다.³⁾

Q NAC(N-아세틸시스테인)는 시판 중이지만, 자가 판단으로 사용해도 괜찮습니까?

A

NAC는 보충제로 시판되고 있지만, RP에 대한 사용은 현재 임상 시험 단계이며 유효성과 안전성이 확립되지 않았습니다.⁶⁾자가 판단으로 장기 고용량 복용은 피하고, 사용을 고려할 경우 반드시 안과 의사와 상담하십시오.

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8. 참고문헌

1. Kang EY, Liu PK, Wen YT, et al. Role of oxidative stress in ocular diseases associated with retinal ganglion cells degeneration. Antioxidants. 2021;10(12):1948.
2. Shu DY, Chaudhary S, Cho KS, et al. Role of oxidative stress in ocular diseases: a balancing act. Metabolites. 2023;13(2):187.
3. Niu Y, Zhang G, Sun X, He S, Dou G. Distinct Role of Lycium barbarum L. Polysaccharides in Oxidative Stress-Related Ocular Diseases. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(2):215. doi:10.3390/ph16020215.
4. Eshaq RS, Aldalati AMZ, Alexander JS, Harris NR. Diabetic retinopathy: Breaking the barrier. Pathophysiology. 2017;24(4):229-241. doi:10.1016/j.pathophys.2017.07.001.
5. Xiong W, MacColl Garfinkel AE, Li Y, Benowitz LI, Cepko CL. NRF2 promotes neuronal survival in neurodegeneration and acute nerve damage. J Clin Invest. 2015;125(4):1433-1445. doi:10.1172/JCI79735.
6. Schiff L, Boodhansingh KE, Bhagat N, et al. N-acetylcysteine for the treatment of retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(14):5.
7. Zhao Z, Wang K, Han B, et al. Serum total antioxidant status and aqueous humor superoxide dismutase activity in primary open-angle glaucoma patients. Curr Eye Res. 2019;44(9):998-1005.
8. Bian J, Ge W, Jiang Z. miR-26a-5p attenuates oxidative stress and inflammation in diabetic retinopathy through the USP14/NF-kappaB signaling pathway. J Ophthalmol. 2024;2024:1470898. doi:10.1155/2024/1470898.
9. O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(5):878-891.