ภาวะเครียดออกซิเดชัน (oxidative stress) คือสภาวะที่สมดุลระหว่างอนุมูลอิสระ (reactive oxygen species; ROS) ที่ผลิตในเซลล์กับระบบป้องกันต้านอนุมูลอิสระที่ทำให้เป็นกลางเสียไป 2)
ROS มีหลายประเภทดังต่อไปนี้ 2)
ดวงตาเป็นอวัยวะที่ไวต่อความเครียดออกซิเดชันเป็นพิเศษเมื่อเทียบกับส่วนอื่นของร่างกาย การได้รับพลังงานแสงอย่างต่อเนื่อง การใช้ออกซิเจนสูง และการสะสมของสารไวแสง (เช่น A2E) ส่งเสริมการผลิต ROS ในเนื้อเยื่อตา 2)ปัจจุบันเชื่อว่าความเครียดออกซิเดชันเกี่ยวข้องกับการเกิดและการดำเนินของโรคตามากกว่า 100 ชนิด 2)
โรคตาที่สำคัญหลายชนิด เช่น ต้อหิน จอประสาทตาเสื่อมตามอายุ (AMD) จอประสาทตาจากเบาหวาน ต้อกระจก จอประสาทตาอักเสบชนิด RP และตาแห้ง ล้วนมีหลักฐานว่าความเครียดออกซิเดชันมีส่วนเกี่ยวข้อง 2)ดูรายละเอียดเพิ่มเติมในหัวข้อ “อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก”
ภาวะเครียดออกซิเดชันไม่ได้แสดงอาการเฉพาะเจาะจงโดยลำพัง แต่จะปรากฏเป็นอาการเฉพาะของโรคแต่ละชนิด
ผลการตรวจที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายจากออกซิเดชันตามโรคต่างๆ มีดังนี้
ต้อหิน
การขยายของรอยบุ๋มจอประสาทตา : การตายของเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา (RGC) ที่เกิดจาก ROS
ความดันลูกตาสูงขึ้น: การไหลออกของอารมณ์ขันในน้ำถูกขัดขวางเนื่องจากความเสียหายจากออกซิเดชันของเซลล์ trabecular meshwork 7)
กิจกรรม SOD ในอารมณ์ขันในน้ำลดลง: ได้รับการยืนยันว่าเป็นตัวบ่งชี้ความเครียดจากออกซิเดชัน 7)
จอประสาทตาเสื่อมตามอายุ・จอประสาทตาเสื่อมจากเบาหวาน
ดรูเซน・การฝ่อของ RPE: รอยโรคคล้ายจอประสาทตาเสื่อมตามอายุที่เกิดขึ้นเองในหนูที่ขาด SOD1 พิษจากแสงเนื่องจากการสะสมของ A2E 2)
เส้นเลือดใหม่ในจอตา (Retinal neovascularization): การดำเนินของโรคจอตาเสื่อมชนิดเปียก (wet AMD) จากการเสริมกันของ VEGF และ ROS
เบาหวานขึ้นจอตา (Diabetic retinopathy): การเพิ่มขึ้นของวิถีโพลิออล (polyol pathway), การสะสมของ AGEs, และการใช้ NADPH มากเกินไป ทำให้เกิดความเสียหายจากออกซิเดชันต่อเนื่องกัน 4)
ด้านล่างนี้สรุปกลไกความเสียหายจากออกซิเดชันหลักและอาการแสดงจำแนกตามโรค
ด้านล่างนี้แสดงกลไกความเครียดออกซิเดชันและไบโอมาร์กเกอร์หลักจำแนกตามโรค
| โรค | กลไกหลัก | ไบโอมาร์คเกอร์ที่เป็นตัวแทน |
|---|---|---|
| ต้อหิน | การเสื่อมของ RGC/ความผิดปกติของ ETC | ระดับ TAS ในซีรั่มลดลง/ SOD ในอารมณ์ขันน้ำลดลง7) |
| จอประสาทตาเสื่อมตามอายุ | การสะสม A2E และการขาด SOD1 | 8-OHdG และ MDA เพิ่มขึ้น2) |
| จอประสาทตาจากเบาหวาน | วิถีโพลิออลและ AGEs | GSH ลดลงและการใช้ NADPH4) |
| จอประสาทตาเสื่อมชนิดรงควัตถุ | การตายของเซลล์รูปแท่ง→ออกซิเจนสูง→ROS | ความดันออกซิเจนรอบเซลล์รูปกรวยเพิ่มขึ้น6) |
| ต้อกระจก | GSH หมดไป·EMT | GSH ลดลง·การจับกลุ่มของโปรตีน2) |
| ตาแห้ง | วงจร NOX4 และการอักเสบ | MDA และ 8-OHdG เพิ่มขึ้น2) |
ใน RP การเสื่อมและการตายของเซลล์รับแสงรูปแท่ง (rod photoreceptor) จะเกิดขึ้นก่อน เมื่อเซลล์รูปแท่งหายไป การใช้ออกซิเจนในชั้นนิวเคลียร์ชั้นนอกจะลดลง ทำให้เกิดภาวะออกซิเจนสูงเฉพาะที่ ออกซิเจนส่วนเกินนี้จะสร้าง ROS ซึ่งทำลายเซลล์รูปกรวย (cone) เป็นลำดับที่สอง 6) รายละเอียดเพิ่มเติมโปรดดูในหัวข้อ “พยาธิสรีรวิทยา”
ไมโตคอนเดรีย ETC คอมเพล็กซ์ I และ III เป็นแหล่งผลิต ROS หลัก 1) การทำงานที่ลดลงของคอมเพล็กซ์ I เป็นสาเหตุหลักของ LHON (Leber hereditary optic neuropathy) และ DOA (dominant optic atrophy) 1)
เมื่ออายุมากขึ้น กิจกรรมของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระภายในร่างกาย (SOD, catalase, glutathione peroxidase) จะลดลง ในเซลล์เยื่อบุผิวเม็ดสีจอประสาทตา (RPE) สาร A2E ซึ่งเป็นสารไวแสงจะสะสมตามอายุ และเมื่อได้รับแสงที่มองเห็นได้จะสร้าง ROS 2)
ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงทำให้เกิด ROS จำนวนมากผ่านทางเดินต่อไปนี้ 4)
ความหลากหลายหรือการกลายพันธุ์ของยีน SOD1, SOD2 และ CAT ทำให้เกิดความแตกต่างระหว่างบุคคลในการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ 2) Nrf2 (ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวเคลียร์ E2 2) เป็นตัวควบคุมหลักของการถอดรหัสของกลุ่มยีนต้านอนุมูลอิสระ และการทำงานที่ลดลงของมันเชื่อมโยงโดยตรงกับความไวต่อออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นทั่วร่างกาย 2)
แม้ว่าจะยังไม่มีการตรวจทางคลินิกที่เป็นมาตรฐานทองคำสำหรับวัดความเครียดออกซิเดชันโดยตรง แต่มีการใช้ไบโอมาร์กเกอร์ต่อไปนี้ในการวิจัยและการประเมินทางคลินิก
ในแต่ละโรค จะใช้แนวทางการวินิจฉัยร่วมกับเครื่องหมายออกซิเดชัน
การเสริมสารต้านอนุมูลอิสระสำหรับจอประสาทตาเสื่อมตามอายุเป็นแนวทางเดียวที่มีหลักฐานยืนยัน 2)
สูตร AREDS2 (ปริมาณต่อวัน): วิตามินซี 500 มก., วิตามินอี 400 IU, ลูทีน 10 มก., ซีแซนทีน 2 มก., สังกะสี 80 มก., ทองแดง 2 มก. ลดความเสี่ยงของการลุกลามจากจอประสาทตาเสื่อมตามอายุระยะกลางไปสู่ระยะลุกลามได้ประมาณ 25% 2)
สารต้านอนุมูลอิสระต่อไปนี้ใช้เป็นยาเสริมสำหรับความผิดปกติของระบบขนส่งอิเล็กตรอนในไมโตคอนเดรีย 1)
โคเอนไซม์คิวเท็น
NAC และไนอาซินาไมด์
N-อะเซทิลซิสเทอีน (NAC): สารตั้งต้นของกลูตาไธโอน มีผลป้องกันระบบประสาท 1)
ไนอาซินาไมด์ (วิตามิน B3) : ช่วยสนับสนุน ETC คอมเพล็กซ์ I โดยการเสริม NAD⁺ 1)
กรดไลโปอิก และ EPI-743 : ช่วยในการฟื้นฟูในปฏิกิริยาลูกโซ่ต้านอนุมูลอิสระ อยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิก 1)
LBP เป็นโพลีแซ็กคาไรด์ธรรมชาติที่สกัดจากผลเก๋ากี้ (枸杞子) ซึ่งกระตุ้นวิถี Nrf2 และแสดงฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและปกป้องระบบประสาท 3)
AREDS2 แสดงประสิทธิภาพในผู้ป่วยจอประสาทตาเสื่อมตามวัยระดับปานกลาง (มีดรูเซนขนาดกลางจำนวนมาก หรือดรูเซนขนาดใหญ่อย่างน้อยหนึ่งจุด) ขึ้นไป 2) ยังไม่มีการยืนยันผลในดวงตาปกติหรือผู้ป่วยที่มีดรูเซนระยะเริ่มต้นเท่านั้น ควรใช้ภายใต้การวินิจฉัยของจักษุแพทย์
คอมเพล็กซ์ I และ III ของระบบขนส่งอิเล็กตรอน (ETC) ที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียชั้นในผลิต O₂⁻ จำนวนมากเนื่องจากการรั่วไหลของอิเล็กตรอน 1) ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเทส (SOD) เปลี่ยน O₂⁻ เป็น H₂O₂ และคาตาเลสกับกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดสทำให้ H₂O₂ กลายเป็นสารที่ไม่เป็นอันตราย 2) เมื่อการป้องกันหลายขั้นตอนนี้ล้มเหลว จะเกิดความเสียหายจากออกซิเดชันต่อเนื่องกัน
SOD มี 3 ไอโซฟอร์ม 2)
อุปสรรคเลือด-จอประสาทตา (BRB) ประกอบด้วยเยื่อขอบเขตชั้นในและรอยต่อแน่นของเซลล์บุผนังหลอดเลือดจอประสาทตา 9) ความเครียดออกซิเดชันปรับเปลี่ยนโปรตีนรอยต่อแน่น (claudin, occludin, ZO-1) ทำให้ BRB เสียหาย นำไปสู่การแทรกซึมของสารอักเสบและการรั่วของโปรตีนในพลาสมา 4)
การกระตุ้นวิถี NF-κB และ MAPK ทำให้การทำลาย BRB รุนแรงขึ้น และเกิดภาวะอักเสบเรื้อรังระดับต่ำที่เรียกว่า “พาราอักเสบ (para-inflammation)” 4) ในภาวะนี้ การซ่อมแซมเนื้อเยื่ออย่างสมบูรณ์จะไม่เกิดขึ้น และการเสื่อมจะดำเนินไปอย่างแฝงเร้น
รอยโรคปฐมภูมิของ RP คือการเสื่อมของเซลล์รับแสงรูปแท่งเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน แต่ในที่สุดเซลล์รูปกรวยก็จะเสื่อมลงเช่นกัน 6)
กลไกการเสื่อมของเซลล์รูปกรวยมีดังนี้ 6)
A2E (N-retinylidene-N-retinylethanolamine) ซึ่งเป็นส่วนประกอบของ lipofuscin ใน RPE เป็นสารไวแสงที่สร้าง ROS เมื่อได้รับแสงสีฟ้า 2) A2E ยังทำให้การทำงานของไลโซโซมบกพร่อง ขัดขวางการกินและย่อยส่วนปลายของเซลล์รับแสงโดย RPE วงจรอุบาทว์นี้ส่งเสริมการสะสมของ drusen และการลุกลามไปสู่ฝ่อแบบแผนที่
ภายใต้ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง เอนไซม์ aldose reductase จะเปลี่ยนกลูโคสเป็นซอร์บิทอลและฟรุกโตส ทำให้ NADPH ถูกใช้ไป 4) NADPH เป็นโคเอนไซม์ของ glutathione reductase ดังนั้นการพร่อง NADPH จึงส่งผลโดยตรงต่อความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระภายในเซลล์ ในเวลาเดียวกัน วิถี PKC, NF-κB และ MAPK ถูกกระตุ้น ทำให้การผลิต VEGF และ TNF-α เพิ่มขึ้น และทำลาย BRB 4)
กำลังดำเนินการทดลองระยะที่ 2 ของการให้ NAC ทางปากสำหรับการเสื่อมของเซลล์รูปกรวยใน RP
Schiff และคณะ (2021) ได้ทำการศึกษาเป็นเวลา 24 สัปดาห์ในผู้ป่วย RP จำนวน 24 ราย โดยให้ NAC เริ่มต้นที่ 600 มก./วัน และเพิ่มขึ้นทีละน้อยจนถึง 1800 มก./วัน 6)พบแนวโน้มการปรับปรุงของความไวต่อแสงในลานสายตาและความหนาของชั้นโคนใน OCT ปัจจุบันกำลังดำเนินการทดลอง RCT ระยะที่ 2 ภายใต้รหัส NCT05537220 (NAC Attack trial) 6)
การศึกษาที่ฉีด AAV vector ที่เข้ารหัส Nrf2 เข้าไปใต้จอประสาทตาในแบบจำลองสัตว์ของโรคจอประสาทตาเสื่อม (RP) รายงานว่ามีผลในการปกป้องเซลล์รับแสงรูปกรวยอย่างเด่นชัด 5)
ในกลุ่มที่ได้รับ AAV-NRF2 แอมพลิจูดของคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาจากเซลล์รูปกรวยและจำนวนเซลล์รูปกรวยยังคงสูงกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับอย่างมีนัยสำคัญ 5) Nrf2 เหนี่ยวนำให้เกิดกลุ่มเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระพร้อมกันผ่านยีนเป้าหมาย (HO-1, NQO1, GPx, GCL) จึงเป็นที่สนใจในฐานะกลยุทธ์การปกป้องจอประสาทตาด้วยการบำบัดด้วยยีนเดี่ยว 5)
แพลตฟอร์มการค้นหายาโดยใช้เซลล์ปมประสาทจอประสาทตาที่ได้จากเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent (iPSC-RGC) จากผู้ป่วย LHON และ DOA ได้ถูกสร้างขึ้น และกำลังมีการประเมินยาที่เป็นตัวเลือก เช่น NAC, CoQ10 และ EPI-743 1)
ยา DMF (BG-12) ที่ใช้รักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งเป็นตัวกระตุ้น Nrf2 ที่มีฤทธิ์แรง และมีรายงานผลการป้องกันในแบบจำลองจอประสาทตาเสื่อม 2) มีความเป็นไปได้ในการนำไปประยุกต์ใช้ในสาขาจักษุวิทยา แต่การประเมินผลข้างเคียงทั่วร่างกาย (ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์ต่ำ) ยังคงเป็นความท้าทาย
การเสริม miR-26a-5p ช่วยเพิ่มการแสดงออกของยีน SOD และคาตาเลส ซึ่งช่วยลดความเสียหายจากออกซิเดชันในจอประสาทตาในแบบจำลองเบาหวานขึ้นจอประสาทตา 8) การรักษาโดยกำหนดเป้าหมาย miRNA อยู่ในขั้นตอนการวิจัยในฐานะทางเลือกการรักษาระดับโมเลกุลสำหรับเบาหวานขึ้นจอประสาทตา
การทดลองทางคลินิกสำหรับโรคต่างๆ โดยใช้โพลีแซ็กคาไรด์จากโกจิเบอร์รี่ (LBP) กำลังดำเนินอยู่ และคาดว่าจะมีการสะสมข้อมูลความปลอดภัยในระยะยาว 3)
NAC มีจำหน่ายเป็นอาหารเสริม แต่การใช้ใน RP ยังอยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิก และยังไม่มีการยืนยันประสิทธิภาพและความปลอดภัย 6) ควรหลีกเลี่ยงการรับประทานในปริมาณสูงเป็นเวลานานโดยไม่ปรึกษาแพทย์ และหากพิจารณาใช้ ควรปรึกษาจักษุแพทย์ก่อนเสมอ
