Stres oksidatif adalah kondisi ketidakseimbangan antara spesies oksigen reaktif (ROS) yang diproduksi di dalam sel dan sistem pertahanan antioksidan yang menetralkannya. 2)
ROS memiliki beberapa jenis berikut. 2)
Mata adalah organ yang sangat rentan terhadap stres oksidatif dibandingkan organ tubuh lainnya. Paparan terus-menerus terhadap energi cahaya, konsumsi oksigen yang tinggi, dan akumulasi zat fotosensitif (seperti A2E) mendorong produksi ROS di jaringan mata.2)Stres oksidatif saat ini dianggap terlibat dalam timbulnya dan perkembangan lebih dari 100 penyakit mata.2)
Stres oksidatif telah terbukti terlibat dalam banyak penyakit mata utama, termasuk glaukoma, degenerasi makula terkait usia (AMD), retinopati diabetik, katarak, retinitis pigmentosa (RP), dan mata kering.2)Detailnya lihat bagian “Gejala Utama dan Temuan Klinis”.
Stres oksidatif tidak menunjukkan gejala spesifik secara tersendiri, melainkan muncul sebagai gejala yang khas pada masing-masing penyakit.
Berikut adalah temuan terkait kerusakan oksidatif yang khas untuk setiap penyakit.
Glaukoma
Pelebaran cakram optik : Apoptosis sel ganglion retina (RGC) akibat ROS.
Peningkatan tekanan intraokular: Gangguan aliran keluar humor akuos akibat kerusakan oksidatif sel trabekular meshwork. 7)
Penurunan aktivitas SOD dalam humor akuos: Telah dikonfirmasi sebagai indikator stres oksidatif. 7)
Degenerasi Makula Terkait Usia dan Retinopati Diabetik
Drusen dan atrofi RPE: Lesi mirip degenerasi makula terkait usia yang muncul secara spontan pada tikus defisien SOD1. Fototoksisitas akibat akumulasi A2E. 2)
Neovaskularisasi retina: Progresi degenerasi makula terkait usia tipe eksudatif yang diperkuat oleh interaksi timbal balik antara VEGF dan ROS.
Retinopati diabetik: Peningkatan jalur poliol, akumulasi AGEs, dan konsumsi NADPH berlebih menyebabkan rantai kerusakan oksidatif. 4)
Berikut ini ringkasan mekanisme kerusakan oksidatif utama dan temuan klinis berdasarkan penyakit.
Berikut ini mekanisme stres oksidatif dan biomarker utama berdasarkan penyakit.
| Penyakit | Mekanisme utama | Biomarker representatif |
|---|---|---|
| Glaukoma | Degenerasi RGC/Gangguan ETC | Penurunan TAS serum/SOD humor akuos↓7) |
| Degenerasi makula terkait usia | Akumulasi A2E · defisiensi SOD1 | Peningkatan 8-OHdG · MDA2) |
| Retinopati diabetik | Jalur poliol · AGEs | Penurunan GSH · konsumsi NADPH4) |
| Retinitis pigmentosa | Kematian sel batang → hiperoksia → ROS | Peningkatan tekanan parsial oksigen di sekitar sel kerucut6) |
| Katarak | Penipisan GSH dan EMT | Penurunan GSH dan agregasi protein2) |
| Mata kering | Siklus NOX4-inflamasi | Peningkatan MDA dan 8-OHdG2) |
Pada RP, degenerasi dan kematian fotoreseptor batang terjadi lebih dulu. Ketika sel batang hilang, konsumsi oksigen di lapisan granular luar menurun, menyebabkan keadaan hiperoksia relatif lokal. Kelebihan oksigen ini menghasilkan ROS yang merusak sel kerucut secara sekunder. 6) Detail lihat di bagian “Patofisiologi”.
Kompleks I dan III ETC mitokondria merupakan sumber utama produksi ROS. 1) Penurunan fungsi kompleks I merupakan esensi LHON (Neuropati Optik Herediter Leber) dan DOA (Atrofi Optik Dominan). 1)
Seiring bertambahnya usia, aktivitas enzim antioksidan endogen (SOD, katalase, glutathione peroksidase) menurun. Pada epitel pigmen retina (RPE), fotosensitizer A2E terakumulasi tergantung usia dan menghasilkan ROS saat terpapar cahaya tampak. 2)
Hiperglikemia menghasilkan ROS dalam jumlah besar melalui jalur berikut. 4)
Polimorfisme atau mutasi pada gen SOD1, SOD2, dan CAT menyebabkan perbedaan individu dalam pertahanan antioksidan. 2) Nrf2 (faktor terkait E2 nuklear 2) adalah master regulator transkripsi gen antioksidan, dan penurunan fungsinya berhubungan langsung dengan peningkatan kerentanan oksidatif sistemik. 2)
Meskipun belum ada pemeriksaan klinis standar emas yang mengukur stres oksidatif secara langsung, biomarker berikut digunakan dalam penelitian dan evaluasi klinis.
Pada setiap penyakit, pendekatan diagnostik dilakukan dengan menggabungkan penanda oksidasi.
Terapi suplemen antioksidan untuk degenerasi makula terkait usia adalah satu-satunya pendekatan yang memiliki bukti ilmiah yang kuat. 2)
Resep AREDS2 (dosis harian): Vitamin C 500 mg, Vitamin E 400 IU, Lutein 10 mg, Zeaxanthin 2 mg, Seng 80 mg, Tembaga 2 mg. Mengurangi risiko perkembangan dari degenerasi makula terkait usia tahap menengah ke tahap lanjut sekitar 25%. 2)
Antioksidan berikut digunakan sebagai terapi tambahan untuk gangguan ETC mitokondria. 1)
Koenzim Q10
NAC & Nikotinamida
N-asetilsistein (NAC): Prekursor glutathione. Telah menunjukkan efek neuroprotektif. 1)
Nikotinamid (vitamin B3) : Suplementasi NAD⁺ mendukung kompleks I ETC. 1)
Asam lipoat · EPI-743 : Bantuan regenerasi dalam rantai reaksi antioksidan. Tahap uji klinis. 1)
LBP adalah polisakarida alami yang diekstrak dari buah goji (gouqizi), mengaktifkan jalur Nrf2 dan menunjukkan efek antioksidan serta neuroprotektif. 3)
AREDS2 telah terbukti efektif pada pasien dengan degenerasi makula terkait usia tahap menengah (banyak drusen berukuran sedang, atau satu atau lebih drusen besar).2) Efeknya pada mata sehat atau pasien dengan drusen awal belum terbukti. Penggunaannya harus berdasarkan diagnosis dokter mata.
Kompleks I dan III dari rantai transpor elektron (ETC) yang tertanam di membran dalam mitokondria menghasilkan O₂⁻ dalam jumlah besar melalui kebocoran elektron. 1)Superoksida dismutase (SOD) mengubah O₂⁻ menjadi H₂O₂, dan katalase serta glutathione peroksidase menetralkan H₂O₂. 2)Jika pertahanan bertingkat ini gagal, kerusakan oksidatif akan berantai.
SOD memiliki tiga isoform. 2)
Sawar darah-retina (BRB) terdiri dari membran limitans interna dan sambungan ketat (tight junction) endotel pembuluh darah retina. 9) Stres oksidatif memodifikasi protein sambungan ketat (claudin, occludin, ZO-1) sehingga menyebabkan kerusakan BRB, yang mengakibatkan infiltrasi inflamasi dan kebocoran protein plasma. 4)
Aktivasi jalur NF-κB dan MAPK memperkuat kerusakan BRB, sehingga terbentuk kondisi inflamasi kronis intensitas rendah yang disebut para-inflamasi. 4) Dalam kondisi ini, perbaikan jaringan tidak terjadi secara sempurna, dan degenerasi berlangsung secara laten.
Lesi primer RP adalah degenerasi fotoreseptor batang akibat mutasi gen, namun pada akhirnya sel kerucut juga mengalami degenerasi. 6)
Mekanisme degenerasi sel kerucut adalah sebagai berikut. 6)
A2E (N-retinylidene-N-retinylethanolamine), komponen lipofuscin RPE, adalah fotosensitizer yang menghasilkan ROS saat terpapar cahaya biru. 2)A2E juga mengganggu fungsi lisosom, menghambat fagositosis dan degradasi segmen luar fotoreseptor oleh RPE. Lingkaran setan ini mendorong akumulasi drusen dan perkembangan menuju atrofi geografis.
Pada hiperglikemia, aldosa reduktase mengubah glukosa menjadi sorbitol dan fruktosa, mengonsumsi NADPH. 4)NADPH adalah kofaktor untuk glutathione reduktase, sehingga penipisannya secara langsung menurunkan kapasitas antioksidan intraseluler. Bersamaan dengan itu, jalur PKC, NF-κB, dan MAPK diaktifkan, meningkatkan produksi VEGF dan TNF-α, yang merusak sawar darah-retina (BRB). 4)
Uji coba fase II pemberian NAC oral untuk degenerasi kerucut pada RP sedang berlangsung.
Schiff dkk. (2021) melakukan uji coba 24 minggu pada 24 pasien RP dengan pemberian NAC 600 mg/hari yang ditingkatkan secara bertahap hingga 1800 mg/hari. 6) Terdapat kecenderungan perbaikan pada sensitivitas lapang pandang dan ketebalan lapisan kerucut OCT. Saat ini, uji coba fase II RCT (NCT05537220, NAC Attack trial) sedang berlangsung. 6)
Sebuah penelitian di mana vektor AAV yang mengkode Nrf2 diberikan secara subretinal pada model hewan RP melaporkan efek perlindungan yang signifikan pada fotoreseptor kerucut. 5)
Pada kelompok yang diberi AAV-NRF2, amplitudo elektroretinogram kerucut dan jumlah sel kerucut tetap lebih tinggi secara signifikan dibandingkan kelompok yang tidak diberi perlakuan.5)Nrf2 menginduksi serangkaian enzim antioksidan secara bersamaan melalui gen target (HO-1, NQO1, GPx, GCL), sehingga menarik perhatian sebagai strategi perlindungan retina melalui terapi gen tunggal.5)
Platform penemuan obat menggunakan sel ganglion retina yang diturunkan dari sel iPS (iPSC-RGC) untuk LHON dan DOA telah dikembangkan, dan evaluasi kandidat obat seperti NAC, CoQ10, dan EPI-743 sedang berlangsung.1)
Obat multiple sclerosis DMF (BG-12) adalah aktivator Nrf2 yang kuat, dan efek perlindungannya telah dilaporkan pada model degenerasi retina. 2) Potensi aplikasi di bidang oftalmologi telah disarankan, namun evaluasi efek samping sistemik (limfopenia) masih menjadi tantangan.
Intervensi yang meningkatkan miR-26a-5p telah terbukti meningkatkan ekspresi gen SOD dan katalase, serta mengurangi kerusakan oksidatif retina pada model retinopati diabetik. 8) Terapi target miRNA masih dalam tahap penelitian sebagai pilihan terapi molekuler untuk retinopati diabetik.
Beberapa uji klinis untuk berbagai penyakit menggunakan polisakarida Goji (LBP) sedang berlangsung, dan diharapkan akan terkumpul data keamanan jangka panjang. 3)
NAC tersedia sebagai suplemen yang dijual bebas, namun penggunaannya untuk RP masih dalam tahap uji klinis dan efektivitas serta keamanannya belum terbukti. 6) Hindari konsumsi dosis tinggi jangka panjang tanpa pengawasan medis, dan jika ingin menggunakannya, konsultasikan terlebih dahulu dengan dokter mata.
