Lo stress ossidativo è una condizione in cui l’equilibrio tra le specie reattive dell’ossigeno (ROS) prodotte nelle cellule e i sistemi di difesa antiossidante che le neutralizzano viene alterato. 2)
I ROS includono i seguenti tipi. 2)
L’occhio è un organo particolarmente vulnerabile allo stress ossidativo rispetto al resto del corpo. L’esposizione costante all’energia luminosa, l’elevato consumo di ossigeno e l’accumulo di sostanze fotosensibilizzanti (come A2E) promuovono la produzione di ROS nei tessuti oculari. 2)Attualmente si ritiene che lo stress ossidativo sia coinvolto nell’insorgenza e nella progressione di oltre 100 malattie oculari. 2)
È stato dimostrato il coinvolgimento dello stress ossidativo in molte delle principali malattie oculari, tra cui glaucoma, degenerazione maculare legata all’età (AMD), retinopatia diabetica, cataratta, retinite pigmentosa (RP) e occhio secco. 2)Per maggiori dettagli, consultare la sezione “Principali sintomi e reperti clinici”.
Lo stress ossidativo di per sé non produce sintomi specifici, ma si manifesta attraverso i sintomi caratteristici di ciascuna malattia.
Di seguito sono riportati i reperti correlati al danno ossidativo rappresentativi per ciascuna malattia.
Glaucoma
Escavazione della papilla ottica: apoptosi delle cellule gangliari retiniche (RGC) indotta da ROS.
Aumento della pressione intraoculare: ostruzione del deflusso dell’umore acqueo dovuta a danno ossidativo delle cellule del trabecolato. 7)
Ridotta attività della SOD nell’umore acqueo: confermata come indicatore di stress ossidativo. 7)
Degenerazione maculare senile e retinopatia diabetica
Drusen e atrofia dell’RPE: lesioni simili alla degenerazione maculare senile che insorgono spontaneamente nei topi con deficit di SOD1. Fototossicità dovuta all’accumulo di A2E. 2)
Neovascolarizzazione retinica: progressione della degenerazione maculare legata all’età di tipo essudativo dovuta al potenziamento reciproco tra induzione di VEGF e ROS.
Retinopatia diabetica: l’aumento della via dei polioli, l’accumulo di AGEs e il consumo eccessivo di NADPH innescano una cascata di danni ossidativi. 4)
Di seguito sono riassunti i principali meccanismi di danno ossidativo e i reperti clinici per ciascuna malattia.
Di seguito sono illustrati i meccanismi di stress ossidativo e i principali biomarcatori per ciascuna malattia.
| Malattia | Meccanismo principale | Biomarcatore rappresentativo |
|---|---|---|
| Glaucoma | Degenerazione RGC e danno ETC | Riduzione del TAS sierico e SOD dell’umore acqueo↓7) |
| Degenerazione maculare legata all’età | Accumulo di A2E e deficit di SOD1 | Aumento di 8-OHdG e MDA2) |
| Retinopatia diabetica | Via dei polioli e AGEs | Riduzione di GSH e consumo di NADPH4) |
| Retinite pigmentosa | Morte dei bastoncelli → iperossia → ROS | Aumento della pressione parziale di ossigeno intorno ai coni 6) |
| Cataratta | Deplezione di GSH · EMT | Riduzione di GSH · aggregazione proteica 2) |
| Occhio secco | Ciclo NOX4-infiammazione | Aumento di MDA e 8-OHdG2) |
Nella RP, la degenerazione e la morte dei fotorecettori a bastoncello sono precoci. Quando i bastoncelli scompaiono, il consumo di ossigeno nello strato granulare esterno diminuisce, creando una condizione locale di relativo iperossigeno. Questo eccesso di ossigeno produce ROS che danneggiano secondariamente i coni. 6) Per i dettagli, vedere la sezione “Fisiopatologia”.
I complessi I e III dell’ETC mitocondriale sono le principali fonti di ROS. 1) La ridotta funzionalità del complesso I è alla base della LHON (neuropatia ottica ereditaria di Leber) e della DOA (atrofia ottica dominante). 1)
Con l’invecchiamento, l’attività degli enzimi antiossidanti endogeni (SOD, catalasi, glutatione perossidasi) diminuisce. Nell’epitelio pigmentato retinico (RPE), la sostanza fotosensibilizzante A2E si accumula in modo età-dipendente e produce ROS sotto esposizione alla luce visibile. 2)
L’iperglicemia produce grandi quantità di ROS attraverso le seguenti vie. 4)
Polimorfismi e mutazioni dei geni SOD1, SOD2 e CAT determinano differenze individuali nella difesa antiossidante. 2)Nrf2 (fattore nucleare eritroide 2-correlato 2) è il regolatore principale della trascrizione dei geni antiossidanti; la sua ridotta funzionalità è direttamente collegata a un aumento della sensibilità sistemica allo stress ossidativo. 2)
Non esiste un esame clinico gold standard per misurare direttamente lo stress ossidativo, ma i seguenti biomarcatori sono utilizzati nella ricerca e nella valutazione clinica.
Per ciascuna patologia viene adottato un approccio diagnostico combinato con i marcatori di ossidazione.
La terapia con integratori antiossidanti per la degenerazione maculare legata all’età è l’unico approccio con evidenza consolidata. 2)
Formulazione AREDS2 (dose giornaliera): vitamina C 500 mg, vitamina E 400 UI, luteina 10 mg, zeaxantina 2 mg, zinco 80 mg, rame 2 mg. Riduce il rischio di progressione dalla degenerazione maculare intermedia a quella avanzata di circa il 25%. 2)
I seguenti antiossidanti sono utilizzati come terapia adiuvante per i disturbi della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. 1)
Coenzima Q10
Azione: ruolo di navetta elettronica nella catena di trasporto degli elettroni e azione antiossidante diretta.
Uso per LHON/DOA: Nucleo delle 21 opzioni terapeutiche elencate nella Tabella 5. 1)
Idebenone (Raxone®): Analogico del CoQ10. Approvato per LHON in Europa. Lo studio RHODOS ha mostrato miglioramento visivo. 1)
NAC e Nicotinamide
N-acetilcisteina (NAC): Precursore del glutatione. È stato dimostrato un effetto neuroprotettivo. 1)
Nicotinammide (vitamina B3): supporto del complesso I della ETC mediante integrazione di NAD⁺. 1)
Acido lipoico/EPI-743: supporto rigenerativo nella cascata antiossidante. In fase di sperimentazione clinica. 1)
LBP è un polisaccaride naturale estratto dalle bacche di goji (Lycium barbarum) che attiva la via Nrf2, esercitando effetti antiossidanti e neuroprotettivi. 3)
L’AREDS2 ha dimostrato efficacia in pazienti con degenerazione maculare legata all’età intermedia (numerose drusen di medie dimensioni o almeno una drusa grande).2) Il suo effetto sugli occhi sani o su pazienti con solo drusen iniziali non è stabilito. Dovrebbe essere utilizzato solo in base alla diagnosi di un oculista.
I complessi I e III della catena di trasporto degli elettroni (ETC) incorporati nella membrana mitocondriale interna producono grandi quantità di O₂⁻ a causa di perdite elettroniche. 1)La superossido dismutasi (SOD) converte O₂⁻ in H₂O₂, mentre catalasi e glutatione perossidasi neutralizzano H₂O₂. 2)Quando questa difesa a più stadi viene meno, si innesca una cascata di danni ossidativi.
Esistono tre isoforme di SOD. 2)
La barriera emato-retinica (BRB) è costituita dalla membrana limitante interna e dalle giunzioni strette (tight junction) dell’endotelio vascolare retinico. 9) Lo stress ossidativo modifica le proteine delle giunzioni strette (claudina, occludina, ZO-1), compromettendo la BRB e causando infiltrazione infiammatoria e perdita di proteine plasmatiche. 4)
L’attivazione delle vie NF-κB e MAPK amplifica la rottura della BRB, portando a uno stato infiammatorio cronico di bassa intensità chiamato “para-infiammazione”. 4) In questo stato, non si verifica una completa riparazione tissutale e la degenerazione progredisce in modo latente.
La lesione primaria nella RP è la degenerazione dei fotorecettori a bastoncello dovuta a mutazioni genetiche, ma alla fine anche i coni degenerano. 6)
Il meccanismo della degenerazione dei coni è il seguente. 6)
L’A2E (N-retinilidene-N-retiniletanolammina), un componente della lipofuscina dell’RPE, è un fotosensibilizzatore che produce ROS quando esposto alla luce blu. 2)L’A2E danneggia anche la funzione lisosomiale, impedendo la fagocitosi e la digestione dei segmenti esterni dei fotorecettori da parte dell’RPE. Questo circolo vizioso favorisce la progressione verso l’accumulo di drusen e l’atrofia geografica.
In condizioni di iperglicemia, l’aldoso reduttasi converte il glucosio in sorbitolo e fruttosio, consumando NADPH. 4)Poiché il NADPH è un coenzima della glutatione reduttasi, la sua deplezione colpisce direttamente la capacità antiossidante intracellulare. Contemporaneamente, vengono attivate le vie PKC, NF-κB e MAPK, aumentando la produzione di VEGF e TNF-α, che compromettono la barriera emato-retinica. 4)
È in corso uno studio di fase II sulla somministrazione orale di NAC per la degenerazione dei coni nella RP.
Schiff et al. (2021) hanno condotto uno studio di 24 settimane su 24 pazienti con RP, con NAC da 600 mg/die aumentato gradualmente fino a 1800 mg/die. 6) Sono state osservate tendenze al miglioramento della sensibilità del campo visivo e dello spessore dello strato dei coni all’OCT. Attualmente è in corso uno studio RCT di fase II, NCT05537220 (NAC Attack trial). 6)
In uno studio in cui un vettore AAV che codifica per Nrf2 è stato somministrato per via sottoretinica in un modello animale di RP, è stato riportato un notevole effetto protettivo sui coni fotorecettori.5)
Nel gruppo trattato con AAV-NRF2, l’ampiezza dell’elettroretinogramma dei coni e il numero di cellule coniche sono rimasti significativamente più elevati rispetto al gruppo non trattato. 5)Poiché Nrf2 induce un insieme di enzimi antiossidanti attraverso geni bersaglio (HO-1, NQO1, GPx, GCL), è considerato una strategia promettente di protezione retinica mediante terapia genica singola. 5)
È stata sviluppata una piattaforma di drug discovery utilizzando cellule gangliari retiniche derivate da iPSC (iPSC-RGC) per LHON e DOA, e sono in corso valutazioni di farmaci candidati come NAC, CoQ10 ed EPI-743. 1)
Il DMF (BG-12), farmaco per la sclerosi multipla, è un potente attivatore di Nrf2 e sono stati riportati effetti protettivi in modelli di degenerazione retinica. 2) Sebbene si suggerisca una possibile applicazione in oftalmologia, la valutazione degli effetti collaterali sistemici (linfopenia) rimane una sfida.
È stato dimostrato che interventi che potenziano miR-26a-5p aumentano l’espressione genica di SOD e catalasi, riducendo il danno ossidativo retinico in modelli di retinopatia diabetica. 8) La terapia mirata con miRNA è in fase di ricerca come opzione terapeutica molecolare per la retinopatia diabetica.
Sono in corso diversi studi clinici per varie malattie che utilizzano i polisaccaridi del goji (LBP) e ci si aspetta un accumulo di dati sulla sicurezza a lungo termine. 3)
La NAC è venduta come integratore, ma il suo uso per la RP è ancora in fase di sperimentazione clinica e la sua efficacia e sicurezza non sono state stabilite. 6) Evitare l’assunzione a lungo termine e ad alte dosi senza controllo medico; se si considera l’uso, consultare sempre un oculista.
