眼科领域的氧化应激

一目了然的要点

一目了然的要点

• 氧化应激由活性氧（ROS）与抗氧化防御系统失衡引起，与100多种眼科疾病相关。²⁾
• 在青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、白内障、视网膜色素变性和干眼症中均已确认存在氧化损伤。
• 眼睛是光、氧气和线粒体代谢集中的器官，对氧化应激的脆弱性特别高。
• 治疗正按疾病分类系统化，从AREDS2（年龄相关性黄斑变性）²⁾到NAC/CoQ10（遗传性视神经病变）¹⁾。
• 下一代抗氧化靶向治疗，如Nrf2通路激活和AAV基因治疗，正在研究中。⁵⁾

1. 什么是眼科领域的氧化应激？

氧化应激是指细胞内产生的活性氧（ROS）与使其无害化的抗氧化防御系统之间的平衡被破坏的状态。²⁾

ROS包括以下类型。²⁾

• 超氧阴离子（O₂⁻）：由线粒体电子传递链泄漏产生。
• 过氧化氢（H₂O₂）：容易透过细胞膜，将损伤扩散到整个细胞。
• 羟基自由基（•OH）：反应性最强，直接氧化DNA、蛋白质和脂质。
• 一氧化氮（NO）及其衍生物：过量产生时，会促进炎症和血管损伤。

眼睛是全身中特别容易受到氧化应激影响的器官。持续暴露于光能、高耗氧量以及光敏物质（如A2E）的积累，促进了眼组织中ROS的产生。²⁾目前认为氧化应激与100多种眼科疾病的发生和发展有关。²⁾

Q 氧化应激与哪些眼科疾病有关？

A

氧化应激已被证明与许多主要眼科疾病有关，包括青光眼、年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变、白内障、视网膜色素变性（RP）和干眼症。²⁾详情请参见“主要症状和临床发现”部分。

2. 主要症状和临床发现

主观症状

氧化应激本身并不表现出特异性症状，而是作为各疾病特有的症状出现。

• 视力下降：在年龄相关性黄斑变性、白内障、糖尿病视网膜病变和视网膜色素变性中常见。
• 视野缺损：青光眼（周边视野缺损）、RP的夜盲、糖尿病视网膜病变黄斑水肿引起的中心暗点。
• 畏光和对比度下降：常见于白内障和早期年龄相关性黄斑变性。
• 夜盲（雀目）：RP的早期症状，由视杆细胞光感受器变性引起。⁶⁾
• 干眼症状：眼干涩感、异物感、烧灼感，涉及NOX4。²⁾

临床所见

以下按疾病分类展示典型的氧化损伤相关所见。

青光眼

视盘凹陷扩大：ROS导致视网膜神经节细胞（RGC）凋亡。

眼压升高：小梁网细胞氧化损伤导致房水流出受阻。⁷⁾

房水中SOD活性降低：已被确认为氧化应激指标。⁷⁾

年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变

玻璃膜疣和RPE萎缩：SOD1缺陷小鼠自发出现的年龄相关性黄斑变性样病变。A2E积累引起的光毒性。²⁾

视网膜新生血管：VEGF诱导与ROS相互增强导致渗出型年龄相关性黄斑变性进展。

糖尿病视网膜病变：多元醇通路亢进、AGEs积累、NADPH过度消耗引发氧化损伤连锁反应。⁴⁾

以下总结各疾病的主要氧化损伤机制和表现。

各疾病的氧化应激机制和主要生物标志物如下所示。

疾病	主要机制	代表性生物标志物
青光眼	RGC变性/ETC障碍	血清TAS降低/房水SOD↓7)
年龄相关性黄斑变性	A2E蓄积、SOD1缺乏	8-OHdG和MDA升高2)
糖尿病视网膜病变	多元醇通路、AGEs	GSH降低、NADPH消耗4)
视网膜色素变性	视杆细胞死亡→高氧→ROS	视锥细胞周围氧分压升高6)
白内障	GSH耗竭·EMT	GSH降低·蛋白质聚集2)
干眼症	NOX4-炎症循环	MDA和8-OHdG升高2)

Q 为什么视网膜色素变性会累及视锥细胞？

A

在RP中，杆体光感受器的变性和死亡先发生。杆体消失后，外核层的氧消耗减少，导致局部相对高氧状态。这种过量的氧产生ROS，继发性损伤锥体。⁶⁾详见“病理生理学”一节。

3. 原因与风险因素

线粒体电子传递链（ETC）功能障碍

线粒体ETC复合体I和III是ROS的主要产生来源。¹⁾复合体I功能下降是LHON（Leber遗传性视神经病变）和DOA（显性视神经萎缩）的本质。¹⁾

• LHON：患病率1/50,000。由线粒体DNA突变（11778、3460、14484位点）引起的ETC功能障碍。¹⁾
• DOA：患病率为1/35,000。OPA1基因突变导致内膜融合障碍和ROS过量产生。¹⁾

衰老与光损伤

随着年龄增长，内源性抗氧化酶（SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶）的活性下降。在视网膜色素上皮（RPE）中，光敏物质A2E随年龄依赖性积累，并在可见光照射下产生活性氧（ROS）。²⁾

糖尿病与代谢异常

高血糖通过以下途径大量产生ROS。⁴⁾

• 多元醇途径：醛糖还原酶将葡萄糖转化为山梨醇，消耗NADPH，降低抗氧化能力。
• AGEs（晚期糖基化终末产物）积累：蛋白质交联及通过RAGE受体激活NF-κB。
• PKC激活：增强NADPH氧化酶，增加O₂⁻的产生。

遗传易感性

SOD1、SOD2和CAT基因的多态性和突变导致抗氧化防御的个体差异。²⁾Nrf2（核因子E2相关因子2）是抗氧化基因群的转录主调节因子，其功能下降直接导致全身氧化敏感性增加。²⁾

日常生活中的氧化应激减少

• 请佩戴防紫外线镜片（太阳镜）。紫外线是ROS的直接产生源。
• 戒烟是最重要的生活习惯改善。吸烟会显著增加年龄相关性黄斑变性和白内障的风险。
• 注意摄入富含抗氧化物质的食物，如黄绿色蔬菜、蓝莓和坚果。
• 适当控制血糖。高血糖是糖尿病视网膜病变的最大风险因素。

4. 诊断与检查方法

虽然尚未建立直接测量氧化应激的金标准临床检查，但以下生物标志物用于研究和临床评估。

氧化损伤标志物

• 丙二醛（MDA）：脂质过氧化指标。可在血清、房水和泪液中测量。²⁾
• 8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）：DNA氧化损伤指标。在尿液、血清和组织中测量。²⁾
• 4-羟基壬烯醛（4-HNE）：脂质过氧化醛。通过组织免疫组化确认。

抗氧化能力标志物

• 总抗氧化能力（TAS）：青光眼患者血清TAS降低已被一致报道。⁷⁾
• 谷胱甘肽（GSH）：细胞内抗氧化主力。白内障、糖尿病视网膜病变患者的晶状体和血液中降低。²⁾
• 房水SOD活性：青光眼眼中SOD活性降低已被确认。⁷⁾

疾病特异性辅助检查

各疾病采用结合氧化标志物的诊断方法。

• 年龄相关性黄斑变性：荧光素眼底血管造影和OCT评估玻璃膜疣和RPE萎缩
• 青光眼：OCT显示RNFL变薄和视野检查（Humphrey）
• 糖尿病视网膜病变：眼底照相（国际分期）和OCT血管成像
• 视网膜色素变性：全视野视网膜电图定量评估视杆和视锥细胞反应

5. 标准治疗方法

年龄相关性黄斑变性：AREDS2配方

抗氧化补充剂疗法是唯一有证据支持的年龄相关性黄斑变性治疗方法。²⁾

AREDS2配方（每日剂量）：维生素C 500毫克、维生素E 400 IU、叶黄素10毫克、玉米黄质2毫克、锌80毫克、铜2毫克。可将中间期年龄相关性黄斑变性进展为晚期年龄相关性黄斑变性的风险降低约25%。²⁾

遗传性视神经病变（LHON、DOA）：线粒体辅助治疗

以下抗氧化剂用作线粒体ETC障碍的辅助治疗。¹⁾

辅酶Q10

作用：在ETC中充当电子穿梭体，并具有直接抗氧化作用。

用于LHON/DOA：表5所列21种治疗方案的核心。¹⁾

艾地苯醌（Raxone®）：CoQ10类似物。在欧洲获批用于LHON。RHODOS试验显示视力改善。¹⁾

NAC和烟酰胺

N-乙酰半胱氨酸（NAC）：谷胱甘肽前体。已显示出神经保护作用。¹⁾

烟酰胺（维生素B3）：通过补充NAD⁺支持ETC复合体I。¹⁾

硫辛酸/EPI-743：在抗氧化链反应中的再生辅助。临床试验阶段。¹⁾

枸杞多糖（LBP：Lycium Barbarum Polysaccharide）

LBP是从枸杞子中提取的天然多糖，通过激活Nrf2通路发挥抗氧化和神经保护作用。³⁾

• 年龄相关性黄斑变性：一项研究给予LBP 13.7克/天，持续90天，报告了对黄斑变性的保护作用。³⁾
• 视网膜色素变性：一项为期12个月、纳入42名患者的研究，给予LBP 5克/天，显示了对视野和视网膜电图的保护作用。³⁾
• 青光眼：一项小鼠研究给予1毫克/千克，持续11周，证实了视网膜神经节细胞（RGC）保护作用。³⁾
• 干眼症：动物研究给予250–500毫克/千克，持续21天，显示氧化损伤减轻。³⁾

治疗中的注意事项和副作用

• AREDS2适用于中度及以上年龄相关性黄斑变性，对早期年龄相关性黄斑变性或预防目的的有效性尚未确定。
• 艾地苯醌（Raxone®）在日本未获批准，使用需要伦理程序。
• 高剂量维生素E已被报道与β-胡萝卜素相互作用，吸烟者应避免使用β-胡萝卜素。
• 包括LBP在内的许多天然抗氧化剂属于食品或补充剂，未受到与药品同等的质量控制。

Q 任何人都可以服用AREDS2补充剂吗？

A

AREDS2已被证明对中期年龄相关性黄斑变性（多个中等大小玻璃膜疣，或一个或多个大玻璃膜疣）患者有效。²⁾ 其对健康眼或仅有早期玻璃膜疣患者的效果尚未确定。应根据眼科医生的诊断使用。

6. 病理生理学与详细发病机制

线粒体电子传递链与氧化应激的起点

嵌入线粒体内膜的电子传递链（ETC）复合物I和III通过电子泄漏产生大量O₂⁻。¹⁾ 超氧化物歧化酶（SOD）将O₂⁻转化为H₂O₂，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶将H₂O₂无害化。²⁾ 当这种多级防御失效时，氧化损伤会连锁发生。

SOD有三种亚型。²⁾

• SOD1（Cu/ZnSOD）：细胞质和线粒体膜间隙。SOD1缺陷小鼠会自发出现类似AMD的变性。²⁾
• SOD2（MnSOD）：线粒体基质。线粒体ROS的第一道防线。
• SOD3（EC-SOD）：细胞外基质。在角膜、晶状体和房水中表达，负责细胞外抗氧化。²⁾

血-视网膜屏障（BRB）与氧化应激

血-视网膜屏障（BRB）由内界膜和视网膜血管内皮细胞的紧密连接构成。⁹⁾氧化应激修饰紧密连接蛋白（claudin、occludin、ZO-1），破坏BRB，导致炎性浸润和血浆蛋白渗漏。⁴⁾

NF-κB和MAPK通路的激活加剧BRB破坏，形成称为“副炎症”的慢性低度炎症状态。⁴⁾在此状态下，组织无法完全修复，变性潜伏进展。

视网膜色素变性的视锥细胞变性机制

RP的原发病变是由于基因突变导致的视杆细胞光感受器变性，但最终视锥细胞也会变性。⁶⁾

视锥细胞变性的机制如下。⁶⁾

1. 视杆细胞的变性和死亡使外核层的耗氧量显著减少。
2. 由于脉络膜的供氧维持不变，外核层处于相对高氧状态。
3. 过量的氧气产生ROS，通过氧化损伤使存活的视锥细胞变性。
4. 这种“高氧→ROS→视锥细胞损伤”的连锁反应被认为是RP后期中心视力丧失的主要机制。

年龄相关性黄斑变性中的光毒性与A2E

RPE脂褐素成分A2E（N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺）是一种光敏物质，在蓝光照射下产生活性氧（ROS）。²⁾ A2E还会损害溶酶体功能，阻碍RPE对光感受器外节的吞噬和降解。这种恶性循环促进了玻璃膜疣积聚和地图状萎缩的进展。

糖尿病视网膜病变的多元醇通路

在高血糖状态下，醛糖还原酶将葡萄糖转化为山梨醇和果糖，消耗NADPH。⁴⁾ 由于NADPH是谷胱甘肽还原酶的辅酶，其耗竭直接损害细胞内抗氧化能力。同时，PKC、NF-κB和MAPK通路被激活，增加VEGF和TNF-α的产生，导致血-视网膜屏障（BRB）破坏。⁴⁾

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

NAC Attack试验（RP视锥细胞保护）

针对RP视锥细胞变性的NAC口服给药II期试验正在进行中。

Schiff等人（2021）对24名RP患者进行了为期24周的试验，NAC从600毫克/天逐步增加至1800毫克/天。⁶⁾观察到视野敏感度和OCT视锥细胞层厚度有改善趋势。目前，作为II期RCT（NCT05537220，NAC Attack试验）正在进行中。⁶⁾

AAV-Nrf2基因治疗（RP视锥细胞保护）

在RP动物模型中，将编码Nrf2的AAV载体进行视网膜下给药的研究报告了显著的视锥细胞光感受器保护效果。⁵⁾

AAV-NRF2治疗组与未治疗组相比，锥体视网膜电图振幅和锥体细胞数量显著维持较高水平。⁵⁾Nrf2通过靶基因（HO-1、NQO1、GPx、GCL）诱导抗氧化酶群，因此作为单一基因治疗的视网膜保护策略备受关注。⁵⁾

使用iPSC-RGC模型进行药物筛选

已建立利用LHON和DOA的iPS细胞来源视网膜神经节细胞（iPSC-RGC）的药物筛选平台，正在推进对NAC、CoQ10、EPI-743等候选药物的评估。¹⁾

DMF（富马酸二甲酯）激活Nrf2

多发性硬化症治疗药物DMF（BG-12）是一种强效的Nrf2激活剂，在视网膜变性模型中已报道有保护作用。²⁾提示其在眼科领域的应用可能性，但全身副作用（淋巴细胞减少）的评估仍是课题。

miRNA靶向治疗（糖尿病视网膜病变）

增强miR-26a-5p的干预措施可增加SOD和过氧化氢酶的基因表达，减轻糖尿病视网膜病变模型中的视网膜氧化损伤。⁸⁾miRNA靶向治疗作为糖尿病视网膜病变的分子治疗选择正处于研究阶段。

枸杞多糖（LBP）的临床试验进展

使用枸杞多糖（LBP）的多项疾病特异性临床试验正在进行中，长期安全性数据的积累值得期待。³⁾

Q NAC（N-乙酰半胱氨酸）可在市面购买，但可以自行判断使用吗？

A

NAC作为补充剂市售，但用于RP目前处于临床试验阶段，有效性和安全性尚未确定。⁶⁾避免自行长期高剂量服用，如需使用，务必咨询眼科医生。

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8. 参考文献

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2. Shu DY, Chaudhary S, Cho KS, et al. Role of oxidative stress in ocular diseases: a balancing act. Metabolites. 2023;13(2):187.
3. Niu Y, Zhang G, Sun X, He S, Dou G. Distinct Role of Lycium barbarum L. Polysaccharides in Oxidative Stress-Related Ocular Diseases. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(2):215. doi:10.3390/ph16020215.
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