Oxidativer Stress bezeichnet ein Ungleichgewicht zwischen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die in Zellen produziert werden, und dem antioxidativen Abwehrsystem, das diese unschädlich macht. 2)
Zu den ROS gehören die folgenden Arten. 2)
Das Auge ist ein Organ, das besonders anfällig für oxidativen Stress ist. Die ständige Einwirkung von Lichtenergie, der hohe Sauerstoffverbrauch und die Ansammlung von Photosensibilisatoren (wie A2E) fördern die ROS-Produktion im Augengewebe. 2)Oxidativer Stress wird heute als Mitverursacher der Entstehung und des Fortschreitens von über 100 Augenkrankheiten angesehen. 2)
Bei vielen der wichtigsten Augenkrankheiten wie Glaukom, altersbedingter Makuladegeneration (AMD), diabetischer Retinopathie, Katarakt, Retinitis pigmentosa (RP) und trockenem Auge wurde eine Beteiligung von oxidativem Stress nachgewiesen. 2)Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Hauptsymptome und klinische Befunde“.
Oxidativer Stress zeigt keine spezifischen Symptome für sich allein, sondern tritt als krankheitsspezifische Symptome auf.
Nachfolgend sind die typischen oxidativen Schädigungsbefunde für verschiedene Erkrankungen aufgeführt.
Glaukom
Vertiefung der Papille (Exkavation): Apoptose retinaler Ganglienzellen (RGC) durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS).
Erhöhter Augeninnendruck: Abflussstörung des Kammerwassers durch oxidative Schädigung der Trabekelwerkszellen. 7)
Verminderte SOD-Aktivität im Kammerwasser: Wird als Indikator für oxidativen Stress bestätigt. 7)
Altersbedingte Makuladegeneration und diabetische Retinopathie
Drusen und RPE-Atrophie: Spontan auftretende altersbedingte makuladegenerationsähnliche Läsionen bei SOD1-defizienten Mäusen. Phototoxizität durch A2E-Akkumulation. 2)
Retinale Neovaskularisation: Fortschreiten der exsudativen altersbedingten Makuladegeneration durch gegenseitige Verstärkung von VEGF-Induktion und ROS.
Diabetische Retinopathie: Erhöhter Polyolweg, AGEs-Akkumulation und übermäßiger NADPH-Verbrauch verketten oxidative Schäden. 4)
Nachfolgend sind die wichtigsten oxidativen Schadensmechanismen und Befunde nach Erkrankung zusammengefasst.
Nachfolgend sind die oxidativen Stressmechanismen und wichtigsten Biomarker nach Erkrankung dargestellt.
| Erkrankung | Hauptmechanismus | Repräsentativer Biomarker |
|---|---|---|
| Glaukom | RGC-Degeneration / ETC-Störung | Serum-TAS↓ / Kammerwasser-SOD↓7) |
| Altersbedingte Makuladegeneration | A2E-Akkumulation, SOD1-Mangel | 8-OHdG, MDA erhöht2) |
| Diabetische Retinopathie | Polyolweg, AGEs | GSH-Abnahme, NADPH-Verbrauch4) |
| Retinitis pigmentosa | Stäbchentod → Hyperoxie → ROS | Erhöhter Sauerstoffpartialdruck um die Zapfen 6) |
| Katarakt | GSH-Depletion · EMT | GSH-Abfall · Proteinaggregation 2) |
| Trockenes Auge | NOX4-Entzündungszyklus | Erhöhte MDA- und 8-OHdG-Werte2) |
Bei RP kommt es zuerst zur Degeneration und zum Absterben der Stäbchen-Photorezeptoren. Wenn die Stäbchen verschwinden, sinkt der Sauerstoffverbrauch in der äußeren Körnerschicht, was zu einem lokalen relativen Sauerstoffüberschuss führt. Dieser überschüssige Sauerstoff produziert ROS, die die Zapfen sekundär schädigen. 6) Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Pathophysiologie“.
Die mitochondrialen ETC-Komplexe I und III sind die Hauptquellen für ROS. 1) Eine verminderte Funktion des Komplexes I ist die Ursache von LHON (Lebersche hereditäre Optikusneuropathie) und DOA (dominante Optikusatrophie). 1)
Mit zunehmendem Alter nimmt die Aktivität endogener antioxidativer Enzyme (SOD, Katalase, Glutathionperoxidase) ab. Im retinalen Pigmentepithel (RPE) akkumuliert altersabhängig der Photosensibilisator A2E, der bei Bestrahlung mit sichtbarem Licht ROS produziert. 2)
Hoher Blutzucker führt über folgende Wege zu einer massiven Produktion von ROS. 4)
Polymorphismen oder Mutationen in den SOD1-, SOD2- und CAT-Genen führen zu individuellen Unterschieden in der antioxidativen Abwehr. 2) Nrf2 (nukleärer Faktor E2-verwandter Faktor 2) ist der transkriptionelle Masterregulator antioxidativer Gene; eine verminderte Funktion führt direkt zu einer erhöhten systemischen oxidativen Empfindlichkeit. 2)
Es gibt keinen etablierten Goldstandard-Labortest zur direkten Messung von oxidativem Stress, aber die folgenden Biomarker werden in der Forschung und klinischen Bewertung verwendet.
Bei den einzelnen Erkrankungen wird ein diagnostischer Ansatz in Kombination mit Oxidationsmarkern durchgeführt.
Die antioxidative Nahrungsergänzungstherapie ist der einzige Ansatz mit nachgewiesener Wirksamkeit bei altersbedingter Makuladegeneration. 2)
AREDS2-Formel (Tagesdosis): Vitamin C 500 mg, Vitamin E 400 IE, Lutein 10 mg, Zeaxanthin 2 mg, Zink 80 mg, Kupfer 2 mg. Sie reduziert das Risiko des Fortschreitens von intermediärer zu fortgeschrittener altersbedingter Makuladegeneration um etwa 25 %. 2)
Die folgenden Antioxidantien werden als Supportivtherapie bei mitochondrialen ETC-Störungen eingesetzt. 1)
Coenzym Q10
NAC und Nicotinamid
N-Acetylcystein (NAC): Glutathion-Vorstufe. Neuroprotektive Wirkung nachgewiesen. 1)
Nicotinamid (Vitamin B3): NAD⁺-Supplementierung unterstützt den ETC-Komplex I. 1)
Liponsäure/EPI-743: Regenerationshilfe in der antioxidativen Kaskade. Klinische Studienphase. 1)
LBP ist ein natürliches Polysaccharid, das aus Goji-Beeren (Lycium barbarum) extrahiert wird. Es aktiviert den Nrf2-Signalweg und zeigt antioxidative sowie neuroprotektive Wirkungen. 3)
AREDS2 hat seine Wirksamkeit bei Patienten mit mittlerer altersbedingter Makuladegeneration (zahlreiche mittelgroße Drusen oder mindestens eine große Druse) gezeigt. 2) Die Wirkung bei gesunden Augen oder Patienten mit nur frühen Drusen ist nicht belegt. Die Anwendung sollte auf der Grundlage einer augenärztlichen Diagnose erfolgen.
Die in die innere Mitochondrienmembran eingebetteten Komplexe I und III der Elektronentransportkette (ETC) produzieren durch Elektronenleck große Mengen an O₂⁻. 1)Die Superoxiddismutase (SOD) wandelt O₂⁻ in H₂O₂ um, und Katalase sowie Glutathionperoxidase machen H₂O₂ unschädlich. 2)Wenn diese mehrstufige Abwehr versagt, kommt es zu einer Kette oxidativer Schäden.
Es gibt drei Isoformen der SOD. 2)
Die Blut-Retina-Schranke (BRB) besteht aus der inneren Grenzmembran und den Tight Junctions der retinalen Gefäßendothelien. 9) Oxidativer Stress modifiziert Tight-Junction-Proteine (Claudin, Occludin, ZO-1), führt zum Zusammenbruch der BRB und verursacht entzündliche Infiltration sowie Plasmaeiweißaustritt. 4)
Die Aktivierung der NF-κB- und MAPK-Signalwege verstärkt den Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke (BRB) und führt zu einem chronischen, niedriggradigen Entzündungszustand, der als „Para-Inflammation“ bezeichnet wird. 4) In diesem Zustand findet keine vollständige Gewebereparatur statt, und die Degeneration schreitet latent fort.
Die primäre Läsion der RP ist die Degeneration der Stäbchenphotorezeptoren aufgrund von Genmutationen, aber letztendlich degenerieren auch die Zapfen. 6)
Der Mechanismus der Zapfendegeneration ist wie folgt: 6)
A2E (N-Retinyliden-N-retinylethanolamin), ein Bestandteil des RPE-Lipofuszins, ist ein Photosensibilisator, der unter Blaulichtbestrahlung reaktive Sauerstoffspezies (ROS) produziert.2)A2E beeinträchtigt auch die lysosomale Funktion und behindert die Phagozytose und den Abbau der Photorezeptor-Außensegmente durch das RPE. Dieser Teufelskreis fördert das Fortschreiten zur Drusenakkumulation und geografischen Atrophie.
Unter Hyperglykämie wandelt Aldosereduktase Glukose in Sorbit und Fruktose um und verbraucht dabei NADPH.4)Da NADPH ein Kofaktor der Glutathionreduktase ist, trifft sein Mangel die intrazelluläre antioxidative Kapazität direkt. Gleichzeitig werden die PKC-, NF-κB- und MAPK-Signalwege aktiviert, was die Produktion von VEGF und TNF-α erhöht und die Blut-Retina-Schranke (BRB) zerstört.4)
Eine Phase-II-Studie zur oralen Verabreichung von NAC bei Zapfendegeneration bei RP läuft derzeit.
Schiff et al. (2021) führten eine 24-wöchige Studie mit 24 RP-Patienten durch, bei der NAC von 600 mg/Tag schrittweise auf 1800 mg/Tag erhöht wurde. 6)Es zeigte sich ein Trend zur Verbesserung der Gesichtsfeldempfindlichkeit und der Zapfenschichtdicke im OCT. Derzeit läuft die Phase-II-RCT NCT05537220 (NAC Attack trial). 6)
In einer Studie, bei der ein AAV-Vektor, der Nrf2 kodiert, subretinal in ein RP-Tiermodell verabreicht wurde, wurde ein deutlicher Schutzeffekt auf die Zapfenphotorezeptoren berichtet. 5)
In der AAV-NRF2-Gruppe blieben die Zapfen-Elektroretinogramm-Amplitude und die Anzahl der Zapfenzellen im Vergleich zur unbehandelten Gruppe signifikant höher. 5) Da Nrf2 über Zielgene (HO-1, NQO1, GPx, GCL) eine koordinierte Induktion antioxidativer Enzyme bewirkt, wird es als vielversprechende Strategie zur Netzhautprotektion durch Einzelgentherapie betrachtet. 5)
Es wurde eine Wirkstoffplattform unter Verwendung von iPS-Zell-abgeleiteten retinalen Ganglienzellen (iPSC-RGC) für LHON und DOA etabliert, mit der Kandidaten wie NAC, CoQ10 und EPI-743 evaluiert werden. 1)
Das Multiple-Sklerose-Medikament DMF (BG-12) ist ein starker Nrf2-Aktivator, und es wurde über schützende Wirkungen in Netzhautdegenerationsmodellen berichtet. 2) Eine mögliche Anwendung im ophthalmologischen Bereich wird angedeutet, aber die Bewertung systemischer Nebenwirkungen (Lymphopenie) bleibt eine Herausforderung.
Es wurde gezeigt, dass Interventionen, die miR-26a-5p verstärken, die Genexpression von SOD und Katalase erhöhen und die oxidative Schädigung der Netzhaut in Modellen der diabetischen Retinopathie verringern. 8) Die miRNA-Zieltherapie befindet sich im Forschungsstadium als molekulare Behandlungsoption für die diabetische Retinopathie.
Klinische Studien zu Lycium-barbarum-Polysacchariden (LBP) für verschiedene Krankheiten laufen, und es wird erwartet, dass langfristige Sicherheitsdaten gesammelt werden. 3)
NAC ist als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich, aber seine Anwendung bei RP befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung, und Wirksamkeit und Sicherheit sind nicht belegt. 6) Vermeiden Sie die langfristige Einnahme hoher Dosen nach eigenem Ermessen und konsultieren Sie bei der Erwägung einer Anwendung unbedingt einen Augenarzt.
