Le stress oxydatif est un état de déséquilibre entre les espèces réactives de l’oxygène (ROS) produites dans les cellules et le système de défense antioxydant qui les neutralise. 2)
Les ROS comprennent les types suivants. 2)
L’œil est un organe particulièrement vulnérable au stress oxydatif dans l’ensemble du corps. L’exposition constante à l’énergie lumineuse, la consommation élevée d’oxygène et l’accumulation de photosensibilisateurs (tels que l’A2E) favorisent la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les tissus oculaires. 2)Le stress oxydatif est actuellement considéré comme impliqué dans l’apparition et la progression de plus de 100 maladies oculaires. 2)
L’implication du stress oxydatif a été démontrée dans de nombreuses maladies oculaires majeures, telles que le glaucome, la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), la rétinopathie diabétique, la cataracte, la rétinite pigmentaire (RP) et la sécheresse oculaire. 2)Pour plus de détails, voir la section « Principaux symptômes et signes cliniques ».
Le stress oxydatif ne se manifeste pas par des symptômes spécifiques isolés, mais apparaît sous forme de symptômes propres à chaque maladie.
Les signes cliniques représentatifs de dommages oxydatifs par maladie sont présentés ci-dessous.
Glaucome
Élargissement de l’excavation de la papille optique : apoptose des cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) due aux ROS.
Augmentation de la pression intraoculaire : obstruction de l’écoulement de l’humeur aqueuse due au stress oxydatif des cellules trabéculaires. 7)
Diminution de l’activité SOD dans l’humeur aqueuse : confirmée comme indicateur de stress oxydatif. 7)
Dégénérescence maculaire liée à l'âge et rétinopathie diabétique
Drusen et atrophie de l’EPR : lésions de type DMLA spontanées chez les souris déficientes en SOD1. Phototoxicité due à l’accumulation d’A2E. 2)
Néovascularisation rétinienne : progression de la dégénérescence maculaire liée à l’âge de type exsudative due à l’induction du VEGF et à la potentialisation mutuelle des ROS.
Rétinopathie diabétique : l’activation de la voie des polyols, l’accumulation d’AGEs et la consommation excessive de NADPH entraînent une cascade de dommages oxydatifs. 4)
Voici un résumé des principaux mécanismes de dommages oxydatifs et des signes cliniques par maladie.
Les mécanismes de stress oxydatif et les principaux biomarqueurs par maladie sont présentés ci-dessous.
| Maladie | Mécanisme principal | Biomarqueur représentatif |
|---|---|---|
| Glaucome | Dégénérescence des CGR / trouble de l’ETC | Baisse de la TAS sérique / SOD de l’humeur aqueuse ↓7) |
| Dégénérescence maculaire liée à l’âge | Accumulation d’A2E et déficit en SOD1 | Augmentation de 8-OHdG et MDA2) |
| Rétinopathie diabétique | Voie des polyols et AGEs | Diminution du GSH et consommation de NADPH4) |
| Rétinite pigmentaire | Mort des bâtonnets → hyperoxie → ROS | Augmentation de la pression partielle d’oxygène autour des cônes6) |
| Cataracte | Épuisement du GSH et EMT | Diminution du GSH et agrégation protéique2) |
| Œil sec | Cycle NOX4-inflammation | Augmentation du MDA et de la 8-OHdG2) |
Dans la RP, la dégénérescence et la mort des photorécepteurs à bâtonnets sont précoces. La disparition des bâtonnets réduit la consommation d’oxygène dans la couche nucléaire externe, créant une hyperoxie locale relative. Cet excès d’oxygène produit des ROS qui endommagent secondairement les cônes. 6) Voir la section « Physiopathologie » pour plus de détails.
Les complexes I et III de l’ETC mitochondriale sont les principales sources de ROS. 1) La diminution de la fonction du complexe I est à l’origine de la LHON (neuropathie optique héréditaire de Leber) et de la DOA (atrophie optique dominante). 1)
Avec l’âge, l’activité des enzymes antioxydantes endogènes (SOD, catalase, glutathion peroxydase) diminue. Dans l’épithélium pigmentaire rétinien (RPE), l’A2E, un photosensibilisateur, s’accumule avec l’âge et produit des ROS sous irradiation par la lumière visible. 2)
L’hyperglycémie produit une grande quantité de ROS via les voies suivantes. 4)
Les polymorphismes et mutations des gènes SOD1, SOD2 et CAT créent des différences individuelles dans la défense antioxydante. 2)Nrf2 (facteur nucléaire E2 lié au facteur 2) est le régulateur maître de la transcription des gènes antioxydants, et sa diminution de fonction est directement liée à une augmentation de la sensibilité oxydative systémique. 2)
Bien qu’il n’existe pas d’examen clinique de référence pour mesurer directement le stress oxydatif, les biomarqueurs suivants sont utilisés dans la recherche et l’évaluation clinique.
Pour chaque maladie, une approche diagnostique combinant des marqueurs d’oxydation est utilisée.
La supplémentation en antioxydants est la seule approche ayant démontré son efficacité dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge. 2)
Prescription AREDS2 (dose quotidienne) : vitamine C 500 mg, vitamine E 400 UI, lutéine 10 mg, zéaxanthine 2 mg, zinc 80 mg, cuivre 2 mg. Elle réduit d’environ 25 % le risque de progression de la dégénérescence maculaire liée à l’âge intermédiaire à avancée. 2)
Les antioxydants suivants sont utilisés comme thérapie adjuvante pour les troubles de la chaîne respiratoire mitochondriale. 1)
Coenzyme Q10
Action : rôle de navette électronique dans la chaîne respiratoire et action antioxydante directe.
Utilisation dans la LHON/DOA : Au cœur des 21 options thérapeutiques listées dans le Tableau 5. 1)
Idébénone (Raxone®) : Analogue du CoQ10. Approuvé pour la LHON en Europe. L’essai RHODOS a montré une amélioration de l’acuité visuelle. 1)
NAC et nicotinamide
N-acétylcystéine (NAC) : Précurseur du glutathion. Des effets neuroprotecteurs ont été démontrés. 1)
Nicotinamide (vitamine B3) : la supplémentation en NAD⁺ soutient le complexe I de la chaîne respiratoire. 1)
Acide lipoïque et EPI-743 : soutien de la régénération dans la chaîne antioxydante. En phase d’essai clinique. 1)
Le LBP est un polysaccharide naturel extrait de la baie de goji (Lycium barbarum) qui active la voie Nrf2, exerçant des effets antioxydants et neuroprotecteurs. 3)
L’efficacité d’AREDS2 a été démontrée chez les patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge intermédiaire (nombreuses drusen de taille moyenne ou au moins une drusen de grande taille).2) Son effet chez les patients ayant des yeux sains ou seulement des drusen précoces n’est pas établi. Il doit être utilisé sur la base d’un diagnostic ophtalmologique.
Les complexes I et III de la chaîne de transport d’électrons (ETC) intégrés dans la membrane interne mitochondriale produisent de grandes quantités de O₂⁻ par fuite d’électrons. 1)La superoxyde dismutase (SOD) convertit O₂⁻ en H₂O₂, et la catalase et la glutathion peroxydase neutralisent H₂O₂. 2)Lorsque cette défense multi-étapes est compromise, les dommages oxydatifs s’enchaînent.
Il existe trois isoformes de SOD. 2)
La barrière hémato-rétinienne (BHR) est constituée de la membrane limitante interne et des jonctions serrées de l’endothélium vasculaire rétinien. 9) Le stress oxydatif modifie les protéines de jonction serrée (claudine, occludine, ZO-1), entraînant une rupture de la BHR, une infiltration inflammatoire et une fuite de protéines plasmatiques. 4)
L’activation des voies NF-κB et MAPK amplifie la rupture de la BBR, établissant un état inflammatoire chronique de faible intensité appelé « para-inflammation ». 4) Dans cet état, la réparation tissulaire complète ne se produit pas et la dégénérescence progresse de manière latente.
La lésion primitive de la RP est la dégénérescence des photorécepteurs à bâtonnets due à des mutations génétiques, mais à terme, les cônes dégénèrent également. 6)
Le mécanisme de dégénérescence des cônes est le suivant. 6)
L’A2E (N-rétinylidène-N-rétinyléthanolamine), un composant de la lipofuscine de l’EPR, est un photosensibilisateur qui produit des ROS sous irradiation par la lumière bleue. 2)L’A2E altère également la fonction lysosomale, entravant la phagocytose et la dégradation des segments externes des photorécepteurs par l’EPR. Ce cercle vicieux favorise la progression vers l’accumulation de drusen et l’atrophie géographique.
Sous hyperglycémie, l’aldose réductase convertit le glucose en sorbitol et fructose, consommant du NADPH. 4)Le NADPH étant un cofacteur de la glutathion réductase, son épuisement affecte directement la capacité antioxydante intracellulaire. Simultanément, les voies PKC, NF-κB et MAPK sont activées, augmentant la production de VEGF et TNF-α, ce qui perturbe la BBR. 4)
Un essai de phase II de l’administration orale de NAC pour la dégénérescence des cônes dans la RP est en cours.
Schiff et al. (2021) ont mené un essai de 24 semaines chez 24 patients atteints de RP, avec une dose croissante de NAC de 600 mg/jour à 1800 mg/jour. 6) Une tendance à l’amélioration de la sensibilité du champ visuel et de l’épaisseur de la couche des cônes en OCT a été observée. Actuellement, l’essai de phase II randomisé contrôlé NCT05537220 (NAC Attack trial) est en cours. 6)
Une étude dans laquelle un vecteur AAV codant pour Nrf2 a été administré par voie sous-rétinienne à un modèle animal de RP a rapporté un effet protecteur marqué sur les photorécepteurs à cône. 5)
Dans le groupe traité par AAV-NRF2, l’amplitude de l’électrorétinogramme des cônes et le nombre de cellules coniques sont restés significativement plus élevés par rapport au groupe non traité. 5) Nrf2 induit de manière coordonnée un ensemble d’enzymes antioxydantes via les gènes cibles (HO-1, NQO1, GPx, GCL), ce qui en fait une stratégie prometteuse de protection rétinienne par thérapie génique unique. 5)
Une plateforme de découverte de médicaments utilisant des cellules ganglionnaires rétiniennes dérivées d’iPS (iPSC-RGC) de patients atteints de LHON et de DOA a été développée, et l’évaluation de candidats médicaments tels que NAC, CoQ10 et EPI-743 est en cours. 1)
Le DMF (BG-12), un médicament pour la sclérose en plaques, est un puissant activateur de Nrf2 et des effets protecteurs ont été rapportés dans des modèles de dégénérescence rétinienne. 2) Son application potentielle en ophtalmologie est suggérée, mais l’évaluation des effets secondaires systémiques (lymphopénie) reste un défi.
Il a été démontré que l’intervention renforçant miR-26a-5p augmente l’expression génique de la SOD et de la catalase, réduisant ainsi les dommages oxydatifs rétiniens dans un modèle de rétinopathie diabétique. 8)La thérapie ciblant les miRNA est en phase de recherche en tant qu’option thérapeutique moléculaire pour la rétinopathie diabétique.
Plusieurs essais cliniques par pathologie utilisant les polysaccharides de Lycium barbarum (LBP) sont en cours, et l’accumulation de données de sécurité à long terme est attendue. 3)
La NAC est vendue comme complément alimentaire, mais son utilisation pour la RP est actuellement en phase d’essai clinique et son efficacité et sa sécurité ne sont pas établies. 6) Évitez une prise à long terme à haute dose sans avis médical et consultez toujours un ophtalmologiste si vous envisagez de l’utiliser.
