퍼옥시좀병의 안구 증상

한눈에 보는 포인트

퍼옥시좀병은 세포 내 소기관인 퍼옥시좀의 형성 이상으로 인한 유전성 대사 질환군입니다.
가장 중증인 젤웨거 증후군 외에도 부신백질이영양증, 레프숨병 등 15가지 질환으로 분류됩니다.
모두 상염색체 열성 유전 형태를 취하며, 지정 희귀난치병으로 인정되어 있습니다.
안구 증상은 병형에 따라 다르지만, 망막색소변성, 백내장, 각막혼탁, 시신경위축 등이 나타납니다.
Refsum병에서는 망막색소변성이 반드시 발생하며, 야맹증으로 발병하는 경우가 많습니다.
PEX1 유전자 변이가 퍼옥시좀 형성 이상증의 70%를 차지합니다 ¹⁾.
근본 치료법은 확립되어 있지 않으며, 대증 요법이 중심입니다.

1. 퍼옥시좀병의 안구 증상

퍼옥시좀병은 지방산 대사와 아미노산 합성 등을 담당하는 세포 내 소기관인 퍼옥시좀의 형성 이상으로 인해 신경계를 중심으로 전신에 증상이 나타나는 유전성 대사 질환군입니다.

가장 흔한 부신백질이영양증과 가장 중증인 젤웨거 증후군 등 15가지 질환으로 분류됩니다. 모두 상염색체 열성 유전 형태를 취하며, 지정 난치병으로 인정되어 있습니다.

젤웨거 증후군(뇌간신증후군)은 1964년 Bowen 등에 의해 처음 보고되었습니다. 발생률은 지역별로 큰 차이가 있어 미국에서 5만 명당 1명, 퀘벡주에서 1만 2천 명당 1명, 일본에서 50만 명당 1명으로 알려져 있습니다.

안구 증상이 나타나는 대표적인 병형으로는 다음 4가지 질환이 있습니다.

젤웨거 증후군: 가장 중증이며 출생 후 조기에 발병
신생아형 부신백질이영양증: 젤웨거 증후군보다 경증
Refsum병：피탄산 대사 효소 결핍으로 인한
사지근위부 점상 연골 이형성증：사지 단축과 관절의 점상 석회화를 특징으로 함

Q 퍼옥시좀병에는 어떤 종류가 있나요?

15가지 질환으로 분류되지만, 안구 증상을 동반하는 대표적인 병형은 Zellweger 증후군, 신생아형 부신백질이영양증, Refsum병, 사지근위부 점상 연골 이형성증의 4가지입니다. 가장 빈도가 높은 것은 부신백질이영양증이며, 가장 중증인 것은 Zellweger 증후군입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

퍼옥시좀병의 안구 증상은 질환 유형에 따라 크게 다릅니다.

야맹증: Refsum병에서 가장 흔한 초기 증상입니다. 망막색소변성으로 인해 어두운 곳에서 시력이 저하됩니다. 소아기에는 인지되지 않을 수 있습니다.
시력 저하: 망막색소변성의 진행이나 백내장 발생에 따라 나타납니다. Zellweger 증후군에서는 유아기부터 심각한 시각 장애가 나타납니다.
시야 협착: 망막색소변성이 진행됨에 따라 주변 시야부터 장애가 발생합니다.

임상 소견

질환 유형별 안구 소견은 다음과 같습니다.

젤웨거 증후군

백내장: 수정체 피질 섬유의 공포화로 인해 다양한 밀도로 나타납니다¹⁾.

녹내장: 전안부 이상과 함께 관찰됩니다.

각막 혼탁: 전안부 소견 중 하나로 나타납니다.

망막색소변성: 색소를 포함한 대식세포의 침착으로 인한 색소성 망막병증을 보입니다.

시신경 위축/형성부전: 시신경의 위축이나 형성부전이 관찰됩니다¹⁾.

망막 세동맥 협착: 망막 혈관의 협소화가 관찰됩니다.

Refsum병

망막색소변성: 필수 소견입니다. 형광 안저 조영술에서 배경 형광이 반점 모양으로 차단되어 저형광을 보입니다.

망막전도도 이상: 초기부터 망막전도도에서 진폭 감소가 관찰됩니다.

병형	주요 안소견	특기사항
신생아형 부신백질이영양증	색소성 망막병증, 시신경 위축	젤웨거 증후군보다 경증
사지근점상연골이형성증	백내장	1~2세까지 사망하는 경우가 많음

Zellweger 증후군에서 모든 과산화소체 질환에 공통적인 안과 소견은 색소성 망막병증, 망막 세동맥 협착, 시신경 위축, 망막전도 소실입니다. Zellweger 증후군은 추가로 각막 혼탁, 녹내장, 백내장이 나타나는 것이 특징적입니다.

Zou 등(2024)은 PEX1 유전자의 동형접합 돌연변이(c.2528G>A, p.Gly843Asp)를 가진 4세 여아의 증례를 보고했습니다¹⁾. 시력은 양안 5/80이었고, 내사시, 감각성 회전 수직 안진, 원시 난시가 있었습니다. 초광각 안저 사진에서는 창백한 시신경 유두 후광, 세동맥 협착, 중심와 반사 약화, 주변부의 거친 색소 덩어리가 관찰되었습니다. OCT에서는 망막 외층의 비후와 분리/부종이 확인되었습니다.

Q Refsum병의 안구 증상에는 어떤 것이 있습니까?

Refsum병에서는 망막색소변성이 필수적으로 발생하며, 많은 증례가 야맹증으로 발병합니다. 형광 안저 촬영에서는 배경 형광의 반점상 차단이 특징적입니다. 망막전도도는 초기부터 진폭 감소를 보입니다. 성인형 Refsum병은 20세 전후에 발병하며, 망막색소변성에 더하여 소뇌 실조증, 다발성 신경병증을 동반합니다²⁾.

3. 원인 및 위험 요인

과산화소체 질환은 과산화소체 형성 및 기능에 관여하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 과산화소체는 간, 신장, 희소돌기아교세포에 많이 분포하며, 산화 반응을 통해 과산화수소, 요산, 아미노산, 지방산을 분해합니다.

유전적 배경

PEX 유전자 돌연변이: 14종의 PEX 유전자 중 하나의 돌연변이가 퍼옥시좀 형성 장애를 유발합니다. PEX1 돌연변이가 전체 사례의 70%를 차지합니다¹⁾
Refsum병: phytanic-CoA hydroxylase(phyH) 결핍으로 혈중 피탄산이 증가합니다. 발병 연령은 7개월에서 50세까지 다양하며, 발병 시기와 중증도가 반드시 상관관계를 가지지는 않습니다.

대사 이상

퍼옥시좀 기능 장애로 인해 다음과 같은 대사 이상이 발생합니다.

초장쇄지방산(VLCFA)의 축적: 베타 산화 장애로 인함
플라스마로겐 감소：미엘린 합성에 중요한 지질 감소
피탄산 및 피페콜린산 축적：분해 경로 장애로 인함
담즙산 중간체 축적：담즙산 합성 경로 이상으로 인함

망막에 미치는 영향은 도코사헥사엔산(DHA)의 내인성 합성 장애로 인해 발생합니다. DHA는 뇌와 망막의 발달 및 기능에 필수적이며, 결핍 시 망막 이영양증을 유발합니다 ¹⁾.

전신 증상

안면 이상：전두 돌출, 비근부 편평, 소악증
근긴장저하: 유아기부터 관찰됨
간비대: 80%의 증례에서 관찰됨
신장 낭종: 70%의 증례에서 발견됨
정신운동 발달 지연: 정도는 질환 유형에 따라 다름
난청: 감각신경성 난청을 동반함
치아 법랑질 형성 부전: 영구치에서 관찰됨¹⁾

4. 진단 및 검사 방법

출생 시부터 안면 이상, 근긴장 저하, 간비대 등의 증상이 나타나지만 일반적인 생화학 검사에서는 이상이 발견되지 않는 경우가 많습니다.

혈액 검사

혈중 초장쇄지방산(VLCFA) : 선별 검사의 첫 단계입니다. Zellweger 증후군에서는 현저한 상승을 보입니다.
피탄산 및 프리스탄산 : 상승이 관찰됩니다. Refsum병에서는 혈중 피탄산 증가가 특징적입니다.
피페콜산 : 혈중 농도 상승.
담즙산 중간체 : C27 담즙산 중간체 상승.
플라스말로겐: 적혈구 플라스말로겐 감소

조직 검사 및 유전자 검사

피부 섬유아세포 면역염색: 퍼옥시좀 형성 이상을 직접 확인
유전학적 검사: PEX 유전자 변이 동정을 통한 확진. 14종의 PEX 유전자가 대상

안과 검사

망막전위도(ERG): 초기부터 진폭 감소~소실을 보임. 퍼옥시좀병 전반에서 중요한 검사
광간섭단층촬영(OCT): 망막 외층 구조 이상 및 황반 부종 평가에 유용함¹⁾
형광안저혈관조영술: 망막색소상피 이상 평가. Refsum병에서는 배경 형광의 반점상 차단이 특징적

감별 진단

퍼옥시좀병의 안구 증상은 비특이적이며 광범위한 감별이 필요합니다.

다른 퍼옥시좀 장애: 부신백질이영양증, Refsum병과의 감별
비퍼옥시좀성 대사 이상: 뮤코다당증, 리소좀병
염색체 이상
TORCH 감염증: 선천성 톡소포자충증, 풍진, 거대세포바이러스, 단순포진
선천성 근이영양증
미토콘드리아 질환: Kearns-Sayre 증후군 등²⁾

망막색소변성의 감별 진단으로, 성인형 Refsum병은 퍼옥시좀에 위치한 피탄산 산화효소 결핍으로 발생하며 20세 전후에 발병합니다²⁾. 유아형 Refsum병은 퍼옥시좀 형성 장애 중 하나로, 유아기에 발병하고 안진을 동반하며, 유아기에 사망하는 경우가 많습니다²⁾.

5. 표준 치료법

퍼옥시좀 질환에 대한 근치적 치료법은 확립되지 않았습니다. 각 질환 유형에 따른 대증 요법이 치료의 중심이 됩니다.

안과적 치료

백내장 수술: 시력 유지를 목적으로 시행됨
굴절 교정: 굴절 이상에 대해 안경을 처방함
황반 부종 치료: 도르졸라미드 점안액 및 덱사메타손 유리체내 주사(Ozurdex 0.7mg)가 시도되고 있음¹⁾

Zou 등(2024)의 증례에서는 중증 황반 부종에 대해 초기에 도르졸라미드 1일 2회 점안을 시작했으나 부종이 진행되어 덱사메타손 0.7mg 유리체내 이식제(Ozurdex) 양안 주사로 전환했습니다¹⁾. 황반 부종과 시력이 개선되어 최종 교정 시력은 양안 20/125에 도달했습니다. 이후 6개월마다 반복 주사를 지속하고 있습니다.

전신 치료

Refsum병: 피탄산 제한 식이(전지유제품, 반추동물의 고지방 육류 제품, 지방이 많은 생선 회피)를 통한 식이 요법
간 기능 부전: 비타민 K 및 기타 지용성 비타민 보충. 콜산(Cholbam) 대체 요법으로 C27 담즙산 중간체 감소
경련: 경험이 풍부한 신경과 전문의에 의한 항간질제 치료
난청: 보청기 착용
부신 기능 부전: 부신 호르몬 대체 요법
골감소증: 비타민 D 보충, 비스포스포네이트 고려
발달 지연: 조기 중재 서비스 제공

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

퍼옥시좀은 거의 모든 세포에 존재하는 세포 내 소기관입니다. 간, 신장, 희소돌기아교세포에 가장 많이 분포합니다. 주요 기능은 다음과 같습니다:

지방산의 베타 산화: 초장쇄 지방산의 분해
플라스말로겐 합성: 수초(미엘린)의 주요 구성 성분
담즙산 및 콜레스테롤 합성
과산화수소 분해: 카탈라제에 의한 해독

퍼옥시솜 형성장애(PBD)는 14개의 PEX 유전자 중 하나의 돌연변이로 인해 퍼옥시솜의 형성 및 유지가 손상되는 질환군입니다. PEX1 돌연변이가 가장 흔하며 전체 사례의 70%를 차지합니다¹⁾.

망막 손상의 기전

망막 손상의 주요 원인은 DHA(도코사헥사엔산)의 내인성 합성 장애입니다¹⁾. DHA는 망막 광수용체 외절의 구성 지질로 필수적이며, 결핍 시 광수용체의 구조 및 기능 이상을 초래합니다.

조직학적으로 다음과 같은 변화가 확인되었습니다¹⁾.

광수용체 소실: 간상체와 원추체의 진행성 변성
망막색소상피(RPE) 손상: 색소를 포함한 대식세포 침착으로 색소성 망막증 유발
망막신경절세포 소실
색소 분산: 망막 내 색소 이동
시신경유두 창백 및 저형성
망막세동맥 협착

PRPH2 유전자(peripherin 2)의 돌연변이가 동반될 수도 있습니다¹⁾. Peripherin 2는 광수용체 특이적 당단백질로, 간상체와 원추체 외절의 정상적인 형성에 필수적입니다. 그 돌연변이는 황반변성, 신경망막변성, RPE 위축, 맥락막 결손과 관련이 있습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

유전자 치료

PBD-ZSS 환자에 대한 아데노-연관 바이러스 9(AAV9)를 이용한 유전자 증강 요법의 가능성이 보고되었습니다¹⁾. PEX1 유전자의 정상 사본을 도입하여 퍼옥시좀 기능 회복을 목표로 하는 연구가 진행 중입니다.

세포 이식 요법

PBD-ZSS 환자에 대한 세포형 이식(cell-type transplantation)도 미래의 치료 옵션으로 고려되고 있습니다¹⁾. 변성된 망막 세포와 신경 세포를 보충하기 위한 연구가 진행 중입니다.

이러한 치료법은 모두 기초 연구 또는 전임상 단계에 있으며, 임상 적용을 위해서는 추가적인 안전성 및 유효성 검증이 필요합니다.

8. 참고문헌

Zou H, Sutherland L, Geddie B. Pigmentary retinal dystrophy associated with peroxisome biogenesis disorder-Zellweger syndrome spectrum. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(6):263-265.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン.