視網膜人工視覺（視網膜假體）

一目了然的要點

該疾病的要點

• 視網膜假體是一種透過刺激失明患者殘留的視網膜神經細胞來部分恢復視力的裝置。
• 主要適應症是視網膜色素變性（RP），在日本是一種指定難治性疾病，盛行率約為每4000至8000人中有1人。³⁾
• 包括代表性電刺激型Argus II在內的經監管批准的視網膜假體，已在全球超過500人身上植入。⁴⁾
• 化學刺激型是一種透過局部給予麩胺酸來啟動視網膜內層的下一代方法。¹⁾
• 光遺傳學治療是一種研究階段的技術，透過將光敏感蛋白導入殘留的視網膜神經節細胞，用光刺激重建視力。²⁾
• 治療僅限於視網膜神經節細胞（RGC）仍然存活的病例，適當的患者選擇是成敗的關鍵。⁴⁾

1. 什麼是視網膜假體？

視網膜假體是一種植入式裝置的總稱，透過電或化學刺激殘留的內層視網膜細胞（雙極細胞和視網膜神經節細胞），為因視網膜色素變性（RP）或年齡相關性黃斑變性（AMD）而失去光感受器的患者部分恢復視力。

視覺輔助裝置的概念可追溯到1755年的Le Roy，1956年Tassicker提出了視網膜刺激。此後，隨著電極陣列技術的進步，發展到了目前的形式。多種裝置已進入臨床階段。⁴⁾

在目標患者中，光感受器已喪失，但內層視網膜中相當數量的RGC仍然存活。⁴⁾這些RGC的存活是人工視覺的生物學基礎。

Q 哪些患者適合視網膜假體？

A

主要對象是因視網膜色素變性導致光感受器變性進展、視力降至光感或更低的患者。對於Argus II，批准的適應症是25歲及以上且光感或更差。內層視網膜（RGC）存活是必要條件，需透過術前評估確認。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

視網膜色素變性（RP）是視網膜人工視覺的主要適應症，其病程如下。

• 夜盲：最早的症狀。始於暗處視覺功能下降。
• 視野狹窄：環狀暗點擴大，呈現典型的向心性視野狹窄。
• 視力下降：隨著視錐細胞變性進展，中心視力下降。²⁾
• 色覺異常與光感消失：末期僅存光感，最終導致全盲。

專業補充

在RP中，視桿細胞的原發性變性之後，視錐細胞繼發性喪失（「旁觀者效應」）。RdCVF（視桿細胞來源的視錐細胞存活因子）的缺乏被認為與此繼發性變性有關。²⁾

臨床所見

RP的典型眼底所見如下。³⁾

眼底所見

骨細胞樣色素沉著：以赤道部分佈為特徵性所見。

視神經萎縮與蠟樣光澤：視乳頭蒼白變化，在長期病程中顯著。

血管狹窄：視網膜動脈明顯變細。

電生理與影像學所見

視網膜電圖（ERG）消失或顯著降低：確診所必需的檢查結果。

OCT橢圓體帶（EZ）消失：光感受器內節外節交界處消失，表示視細胞變性。

FAF（眼底自發螢光）環形高螢光：表示活動性變性區域的邊界。

植入視網膜假體後，患者有時能辨識物體輪廓和運動。然而，目前裝置提供的視覺有限，無法恢復自然視力⁴⁾。

Q 如何診斷RP？

A

視網膜電圖的功能評估是確診所必需的。³⁾ OCT評估橢圓體帶（EZ）的狀態，眼底自發螢光確認環形高螢光。也建議進行基因檢測；在日本人群中，EYS基因佔20-30%。³⁾

3. 原因與風險因素

視網膜色素變性的遺傳背景

RP是由超過100個基因突變引起的遺傳性視網膜變性疾病總稱。²⁾ 盛行率為1/4000-8000，是日本先天性失明的主要原因。³⁾

• 體染色體顯性（AD）：致病基因超過32種。代表性基因包括RHO和PRPF31。²⁾
• 體染色體隱性（AR）：致病基因超過90種。在日本人群中，EYS基因佔20-30%。^{2, 3)}
• 症候群型：包括Usher症候群（伴聽力損失）和Bardet-Biedl症候群（伴多指趾和肥胖）。²⁾

年齡相關性黃斑部病變（AMD）

在AMD的末期地圖狀萎縮（GA）中，中心凹的視細胞和RPE萎縮，導致中心視力喪失。一些視網膜假體，如PRIMA，也在研究用於GA引起的中心視力障礙⁴⁾。

預防與日常照護

• RP是遺傳性疾病，因此沒有根本的預防方法，但定期眼科檢查對於早期發現病程進展很重要。
• 紫外線可能加速視網膜退化，因此建議外出時佩戴太陽眼鏡。
• 遺傳諮詢可以提供關於對家庭成員的影響以及未來治療選擇的資訊。

4. 診斷與檢查方法

RP的診斷標準與檢查

評估RP的進展程度對於視網膜人工視覺的適應症評估至關重要。

• 視網膜電圖（ERG）：確診所必需。確認桿狀細胞和錐狀細胞反應消失或顯著降低。³⁾
• 視野檢查：使用Goldmann動態視野計評估向心性視野狹窄的模式和殘留視野。
• OCT：根據橢圓體帶（EZ）的殘留情況估計感光細胞密度。³⁾
• 眼底自發螢光（FAF）：環狀高螢光可作為退化活動區域的指標。³⁾
• 基因檢測：確定致病基因。對於選擇基因治療（參見第7節）的候選者也很重要。

設備植入的適應症評估

Argus II的核准適應症標準如下：

• 年齡：25歲及以上
• 視力：光感或以下
• 由RP（或相關疾病）引起的嚴重視覺障礙
• 必須確認內層視網膜（RGC）對電刺激有反應

指定難病申請

RP是指定難病（難病法）的對象疾病，確診後可申請醫療費用補助。³⁾

5. 標準治療方法

目前臨床使用的人工視網膜視覺設備主要是電刺激型。根據設備放置位置，分為視網膜上型（視網膜內側）和視網膜下型（視網膜下）。

主要設備比較

主要電刺激型設備如下所示。

設備	電極數	放置位置
Argus II	60個電極	視網膜上
Alpha IMS/AMS	1500像素	視網膜下
PRIMA	378像素	視網膜下

Argus II（Second Sight）

2013年獲得FDA批准，是最早的商業化視網膜假體之一。它結合了帶攝影機的眼鏡和體外處理器，通過60電極陣列刺激視網膜。在所有獲得監管批准的視網膜假體中，全球已有500多人植入⁴⁾。

Alpha IMS/AMS（Retina Implant AG）

在視網膜下放置1500個光電二極體-電極陣列。無需外部電源，是一種將入射光直接轉換為電訊號的自主設備。

PRIMA（Pixium Vision）

將378像素的光電轉換晶片放置在視網膜下。主要適應症為AMD（地圖狀萎縮）。通過護目鏡發射近紅外雷射提供電力。

化學刺激型人工視覺

作為電刺激的替代方案，研究了一種局部釋放神經傳遞物質麩胺酸以刺激視網膜內層的方法。¹⁾ 與電刺激相比，具有以下特點。

• 麩胺酸濃度：在0.4–10 mM範圍內激活視網膜細胞。¹⁾
• 注入量：每次控制在10 pL以下的微量注射。¹⁾
• 時間解析度：實現3–5 Hz的時間解析度。¹⁾
• 材料：使用生物相容性高的SU-8材料。¹⁾
• 驅動原理：通過電滲流輸送麩胺酸。¹⁾

治療注意事項

• 目前在日本國內，能夠植入FDA/CE核准設備的機構有限。
• 麩胺酸具有神經毒性，過量投予可能損傷殘存的神經細胞。¹⁾
• 設備植入需要與復健訓練結合，視覺的再學習需要較長時間。

Q 視網膜人工視覺能恢復正常視力嗎？

A

目前的設備無法恢復自然視力。由於電極數量和解析度的限制，其主要功能是辨識明暗、輪廓和運動。該技術仍處於作為日常生活輔助手段的階段。

6. 病理生理學與詳細發病機制

視網膜變性後的重塑

在RP等變性視網膜中，感光細胞死亡後，內層視網膜會逐步進行重塑。¹⁾ 這種重塑直接影響人工視覺的有效性。

重塑分三個階段進行。¹⁾

階段	主要變化
第1階段	視桿細胞外節縮短與收縮
第2階段	視桿細胞死亡與神經迴路重組
第3階段	嚴重的神經重塑與Müller細胞肥大

在第3階段，Müller細胞增生並形成橫跨視網膜全層的纖維疤痕。¹⁾ 此變化阻礙電極與目標細胞的接觸，降低刺激效率。

麩胺酸路徑與RGC的刺激

在正常視網膜中，光訊號透過麩胺酸分為OFF路徑（抑制ON型雙極細胞）和ON路徑（刺激OFF型雙極細胞）進行處理。¹⁾ 研究顯示，退化視網膜仍保留類似的麩胺酸反應，¹⁾ 這構成了化學刺激的生物學基礎。

麩胺酸毒性（興奮性毒性）在過度暴露時會成為問題。殘留的Müller細胞負責麩胺酸再回收，但隨著退化進展，此功能也會下降。¹⁾

RGC的存活與重要性

內層視網膜的RGC在退化後仍能長期存活。⁴⁾ 在動物模型（S334ter大鼠、rd1小鼠）的研究中，¹⁾ 已證實光感受器細胞退化完成後RGC仍然存在，並對電和化學刺激有反應。這種RGC存活是視網膜假體的生物學基礎。

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士關於未來醫療發展的參考資訊。

化學視網膜假體的動物實驗

使用麩胺酸的化學人工視覺設備的動物植入實驗正在進行中。¹⁾ 已報告了SU-8材料的生物相容性確認、電滲流精確流量控制、以及在S334ter大鼠和rd1小鼠中的體內實驗。¹⁾ 臨床應用的挑戰包括設備小型化、長期穩定性和避免麩胺酸毒性。

光遺傳學治療

這是一種通過向殘留的RGC引入光敏蛋白（如通道視紫紅質）僅用光刺激重建視力的方法。²⁾

在GenSight Biologics公司的GS030試驗中，通過腺相關病毒（AAV）載體向RP致盲患者引入ChrimsonR（紅移通道視紫紅質）。在一例中，報告了特定視覺刺激的感知。²⁾

與電刺激型最大的不同在於無需植入電極，侵入性較低。但現階段獲得的視覺有限。

基因治療

針對RPE65基因突變導致的視網膜變性，使用AAV載體的基因替代療法已獲批（Luxturna）。²⁾ 研究正在擴展到其他基因突變（超過100種），²⁾ 未來可能考慮基因治療與人工視覺的結合。

長期支持體系與未來挑戰

視網膜假體在植入後需要長期的復健、設備更新和維護。在下一代設備的開發中，不僅視覺功能的改善，患者支持體系和產品的可持續性也是重要的評估項目。⁴⁾

Q 光遺傳學治療何時能實用化？

A

目前處於早期臨床試驗階段，²⁾ 尚未達到作為一般醫療提供的階段。無論是否存在目標基因突變均可應用這一點很有前景，但需要驗證所獲視覺的品質、安全性和長期效果。

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8. 參考文獻

1. Wu J, Rountree CM, Kare SS, Ramkumar PK, Finan JD, Troy JB. Progress on designing a chemical retinal prosthesis. Front Cell Neurosci. 2022;16:898865. doi:10.3389/fncel.2022.898865.
2. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, Pulman J, Sahel JA, Dalkara D. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975. doi:10.1016/j.preteyeres.2021.100975.
3. 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 2021.
4. Ayton LN, Barnes N, Dagnelie G, et al. An update on retinal prostheses. Clin Neurophysiol. 2020;131(6):1383-1398. doi:10.1016/j.clinph.2019.11.029.