Die Netzhautprothese (Retina-Prothese) ist ein Oberbegriff für implantierte Geräte, die die verbleibenden inneren Netzhautzellen (Bipolarzellen und retinale Ganglienzellen) elektrisch oder chemisch stimulieren, um bei Patienten, die aufgrund von Retinitis pigmentosa (RP) oder altersbedingter Makuladegeneration (AMD) ihre Photorezeptoren verloren haben, das Sehvermögen teilweise wiederherzustellen.
Das Konzept eines Sehhilfegeräts geht auf Le Roy im Jahr 1755 zurück, und 1956 schlug Tassicker die Netzhautstimulation vor. Seitdem hat es sich mit Fortschritten in der Elektrodenarray-Technologie zur heutigen Form entwickelt. Mehrere Geräte haben das klinische Stadium erreicht. 4)
Bei den Zielpatienten sind die Photorezeptoren verloren, aber eine beträchtliche Anzahl von RGC (retinalen Ganglienzellen) der inneren Netzhaut überlebt. 4) Das Überleben dieser RGC ist die biologische Grundlage des künstlichen Sehens.
Hauptsächlich werden Patienten behandelt, bei denen die Photorezeptordegeneration aufgrund von Retinitis pigmentosa fortgeschritten ist und die Sehschärfe unter Lichtwahrnehmung liegt. Für Argus II ist die zugelassene Indikation ein Alter von mindestens 25 Jahren und eine Sehschärfe unter Lichtwahrnehmung. Das Überleben der inneren Netzhaut (RGC) ist eine notwendige Bedingung, die durch eine präoperative Beurteilung bestätigt wird.
Bei der Retinitis pigmentosa (RP), der Hauptindikation für eine Netzhautprothese, verläuft die Erkrankung wie folgt:
Die typischen Fundusbefunde bei RP sind: 3)
Fundusbefunde
Knochenkörperchenartige Pigmentierungen : charakteristischer Befund, vorwiegend um den Äquator verteilt.
Optikusatrophie und wachsartige Blässe : blasse Papille, ausgeprägt bei langem Verlauf.
Gefäßverengung : deutliche Verengung der Netzhautarterien.
Elektrophysiologische und bildgebende Befunde
Elektroretinogramm (ERG) fehlend oder deutlich reduziert : für die definitive Diagnose unerlässlicher Befund.
Verlust der Ellipsoidzone (EZ) im OCT : Das Verschwinden der Grenze zwischen Innen- und Außensegment der Photorezeptoren zeigt eine Degeneration der Sehzellen an.
Ringförmige Hyperfluoreszenz in der Fundusautofluoreszenz (FAF) : Markiert die Grenze des aktiven Degenerationsbereichs.
Nach der Implantation einer Netzhautprothese können Patienten manchmal Umrisse und Bewegungen von Objekten erkennen. Allerdings ist das mit den derzeitigen Geräten erzielte Sehvermögen begrenzt und führt nicht zur Wiederherstellung des natürlichen Sehvermögens4).
Die funktionelle Beurteilung mittels Elektroretinogramm ist für die definitive Diagnose unerlässlich. 3) Das OCT beurteilt den Zustand der Ellipsoidzone (EZ) und die Fundusautofluoreszenz bestätigt die ringförmige Hyperfluoreszenz. Ein Gentest wird ebenfalls empfohlen; das EYS-Gen ist bei Japanern mit 20–30 % am häufigsten. 3)
RP ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe erblicher Netzhautdegenerationserkrankungen, die durch über 100 Genmutationen verursacht werden. 2) Die Prävalenz liegt bei 1 von 4000–8000 Personen und ist die häufigste Ursache für angeborene Blindheit in Japan. 3)
Im Endstadium der AMD, der geografischen Atrophie (GA), atrophieren die Photorezeptoren und das RPE der Fovea, was zum Verlust des zentralen Sehvermögens führt. Einige Netzhautprothesen wie PRIMA werden auch für zentrale Sehstörungen aufgrund von GA untersucht4).
Für die Beurteilung der Eignung für eine Netzhautprothese ist die Bewertung des Fortschreitens der RP unerlässlich.
Die zugelassenen Eignungskriterien für das Argus II sind wie folgt:
RP ist eine bestimmte seltene Krankheit (Seltene-Krankheiten-Gesetz) und nach Bestätigung der Diagnose kann ein Antrag auf medizinische Kostenunterstützung gestellt werden. 3)
Derzeit klinisch eingesetzte Netzhaut-Sehprothesen sind hauptsächlich vom elektrischen Stimulationstyp. Je nach Position des Geräts werden sie in epiretinale (innere Netzhaut) und subretinale (unter der Netzhaut) Typen unterteilt.
Die wichtigsten elektrischen Stimulationsgeräte sind unten aufgeführt.
| Gerät | Elektrodenanzahl | Position |
|---|---|---|
| Argus II | 60 Elektroden | Epiretinal |
| Alpha IMS/AMS | 1500 Pixel | Subretinal |
| PRIMA | 378 Pixel | Subretinal |
2013 von der FDA zugelassen, die erste kommerzielle Netzhautprothese. Sie kombiniert eine Kamerabrille mit einem externen Prozessor und stimuliert die Netzhaut mit einem 60-Elektroden-Array. Von allen zugelassenen Netzhautprothesen weltweit wurden mehr als 500 Menschen implantiert 4).
Ein Array aus 1500 Fotodioden und Elektroden wird unter der Netzhaut platziert. Es ist ein autonomes Gerät, das keine externe Stromversorgung benötigt und einfallendes Licht direkt in elektrische Signale umwandelt.
Ein 378-Pixel-Photovoltaik-Chip wird subretinal platziert. Die Hauptindikation ist AMD (geografische Atrophie). Die Stromversorgung erfolgt durch Nahinfrarot-Laserstrahlung aus einer Brille.
Als Alternative zur elektrischen Stimulation wird ein Ansatz erforscht, bei dem der Neurotransmitter Glutamat lokal freigesetzt wird, um die inneren Schichten der Netzhaut zu stimulieren. 1) Im Vergleich zur elektrischen Stimulation hat er folgende Merkmale.
Aktuelle Geräte stellen das natürliche Sehen nicht wieder her. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Elektroden und der Auflösung besteht die Hauptfunktion in der Unterscheidung von Helligkeit, Konturen und Bewegungen. Es handelt sich um eine Technologie, die als Hilfsmittel im täglichen Leben dient.
In degenerierten Netzhäuten wie bei RP wird die innere Netzhaut nach dem Tod der Photorezeptoren schrittweise umgebaut (Remodellierung). 1) Diese Remodellierung beeinflusst direkt die Wirksamkeit des künstlichen Sehens.
Die Remodellierung verläuft in drei Phasen. 1)
| Stadium | Hauptveränderungen |
|---|---|
| Phase 1 | Verkürzung und Kontraktion der äußeren Segmente der Stäbchen |
| Phase 2 | Tod der Stäbchen und Neuordnung der neuronalen Schaltkreise |
| Phase 3 | Schweres neuronales Remodeling und Müller-Zell-Hypertrophie |
In Phase 3 proliferieren Müller-Zellen und bilden eine fibröse Narbe über die gesamte Netzhautdicke. 1) Diese Veränderung behindert den Kontakt zwischen Elektrode und Zielzellen und verringert die Effizienz der Stimulation.
In der normalen Netzhaut wird das Lichtsignal über Glutamat verarbeitet, indem es in den OFF-Weg (Hemmung der ON-Bipolarzellen) und den ON-Weg (Stimulation der OFF-Bipolarzellen) aufgeteilt wird. 1) Es wurde gezeigt, dass die Glutamatantwort in der degenerierten Netzhaut eine ähnliche Funktion beibehält, 1) was die biologische Grundlage der chemischen Stimulation darstellt.
Glutamattoxizität (Exzitotoxizität) wird bei übermäßiger Exposition zum Problem. Die verbleibenden Müller-Zellen übernehmen die Glutamat-Wiederaufnahme, aber diese Funktion nimmt mit fortschreitender Degeneration ab. 1)
Die RGC der inneren Netzhaut überleben auch nach der Degeneration über einen langen Zeitraum. 4) Studien an Tiermodellen (S334ter-Ratte, rd1-Maus) 1) haben bestätigt, dass RGC nach Abschluss der Photorezeptordegeneration erhalten bleiben und auf elektrische und chemische Reize reagieren. Dieses RGC-Überleben ist die biologische Grundlage der künstlichen Netzhaut.
Die Implantation eines chemischen künstlichen Sehgeräts unter Verwendung von Glutamat bei Tieren ist im Gange. 1) Die Biokompatibilität des SU-8-Materials, die präzise Flusskontrolle durch Elektroosmose und In-vivo-Experimente an S334ter-Ratten und rd1-Mäusen wurden berichtet. 1) Zu den Herausforderungen für die klinische Anwendung gehören die Miniaturisierung des Geräts, die Langzeitstabilität und die Vermeidung von Glutamattoxizität.
Hierbei handelt es sich um eine Methode, bei der lichtempfindliche Proteine (wie Channelrhodopsin) in verbleibende retinale Ganglienzellen (RGCs) eingeführt werden, um das Sehen allein durch Lichtstimulation wiederherzustellen. 2)
In der GS030-Studie von GenSight Biologics wurde ChrimsonR (ein rotverschobenes Channelrhodopsin) über einen Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektor bei Patienten mit Erblindung aufgrund von Retinitis pigmentosa (RP) eingeführt. In einem Fall wurde die Wahrnehmung spezifischer visueller Reize berichtet. 2)
Der Hauptunterschied zum elektrischen Stimulationstyp besteht darin, dass keine Elektrodenimplantation erforderlich ist und die Invasivität geringer ist. Allerdings ist das erzielte Sehvermögen derzeit begrenzt.
Für Netzhautdegeneration aufgrund von RPE65-Genmutationen ist eine Genersatztherapie mit AAV-Vektor zugelassen (Luxturna). 2) Die Ausweitung auf andere Genmutationen (über 100) wird erforscht, 2) und eine zukünftige Kombination von Gentherapie und künstlichem Sehen könnte in Betracht gezogen werden.
Netzhautprothesen erfordern nach der Implantation langfristige Rehabilitation, Geräteaktualisierungen und Wartung. Bei der Entwicklung von Geräten der nächsten Generation sind nicht nur die Verbesserung der Sehfunktion, sondern auch das Patientenunterstützungssystem und die Nachhaltigkeit des Produkts wichtige Bewertungskriterien 4).
Derzeit befindet sie sich in der frühen klinischen Erprobungsphase, 2) und ist noch nicht als allgemeine medizinische Behandlung verfügbar. Obwohl ihre Anwendbarkeit unabhängig von der zugrunde liegenden Genmutation vielversprechend ist, müssen die Qualität des erzielten Sehvermögens, die Sicherheit und die Langzeiteffekte validiert werden.
