Die Choroiderämie (Choroideremia) ist eine progressive Aderhautdystrophie mit X-chromosomalem Erbgang, die durch eine Mutation des CHM-Gens verursacht wird. Zuerst atrophiert die Aderhaut (einschließlich der Irisgefäße), dann die mittleren und großen Aderhautgefäße, und anschließend werden auch die Netzhautphotorezeptoren und das RPE (retinales Pigmentepithel) geschädigt. Es handelt sich um eine fortschreitende Sehbehinderung, die als verwandte Erkrankung der Retinitis pigmentosa eingestuft wird. Sie beginnt im Kindesalter und die Aderhaut-Netzhaut-Atrophie schreitet langsam voran 7).
Erstmals 1872 von Ludwig Mauthner beschrieben. Der Krankheitsname leitet sich von den altgriechischen Wörtern „chorion“ (Haut) und „eremia“ (ödes Land) ab.
Die Prävalenz wird auf 1 pro 50.000 bis 100.000 geschätzt 3). Sie betrifft hauptsächlich Männer; Frauen sind in der Regel asymptomatische Trägerinnen. Im Endstadium verschwindet die Aderhaut fast vollständig und die weiße Sklera wird im gesamten Augenhintergrund sichtbar.
Das CHM-Gen befindet sich auf Xq21.2 und erstreckt sich über 186.382 bp. Es besteht aus mindestens 15 Exons, einem ORF von 1.962 bp und kodiert für das Rab Escort Protein 1 (REP-1) mit 653 Aminosäuren und 95 kDa. REP-1 leitet Proteine von der Zellmembran ins Zytoplasma und fungiert als Coenzym eines Enzyms (Rab-Geranylgeranyltransferase), das am intrazellulären Vesikeltransport beteiligt ist. Es wurden über 280 pathogene Mutationen berichtet 5), was auf eine hohe Vielfalt hinweist. Die fünf häufigsten Mutationen machen nur 11 % aller Mutationen aus 1).
Aufgrund des X-chromosomal-rezessiven Erbgangs sind hauptsächlich Männer betroffen. Weibliche Konduktorinnen sind in der Regel asymptomatisch, können aber je nach Muster der zufälligen X-Inaktivierung im höheren Alter Sehstörungen entwickeln. Im Fundus von Konduktorinnen können in der mittleren Peripherie fleckige Depigmentierungen des retinalen Pigmentepithels (fleckige Depigmentierungsherde oder granuläre Pigmentierungen) beobachtet werden 6).
Die meisten betroffenen Männer bemerken in jungen Jahren eine Nachtblindheit. Manchmal bleiben sie bis ins mittlere Alter asymptomatisch.
Je nach Krankheitsstadium zeigen sich charakteristische Fundusbefunde. Das Verschwinden der Choriokapillaris tritt früh auf.
Frühstadium
RPE-Atrophie und Pigmentierung: Granuläre RPE-Atrophie beginnend am Äquator und in der mittleren Peripherie. In der Peripherie begleitende Pigmentierung.
Verschwinden der Choriokapillaris: Beginnt in der Peripherie und schreitet zur mittleren Peripherie fort.
Mittleres Stadium
Inselförmige Aderhautatrophie: Fleckige und inselförmige Atrophieherde verschmelzen. Die großen Aderhautgefäße sind durchscheinend sichtbar.
Zentripetale Atrophie der verbleibenden Aderhaut: Der Atrophierand schreitet zur Mitte hin fort.
Endstadium
Diffuse Aderhautatrophie (weißer Fundus): Die Aderhaut ist fast vollständig verschwunden, die weiße Sklera liegt frei.
Foveal sparing: Das Foveagewebe bleibt bis zuletzt inselförmig erhalten1).
Abgrenzung zur RP: Weniger Netzhautgefäßverengung und kaum Optikusatrophie.
Bildgebende Untersuchungen zeigen folgende charakteristische Befunde:
| Untersuchung | Charakteristischer Befund |
|---|---|
| FAF | Zentripetales Verschwinden der peripheren Autofluoreszenz. Verschwindensrate: 7,7 % pro Jahr2) |
| OCT | Aderhautverdünnung, RPE-Verlust, Verlust der Ellipsoidzone, retinale tubuläre Strukturen der äußeren Körnerschicht2) |
| ERG | Bereits früh Amplitudenminderung7). In fortgeschrittenen Fällen sind sowohl Stäbchen- als auch Zapfenfunktion nicht ableitbar. |
| FA | Bereiche mit fehlender Aderhautkapillaren sind hypofluoreszent, während Restperfusionsbereiche hyperfluoreszent sind. Durch RPE-Atrophie sind die Aderhautgefäße leicht zu erkennen7). |
| OCTA | Die Abnahme der Aderhautgefäßdichte geht dem Photorezeptorverlust voraus2). |
Fundus weiblicher Konduktorinnen: In der mittleren Peripherie sind fleckige Depigmentierungen mosaikartig verstreut6). Es wurde auch berichtet, dass bei Konduktorinnen dotterartige Läsionen auftreten können6). Das ERG von Konduktorinnen ist nahezu normal.
Seltene Komplikationen sind Retinoschisis5) und choroidale Neovaskularisation (CNV)4).
Greig et al. (2022) berichteten, dass Retinoschisis bei Patienten mit Choroideremie einer Netzhautablösung ähneln kann und mittels multimodaler Bildgebung differenziert werden kann5). Der Einsatz von OCT und OCTA trägt zur genauen Diagnose und Vermeidung unnötiger Operationen bei.
Die Ursache der Choroideremie ist eine Funktionsverlustmutation im CHM-Gen. Etwa 30 % der Mutationen sind Nonsense-Mutationen2). Nahezu alle CHM-Mutationen sind Funktionsverlustmutationen1)5), und die verbleibende REP-1-Funktion ist nahezu null.
Aufgrund des X-chromosomal-rezessiven Erbgangs sind die Hauptrisikofaktoren männliches Geschlecht und Familienanamnese (mütterliche Konduktorin). Wenn der Vater an Choroideremie erkrankt ist, sind 50 % der Töchter Konduktorinnen. Bei Fehlen von REP-1 kompensiert REP-2 teilweise, aber unvollständig, und einige Rab-Proteine wie Rab27a nutzen bevorzugt REP-1, was zu Funktionsstörungen führt.
Große Deletionen der Xq21-Region (ca. 13,5 Mbp, die mehr als 18 Gene betreffen) führen zu einer syndromalen Choroideremie mit Entwicklungsverzögerung (78 %) und Hörverlust (56 %)3).
Eine Pränataldiagnostik ist möglich, aber da es derzeit keine etablierte Therapie gibt, ist eine Konsultation mit einem Spezialisten erforderlich.
Es wurden über 280 pathogene Mutationen berichtet, von denen viele familienspezifisch sind. Selbst die fünf häufigsten Mutationen machen nur 11 % aller pathogenen Mutationen aus 1), was auf eine hohe Mutationsvielfalt hinweist. Etwa 30 % sind Nonsense-Mutationen 2). Die Kenntnis der Mutationsart ist wichtig, um Patienten zu identifizieren, die für Nonsense-spezifische Therapien wie Ataluren in Frage kommen.
Charakteristische Fundusbefunde und Familienanamnese liefern diagnostische Hinweise. Die definitive Diagnose wird durch eines der folgenden Verfahren gestellt:
In der Fluoreszenzangiographie (FA) sind die Aderhautgefäße aufgrund der RPE-Atrophie leicht zu erkennen, und sie ist nützlich zur Beurteilung des Ausmaßes des Verlusts der Choriokapillaris 7). In der OCT-Untersuchung ist die Unterscheidung zwischen Retinoschisis und Netzhautablösung in bestimmten Situationen wichtig 5). Die Kombination multimodaler Bildgebung (FA, FAF, OCT, OCTA) ist für die Beurteilung des Krankheitszustands und die Stadieneinteilung nützlich.
In den Leitlinien zur Behandlung der RP wird die Choroideremie als eine mit der RP verwandte Erkrankung (Typ IV) eingestuft 7), und die Abgrenzung zur RP ist wichtig.
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind:
| Erkrankung | Vererbungsmuster | Differenzialdiagnostische Merkmale |
|---|---|---|
| Gyrate-Aderhautatrophie | AR | Hyperornithinämie, OAT-Mangel |
| Retinitis pigmentosa | Vielfältig | Knochenkörperchenartige Pigmentablagerungen und deutliche Verengung der Netzhautgefäße |
| X-chromosomale RP | X-chromosomal | Unterscheidung durch Gentest; Unterscheidung im Endstadium wichtig |
| Diffuse Aderhautdystrophie | AD | Beginn im 40.–50. Lebensjahr |
Bei der Choroideremie sind scharf begrenzte Aderhautatrophieherde und ein weißer Fundus im Endstadium charakteristisch. Bei der Retinitis pigmentosa sind die knochenkörperchenartigen Pigmentablagerungen und das Pigmentmuster am Äquator unterschiedlich, und es kommt zu einer deutlichen Verengung der Netzhautgefäße. Bei der Choroideremie ist die Verengung der Netzhautgefäße geringer und eine Optikusatrophie tritt seltener auf, was ein wichtiger Unterscheidungspunkt ist. Nach Bestätigung des X-chromosomal-rezessiven Erbgangs und der Familienanamnese wird die Diagnose durch einen CHM-Gentest gesichert.
Derzeit gibt es keine zugelassene wirksame Behandlung für Choroideremie. Es gibt keine etablierte Therapie; symptomatische Behandlung und Low-Vision-Versorgung stehen im Vordergrund. Die Behandlung konzentriert sich auf das Management von Komplikationen und regelmäßige Nachsorge.
Die symptomatische Behandlung entsprechend der Verschlechterung der Sehfunktion ist der Kern der Therapie.
Die Forschung zu Gentherapie, Zelltherapie usw. schreitet voran. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven“.
Im Jahr 2026 ist kein Gentherapeutikum zugelassen. Die Phase-III-Studie (STAR-Studie) erreichte den primären Endpunkt (3-Linien-Verbesserung) nicht 1), aber bei einer 2-Linien-Verbesserung wurde ein signifikanter Unterschied festgestellt 1). Derzeit laufen Neudefinitionen der Endpunkte und neue Studien, und es besteht Hoffnung auf eine zukünftige Zulassung.
Die Pathologie der Choroiderämie ist eine Störung des Vesikeltransports, die auf einen Mangel an REP-1 (Rab escort protein 1) zurückzuführen ist.
REP-1 ist ein Chaperonprotein, das die Prenylierung (Anlagerung einer Geranylgeranyl-Gruppe) von Rab-GTPasen fördert 1). Die Prenylierung verleiht den Rab-Proteinen Hydrophobizität, sodass sie an intrazelluläre Membranen binden können 1). Rab-Proteine sind für den endosomal-lysosomalen Vesikeltransport unerlässlich und übernehmen viele zelluläre Funktionen, einschließlich der Phagozytose von Photorezeptor-Außensegmenten in RPE-Zellen 1).
Eine CHM-Mutation führt zu einem Mangel an REP-1, wodurch die Prenylierung von Rab-Proteinen gestört wird 1). REP-2 kompensiert teilweise, aber einige Rab-Proteine wie Rab27a nutzen bevorzugt REP-1, sodass die Kompensation unvollständig ist 2).
Infolge der Vesikeltransportstörung akkumuliert Lipofuszin in den RPE-Zellen 1) und die Melanosomen nehmen ab 1). Die RPE-Zellen durchlaufen ein Muster von „zunächst Funktionsstörung, später Zelltod“ und lösen sich ab, sekundär kommt es zur Degeneration der Photorezeptoren und der Aderhautkapillaren 1). Das Verschwinden der Aderhautkapillaren geht der RPE-Degeneration und Photorezeptorschädigung voraus, was ein pathologisches Merkmal dieser Erkrankung ist.
Als Mechanismus für den Beginn der Degeneration in der Äquator- und mittleren Peripherie wird die maximale Photorezeptordichte pro RPE-Zelle in dieser Region angeführt 1). Es wird angenommen, dass die Schädigung zuerst in den Bereichen mit der höchsten Stoffwechselbelastung auftritt. In der Fovea ist die Photorezeptordichte relativ gering, und diese Region bleibt bis zuletzt erhalten (foveales Sparing) 1).
Die Choroiderämie wird auch als „Prototyp altersbedingter Augenerkrankungen wie der AMD“ bezeichnet 1). Ein ähnlicher Mechanismus wie die bei normaler Alterung auftretende Funktionsminderung der RPE, der jedoch bereits in jungen Jahren fortschreitet, kennzeichnet diese Erkrankung.
Hinsichtlich der Komplikation einer Retinoschisis wird angenommen, dass eine durch REP-1-Mangel verursachte sekretorische Dysfunktion der RPE beteiligt ist 5).
Die Gentherapie für Choroiderämie ist das am weitesten fortgeschrittene Gebiet. Die Größe der CHM-cDNA (1,96 kb) ist mit der Ladekapazität von AAV kompatibel 1), und die subretinale Injektion mittels AAV2-Vektor ist zum Standardverfahren geworden. 2014 berichteten MacLaren et al. über die Ergebnisse der ersten Phase-1/2-Studie, die zumindest kurzfristig einen gewissen Effekt zeigte 8). Die Operation erfolgt durch Injektion von BSS in den subretinalen Raum, um eine lokale Netzhautablösung zu induzieren, gefolgt von der Injektion der AAV-Lösung 1).
Mehrere Phase-I/II-Studien wurden durchgeführt, mit einer medianen ETDRS-Änderung von +1,5 bei 40 Patienten 2). Die Oxford-Gruppe berichtete bei 14 Patienten eine mediane ETDRS-Verbesserung von +5,5 2).
Die Phase-III-Studie (timrepigene emparvovec / STAR-Studie) umfasste 140 Teilnehmer. Der primäre Endpunkt (3-Zeilen-Verbesserung) wurde nicht erreicht, aber die Sehschärfenänderung in der Hochdosisgruppe betrug -0,3 ETDRS (Kontrollgruppe -2,3 ETDRS), und bei einer 2-Zeilen-Verbesserung wurde ein signifikanter Effekt festgestellt 1).
In der REGENERATE-Studie wurde bei Patienten im Frühstadium eine Erhaltung der glatten Zone (gleichmäßige Autofluoreszenzregion im SW-AF) beobachtet 1). Es wurde vorgeschlagen, in zukünftigen Studien eine 2-Zeilen-Verbesserung als primären Endpunkt zu verwenden 1).
Alternative Gentherapie
4D-110 (intravitreale Verabreichung) : Intravitrealer Vektor ohne subretinale Injektion. In NCT04483440 in Erprobung 2).
Ataluren (PTC124) : Behandlung für etwa 30 % der Patienten mit Nonsense-Mutationen, die auf einen Read-through-Effekt abzielt 2).
Zell- und Genom-Editierung
iPSC-abgeleitete RPE-Transplantation : Forschung zur Transplantation von aus Stammzellen differenziertem RPE ist im Gange 2).
CRISPR : Der Genersatz der CHM-cDNA befindet sich im Proof-of-Concept-Stadium. Die Kombination mit Operationsrobotern wird ebenfalls untersucht 1).
Bei symptomatischer Choroiderämie (Xq21-Großdeletion) schreitet die detaillierte Analyse der Beziehung zwischen Deletionsausmaß und Phänotyp voran, was das genetische Verständnis vertieft3).
