La sindrome pseudoesfoliativa (Pseudoexfoliation Syndrome; XFS, PEX) è una malattia in cui materiale fibroso anomalo (sostanza pseudoesfoliativa) si accumula in varie parti dell’occhio, come cristallino, iride, corpo ciliare e trabecolato. Fu descritta per la prima volta da Linberg nel 1917 1).
Il termine “pseudoesfoliazione” viene utilizzato per distinguerla dalla vera desquamazione della capsula anteriore del cristallino (desquamazione dei vetrai) che si verifica nei lavoratori esposti ad alte temperature. Sebbene appaia come una malattia oculare locale, è stato confermato che il materiale di esfoliazione è presente anche in tessuti sistemici come pelle, cuore, polmoni, fegato e pareti vascolari, e viene quindi compresa come una malattia sistemica 2).
La prevalenza globale è stimata tra il 10 e il 20% nelle persone di età superiore ai 60 anni, ma è particolarmente elevata in Scandinavia e Medio Oriente, mentre tende a essere più bassa in Asia orientale 2). In Giappone, circa il 4% delle persone di età superiore ai 70 anni presenta la sindrome da pseudoesfoliazione, e il 20-40% degli occhi con PEX sviluppa glaucoma.
Secondo dati basati sulla popolazione, circa il 15-26% degli occhi con XFS sviluppa glaucoma da pseudoesfoliazione entro 5 anni 4). Il glaucoma da pseudoesfoliazione è la forma più comune di glaucoma ad angolo aperto secondario a causa identificata nel mondo 2).
Fotografia del segmento anteriore dopo dilatazione pupillare in sindrome da pseudoesfoliazione. Si osserva materiale pseudoesfoliativo grigio-biancastro anulare sulla capsula anteriore del cristallino.
Lin B, et al. “Spider Web”-like zonular deposits in pseudoexfoliation syndrome: endoscopic insights-a case report. Front Med (Lausanne). 2025. Figure 3. PMCID: PMC12521236. License: CC BY.
Fotografia del segmento anteriore di entrambi gli occhi dopo dilatazione pupillare, che mostra depositi grigio-biancastri anulari sulla capsula anteriore del cristallino. Indica il materiale pseudoesfoliativo sulla capsula anteriore, caratteristico della sindrome da pseudoesfoliazione, adatto per la descrizione dei reperti clinici.
La XFS stessa è spesso asintomatica. Viene spesso scoperta nelle seguenti situazioni.
Diminuzione della vista: dovuta alla progressione della cataratta concomitante. Nella XFS, l’insorgenza e la progressione della cataratta sono accelerate 5).
Sintomi da aumento della pressione intraoculare: possono presentarsi cefalea, dolore oculare e visione offuscata, ma nei casi cronici sono spesso asintomatici.
Miodesopsie e alterazioni del campo visivo: si verificano quando il glaucoma pseudoesfoliativo è avanzato.
Disco centrale (central disc): accumulo di materiale granuloso biancastro al centro della capsula anteriore.
Zona trasparente intermedia: area anulare trasparente in cui il materiale è stato rimosso dall’attrito con l’iride al bordo pupillare.
Banda periferica (peripheral band): strato di deposito di materiale granulare all’esterno della zona trasparente intermedia. Presente in tutti i casi, talvolta visibile solo dopo dilatazione pupillare.
Il pattern concentrico delle tre zone sopra descritte è un reperto tipico. Si osserva meglio dopo dilatazione pupillare.
Altri reperti oculari
Materiale pseudoesfoliativo sul bordo pupillare: deposito di materiale biancastro più facilmente visibile in miosi.
Scarsa dilatazione pupillare (pupilla a tarlo): sclerosi dell’iride dovuta a deposizione di materiale esfoliativo sul muscolo sfintere dell’iride e perdita di pigmento al bordo pupillare4).
Indebolimento della zonula di Zinn: rilevabile come facodonesi (tremolio del cristallino).
Linea di Sampaolesi: pigmentazione ondulata che supera la linea di Schwalbe. Accompagnata da intensa pigmentazione della rete trabecolare inferiore.
Aumento della pressione intraoculare e maggiore variabilità giornaliera: livelli pressori più elevati rispetto al POAG e fluttuazioni giornaliere più ampie4).
QLa pseudoesfoliazione è bilaterale?
A
Inizialmente viene spesso scoperta come monolaterale. Tuttavia, a lungo termine molti pazienti sviluppano la condizione anche nell’occhio controlaterale, e alla fine la percentuale di bilateralità è alta 4). È importante il monitoraggio regolare dell’occhio controlaterale quando viene scoperta unilateralmente.
La XFS è una malattia correlata all’età, con un rapido aumento della prevalenza dopo i 60 anni. È multifattoriale, ma i fattori genetici sono i più importanti.
Polimorfismo del gene LOXL1: gli SNP (rs1048661, rs3825942) del gene che codifica per la lisil ossidasi simile 1 (LOXL1) sono fortemente associati alla XFS 3). Identificati tramite studi di associazione genome-wide (GWAS). In Giappone, circa la metà della popolazione possiede polimorfismi ad alto rischio.
Invecchiamento: il principale fattore di rischio ambientale. L’insorgenza prima dei 60 anni è rara.
Contesto geografico ed etnico: la prevalenza è elevata in Scandinavia, Medio Oriente e regione mediterranea, mentre è relativamente bassa in Giapponesi e Cinesi. In uno studio di follow-up di 21 anni nel nord della Svezia, è stata osservata un’alta prevalenza di sindrome da pseudoesfoliazione e una progressione persistente verso PXFG 2).
Esposizione ai raggi UV: è stato riportato un aumento della prevalenza tra agricoltori e lavoratori all’aperto 2).
Associazione con malattie sistemiche: è stata suggerita una correlazione con malattie cardiovascolari, ictus, ernia inguinale e prolasso degli organi pelvici femminili4).
Il meccanismo centrale della produzione di materiale pseudoesfoliativo è l’anomalia del metabolismo della matrice extracellulare e l’accumulo di fibre elastiche. Il materiale include fibrillina, vitronectina, laminina, ecc.2). Il materiale di desquamazione si deposita sulle zonule di Zinn, promuovendo la degradazione da parte delle MMP (metalloproteinasi della matrice) e causando l’indebolimento del sistema di supporto8).
La diagnosi di XFS è principalmente clinica, basata sull’esame con lampada a fessura. È importante esaminare sia in miosi che in midriasi: in miosi si valuta il materiale esfoliativo bianco sul bordo pupillare, in midriasi si valutano il pattern a tre zone sulla superficie del cristallino e lo stato delle fibre zonulari.
L’osservazione della capsula anteriore del cristallino dopo dilatazione pupillare è fondamentale. Si identifica il pattern a tre zone: disco centrale, zona trasparente intermedia e banda granulare periferica. La banda periferica è presente in tutti i casi e può essere visibile solo dopo dilatazione. Si verificano anche depositi sul bordo pupillare, sull’iride e sull’equatore del cristallino2).
La linea di Sampaolesi (pigmentazione ondulata che supera la linea di Schwalbe) è caratteristica della XFS 4). Confermare l’apertura dell’angolo e valutare l’elevata pigmentazione del trabecolato.
Si raccomanda di misurare la pressione intraoculare più volte e in diversi momenti della giornata. Nella XFS le fluttuazioni giornaliere tendono ad essere ampie e una singola misurazione potrebbe non rilevarle 4).
Eseguito quando si sospetta un glaucoma pseudoesfoliativo. Valuta l’assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL). Eseguire regolarmente esami secondo la 5ª edizione delle linee guida per la gestione del glaucoma6).
Come valutazione preoperatoria, verificare la presenza e il grado di facodonesi. Una profondità della camera anteriore inferiore a 2,5 mm suggerisce fragilità della zonula di Zinn e aumenta di circa 5 volte il rischio di complicanze 5). Sono importanti anche l’asimmetria della profondità della camera anteriore e la presenza di lussazione del cristallino. La valutazione della densità delle cellule endoteliali corneali mediante microscopia speculare viene eseguita anche prima dell’intervento 5).
QQual è la differenza tra XFS e la vera desquamazione capsulare (pseudoesfoliazione vera)?
A
La vera esfoliazione (True exfoliation) è una desquamazione lamellare della capsula anteriore del cristallino che si verifica in lavoratori esposti ad alte temperature o vetrai, causata dall’esposizione ai raggi infrarossi. È una malattia diversa dalla sindrome da pseudoesfoliazione (XFS). La XFS è una deposizione di materiale fibroso di origine cellulare, con una patogenesi differente. Inoltre, negli ultimi anni il numero di vetrai è diminuito e i casi di vera esfoliazione sono quasi scomparsi.
Attualmente non esiste una terapia in grado di curare la XFS stessa. La gestione delle complicanze (glaucoma e cataratta) costituisce il cardine del trattamento.
Il glaucoma pseudoesfoliativo è la causa più comune di glaucoma ad angolo aperto secondario e progredisce circa 3 volte più velocemente rispetto al POAG2)4). La fluttuazione della pressione intraoculare è ampia e si raccomanda una riduzione aggressiva della pressione intraoculare (livello di evidenza 1B) 6). Considerando che circa il 15-26% degli occhi con XFS sviluppa glaucoma pseudoesfoliativo entro 5 anni, è importante un regolare follow-up 4).
Trattamento farmacologico: Analogamente al POAG, si imposta una pressione intraoculare target e si mira alla sua riduzione. I prostaglandinici (PG) sono la prima scelta. A seconda della situazione, si associano beta-bloccanti in collirio, inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI) in collirio o per via orale 6).
Nel glaucoma pseudoesfoliativo è stato riportato un effetto di riduzione della pressione intraoculare maggiore rispetto al POAG (livello di evidenza 1B) 6).
Risponde relativamente bene, ma non ci si possono aspettare effetti a lungo termine. Viene considerato come un ponte verso l’intervento chirurgico o come opzione quando l’intervento non è possibile 4).
La terapia laser e quella farmacologica hanno un’efficacia simile, ma entrambe tendono a diminuire di efficacia dopo alcuni anni.
Trattamento chirurgico6):
Nei casi in cui il danno del campo visivo progredisce e la riduzione della pressione intraoculare è insufficiente, o in caso di ampie fluttuazioni pressorie, si considera un intervento chirurgico precoce.
Sia la chirurgia filtrante (trabeculectomia) che la ricostruzione della via di deflusso (trabeculotomia) sono efficaci.
Con la trabeculotomia, in casi con pressione intraoculare preoperatoria molto elevata, potrebbe non essere possibile ottenere una sufficiente riduzione pressoria.
In casi con pressione intraoculare estremamente alta o danno del campo visivo avanzato, è più sicuro scegliere la trabeculectomia.
I pazienti con XFS necessitano di una gestione speciale durante la chirurgia della cataratta. La scarsa dilatazione pupillare e la fragilità delle zonule di Zinn coesistono, e il rischio di complicanze intraoperatorie è riportato essere circa 2,68 volte maggiore5). La stratificazione del rischio basata sulla valutazione preoperatoria è il passo più importante5).
Fattore di rischio
Condizione nei pazienti con XFS
Rottura della zonula di Zinn
Fino al 2,0% nei casi a basso rischio, fino al 9,0% nei casi ad alto rischio5)
Rottura capsulare del cristallino e prolasso vitreale
Rischio significativamente più elevato negli occhi con XFS5)
Scarsa dilatazione pupillare
Anche con midriasi massimale, il diametro pupillare rimane spesso inferiore a 6 mm5)
Ridotta stabilità a lungo termine della fissazione endocapsulare. Può verificarsi lussazione tardiva del complesso IOL-sacco
Una profondità della camera anteriore inferiore a 2,5 mm suggerisce fragilità delle zonule di Zinn e aumenta il rischio di complicanze di circa 5 volte 5). La valutazione della densità delle cellule endoteliali corneali mediante microscopia speculare è utile anche per determinare il rischio di insufficienza endoteliale corneale postoperatoria.
Garanzia della midriasi:
Dilatazione meccanica con sostanza viscoelastica (OVD): utilizzare OVD coesivo ad alta viscosità per garantire un diametro pupillare minimo (4-5 mm) 5).
Stiramento pupillare: tecnica per ottenere la midriasi allungando fisicamente il bordo pupillare.
Dispositivi di dilatazione pupillare e uncini per iride: mantenere la midriasi intraoperatoria.
Capsulotomia anteriore e gestione del nucleo:
Capsulotomia anteriore (CCC): creare una grande capsulotomia anteriore curvilinea continua di 5,5-6,0 mm 5). Una CCC ampia facilita l’estrazione del nucleo e riduce il rischio di contrazione capsulare postoperatoria. In caso di rigonfiamento del cristallino, la colorazione con blu tripano è utile.
Idrodissezione: un’idrodissezione efficace garantisce la libera rotazione del nucleo e riduce lo stress sulle fibre zonulari.
Minimizzazione del tempo di ultrasuoni: nella cataratta bruna dura, l’uso di energia ultrasonica aumenta, quindi prestare attenzione al rischio di rottura della capsula posteriore e danno endoteliale corneale.
Supporto della zonula di Zinn e del sacco capsulare:
Anello di espansione capsulare (CTR): inserito nel sacco capsulare prima dell’impianto della lente intraoculare, mantiene la forma circolare della capsula e uniforma la tensione sulla zonula di Zinn. È utile anche per prevenire la contrazione capsulare post-operatoria e la decentralizzazione della lente intraoculare.
Espansore capsulare a uncino irideo: supporta contemporaneamente la pupilla e il sacco capsulare.
Preparazione per la somministrazione intravitreale di triamcinolone: preparare in anticipo come misura per la gestione della fuoriuscita del vitreo.
Lavaggio dell’angolo: alla fine dell’intervento, lavare l’angolo della camera anteriore per rimuovere materiale pseudoesfoliativo e OVD. Migliora il deflusso dell’umore acqueo dal trabecolato e previene l’aumento della pressione intraoculare postoperatoria.
In studi su larga scala, dopo aver corretto per età e opacità nucleare, la migliore acuità visiva corretta a un anno dall’intervento era simile tra il gruppo PXF e il gruppo di controllo (P=0,09), e anche il tasso di complicanze a un anno non mostrava differenze significative (2,7% nel gruppo PXF contro 2,5% nel gruppo di controllo) 5). La riduzione media della densità delle cellule endoteliali corneali era del 14,7% nel gruppo PXF rispetto al 12,7% nel gruppo di controllo (P=0,066). Ciò indica che, con una valutazione preoperatoria adeguata e una gestione del rischio, la chirurgia della cataratta negli occhi con PXF può ottenere buoni risultati 5).
QIn cosa differisce la chirurgia della cataratta per la sindrome da pseudoesfoliazione dalla chirurgia della cataratta standard?
A
Ci sono tre differenze principali. ① Scarsa dilatazione pupillare: la pupilla si dilata con difficoltà a causa dei depositi di materiale esfoliativo sull’iride, e può essere necessario assistere la dilatazione con OVD o anelli di dilatazione pupillare. ② Indebolimento delle zonule di Zinn: l’uso di un CTR (anello di tensione capsulare) aumenta la sicurezza intraoperatoria. ③ Gestione del rischio postoperatorio: esiste il rischio di lussazione tardiva del complesso IOL-sacco capsulare, richiedendo un follow-up a lungo termine 5). Il rischio di complicanze è circa 2,68 volte maggiore, ma con una gestione appropriata si possono ottenere buoni risultati visivi 5).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Il materiale pseudoesfoliativo è un complesso costituito da microfibrille di fibre elastiche degenerate e componenti della matrice extracellulare. Al microscopio elettronico, mostra una struttura caratteristica con fibrille sottili di 50-60 nm di diametro disposte in fasci e radialmente 2).
Esistono più siti di produzione della sostanza pseudoesfoliativa. Le cellule epiteliali del cristallino, l’epitelio pigmentato e non pigmentato dell’iride e l’epitelio non pigmentato del corpo ciliare sono state identificate come le principali fonti di produzione. La produzione è stata confermata anche al di fuori dell’occhio, nelle cellule endoteliali vascolari e nei fibroblasti di tutto il corpo, supportando l’idea che la XFS sia una malattia sistemica 2).
Ruolo di LOXL1: LOXL1 appartiene alla famiglia delle lisil ossidasi ed è un enzima che catalizza la formazione di legami crociati tra collagene ed elastina 3). Si ritiene che una ridotta funzionalità di LOXL1 alteri l’omeostasi delle fibre elastiche, portando all’accumulo di materiale fibroso anomalo.
Meccanismo dell’aumento della pressione intraoculare: La sostanza pseudoesfoliativa e i granuli di pigmento si accumulano nel canale di Schlemm del trabecolato, aumentando la resistenza al deflusso dell’umore acqueo. Anche la produzione di sostanza pseudoesfoliativa da parte delle cellule trabecolari, la fagocitosi dei granuli di pigmento da parte delle cellule trabecolari e l’accumulo anomalo di matrice extracellulare dovuto all’inibizione della formazione di fibre elastiche sono coinvolti 2).
Meccanismo di indebolimento della zonula di Zinn: la zonula di Zinn è composta da microfibrille la cui componente principale è la fibrillina-1. Nella XFS, la pseudoesfoliazione si deposita lungo la zonula di Zinn, accelerando la degradazione da parte degli enzimi lisosomiali (MMP). Ciò porta a una progressiva riduzione della funzione di supporto nel tempo 8).
È stato riportato che la frequenza di rottura della zonula di Zinn durante l’intervento di cataratta nella XFS è 4 volte superiore rispetto al gruppo di controllo 8). Questo dato indica che la manipolazione meccanica intraoperatoria evidenzia la fragilità della zonula di Zinn.
Caso raro di associazione: è stato riportato un caso di associazione con la sindrome MRCS (Microcornea-Rod-Cone Dystrophy-Cataract-Posterior Staphyloma) in cui la combinazione di deposizione di materiale fibroso tipico della XFS e marcato allungamento assiale (lunghezza assiale 30,9 mm) ha causato un’evidente fragilità della zonula di Zinn8).
Rischio di lussazione del cristallino oltre la chirurgia della cataratta: nei pazienti con XFS esiste una fragilità potenziale delle fibre zonulari, con rischio di lussazione del cristallino anche in interventi intraoculari diversi dalla chirurgia della cataratta. Yamamoto et al. (2025) hanno riportato il caso di un uomo di 78 anni con glaucoma pseudoesfoliativo in cui si è verificata una lussazione posteriore spontanea del cristallino subito dopo l’inserimento del trocar durante un intervento di vitrectomia9). Preoperatoriamente non era stata rilevata una fluttuazione del cristallino, ma durante l’intervento sono state osservate depositi fibrillari di materiale pseudoesfoliativo sulle fibre zonulari e la loro fragilità. Questo caso dimostra la necessità di considerare la lussazione del cristallino in qualsiasi intervento intraoculare in pazienti con XFS.
GWAS (studi di associazione genome-wide) hanno identificato diversi loci di suscettibilità oltre a LOXL1. Sono stati segnalati CACNA1A, POMP, AGPAT1, RBMS3, SEMA6A, ecc. La chiarificazione della funzione di questi prodotti genici approfondirà la comprensione della patologia e potrà diventare un futuro bersaglio terapeutico. È stata anche riportata un’associazione tra polimorfismi genetici della via del tono vascolare e POAG3).
Ricerca sull’inibizione della sostanza pseudoesfoliativa
Si stanno cercando piccole molecole che regolano l’espressione di LOXL1. Inoltre, è stato dimostrato che TGF-β1 promuove la produzione di sostanza fibrosa in XFS, e l’inibizione della via del segnale TGF-β è studiata come strategia terapeutica.
La quantificazione della sostanza pseudoesfoliativa e delle proteine correlate nell’umore acqueo e nel siero potrebbe essere utilizzata per monitorare l’attività della malattia. Si prevede l’applicazione per la diagnosi pre-sintomatica e la stratificazione del rischio.
Rispetto al POAG, i livelli di pressione intraoculare sono più elevati, la tendenza alla progressione è più forte e non sono rari i casi con prognosi sfavorevole. Anche nei casi diagnosticati e trattati precocemente, il danno del campo visivo può progredire. I casi con grandi fluttuazioni della pressione intraoculare richiedono particolare attenzione; anche l’analisi dell’Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) ha confermato la rapidità di progressione del glaucoma pseudoesfoliativo 7). È importante iniziare un trattamento aggressivo precocemente.
Ritch R, Schlötzer-Schrehardt U. Exfoliation syndrome. Surv Ophthalmol. 2001;45(4):265-315.
Elhawy E, Kamthan G, Dong CQ, Danias J. Pseudoexfoliation syndrome, a systemic disorder with ocular manifestations. Hum Genomics. 2012;6:22. doi:10.1186/1479-7364-6-22. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3500235/
Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma. Science. 2007;317(5843):1397-1400. doi:10.1126/science.1146554.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Br J Ophthalmol. 2021;105(Suppl 1):1-169.
Fontana L, Coassin M, Iovieno A, et al. Cataract surgery in patients with pseudoexfoliation syndrome: current updates. Clin Ophthalmol. 2017;11:1377-1383. doi:10.2147/OPTH.S142870.
American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Glaucoma Panel. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2021;128(1):P71-P150. doi:10.1016/j.ophtha.2020.10.022. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2020.10.022
Coexistence of MRCS syndrome, extremely long axis and exfoliation syndrome: a case report. BMC Ophthalmol. 2023. PMC10227401.
Yamamoto MH, Au A, Giaconi J, Tsui I. Spontaneous crystalline lens dislocation associated with pseudoexfoliation glaucoma: an unexpected complication of vitrectomy. J VitreoRetinal Dis. 2025;1-4.
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