L’aniridia è una condizione congenita in cui l’iride è completamente o parzialmente assente. Sebbene sia chiamata ‘aniridia’, spesso rimane un residuo della radice dell’iride nella parte più periferica dell’angolo iridocorneale.
Nel 2017 è stata riconosciuta come malattia rara designata ai sensi della legge giapponese sulle malattie rare 1). I pazienti diagnosticati con aniridia e classificati con un grado di gravità pari o superiore a III hanno diritto a un contributo finanziario per le spese mediche, con un limite massimo di compartecipazione stabilito in base al reddito 2).
| Parametro | Contenuto |
|---|---|
| Prevalenza | 1 persona su 64.000-96.0001) |
| Differenza di sesso | Nessuna1) |
| Bilateralità | 60-90%1) |
| Modalità di trasmissione (familiare) | Circa 2/3 del totale (autosomico dominante) |
| Sporadico | Circa 1/3 del totale |
| Associato a tumore di Wilms (caso sporadico) | Circa il 30% (sindrome WAGR) 3) |
Studi epidemiologici in Svezia e Norvegia riportano una prevalenza di circa 1 su 90.000 persone 3). Una valutazione oftalmologica dettagliata di 43 casi con mutazioni del gene PAX6 ha mostrato che il grado di disgenesia dell’iride varia a seconda del tipo di mutazione 3).
Circa due terzi dei casi sono ereditari autosomici dominanti, con una probabilità del 50% di trasmissione da un genitore affetto al figlio. Il restante terzo è sporadico, senza storia familiare. Nei casi sporadici esiste il rischio di sindrome WAGR con tumore di Wilms (tumore renale), pertanto si raccomanda il test genetico dei geni PAX6 e WT1.
A causa dell’assenza o dell’incompletezza dell’iride, la pupilla non funziona e non può regolare la quantità di luce che entra nell’occhio. Ciò provoca una grave fotofobia. Inoltre, una scarsa fissazione dovuta a ipoplasia maculare è spesso la causa principale del nistagmo orizzontale osservato già nella prima infanzia.
Complicanze congenite (presenti dalla nascita)
Disgenesia dell’iride : grado variabile, da atrofia parziale ad assenza completa
Ipoplasia maculare : presente in quasi tutti i casi. Scomparsa della depressione foveale e pigmentazione maculare indistinta. Principale fattore limitante l’acuità visiva
Nistagmo : prevalentemente orizzontale. Dovuto all’ipoplasia maculare
Strabismo : compare a causa della scarsa visione
Complicanze acquisite (che si sviluppano con la crescita)
Cataratta : si verifica in circa l’80% dei casi. Entro i 20 anni si sviluppa nel 50-85% dei pazienti.
Glaucoma : si verifica nel 50-75% dei casi. Raro nell’infanzia, si sviluppa progressivamente nell’adolescenza.
Insufficienza limbare corneale (LSCD) : Spesso normale nell’infanzia, ma con la crescita progrediscono opacità stromale corneale e panno vascolare.
| Complicanze | Frequenza e tempistica | Impatto sulla funzione visiva |
|---|---|---|
| Ipoplasia maculare | Quasi tutti i casi (congenita) | Maggiore fattore limitante dell’acuità visiva. Nessun trattamento efficace |
| Cataratta | Circa l’80% (acquisita)1) | Peggioramento della riduzione della vista e della fotofobia |
| Glaucoma | 50–75% (acquisito) 1) | Danno irreversibile del campo visivo se progredisce |
| Insufficienza limbare corneale | Insorgenza e progressione dopo la crescita 3) | Opacità dello stroma corneale → grave riduzione dell’acuità visiva |
| Nistagmo | Congenito (quasi tutti i casi) | Scarsa fissazione |
| Strabismo | Congenito fino alla prima infanzia | Rischio di ambliopia |
Il gene PAX6 è espresso non solo nei tessuti oculari, ma anche nel sistema nervoso centrale, nelle isole di Langerhans del pancreas e nell’epitelio olfattivo. L’ipoplasia di questi tessuti può causare diverse complicanze extraoculari1).
La prognosi visiva è generalmente sfavorevole, con un’acuità visiva spesso intorno a 0,1. Tuttavia, a seconda del grado di ipoplasia maculare e della presenza di complicanze, può variare da 0,1 a 0,7. L’ipoplasia maculare è attualmente priva di un trattamento efficace e rappresenta il principale fattore limitante la vista. Una corretta correzione refrattiva e la riabilitazione visiva possono migliorare la qualità della vita quotidiana.
L’aniridia è causata dalla perdita di funzione di un allele (aploinsufficienza) del gene PAX6 situato sul braccio corto del cromosoma 11 (11p13). È dovuta alla riduzione della metà della quantità funzionale del gene. Si ritiene che anomalie di entrambi gli alleli portino a letalità embrionale 1).
PAX6 è un gene di controllo master che codifica per fattori di trascrizione che regolano la differenziazione degli organi durante il periodo embrionale e coordina vari fattori di trascrizione. Le anomalie di PAX6 causano diverse malformazioni congenite dell’intero bulbo oculare (aniridia, anomalia di Peters, ipoplasia maculare, ecc.).
I tipi di mutazioni genetiche sono spesso mutazioni di tipo codone troncato prematuro (PTC) come nonsenso e frameshift, e sono state riportate anche mutazioni missenso 1). Nell’analisi di sequenziamento dell’aniridia isolata, le mutazioni di PAX6 vengono rilevate in circa l’85% dei casi 2).
Il gene PAX6 è adiacente al gene soppressore tumorale WT1 sul cromosoma 11p13. Nei casi sporadici, una delezione di geni adiacenti può causare la sindrome WAGR, che comprende tumore di Wilms, aniridia, anomalie urogenitali e ritardo mentale 3). Circa il 30% dei casi sporadici sviluppa un tumore di Wilms bilaterale precoce entro i 5 anni.
Il test del gene PAX6 è necessario per confermare una diagnosi definitiva, e in particolare nei casi sporadici si raccomanda il test genetico di PAX6 e WT1 per la valutazione del rischio di tumore di Wilms. È importante combinare il sequenziamento del DNA con MLPA/CMA ed eseguire il test sotto un’appropriata consulenza genetica.
I criteri diagnostici per l’aniridia e la classificazione per categoria secondo la gravità 1) sono presentati di seguito.
| Categoria diagnostica | Combinazione di criteri diagnostici |
|---|---|
| Certo | Soddisfa uno qualsiasi di A + B1 + E, dopo esclusione di C |
| Probabile (1) | Soddisfa uno qualsiasi di A + B1 + F, dopo esclusione di C |
| Probabile (2) | Soddisfa uno qualsiasi di A + B1 + B2, e C escluso |
| Probabile (3) | Soddisfa uno qualsiasi di A + B1 + B3, e C escluso |
| Possibile | Soddisfa uno qualsiasi di A + B1, e C non può essere completamente escluso |
A. Sintomi
B. Reperti strumentali
C. Diagnosi differenziale (malattie da escludere)
D. Complicanze extraoculari associate a mutazione del gene PAX6 (agenesia del corpo calloso, epilessia, ecc.)
E. Mutazione patogena del gene PAX6 o delezione della regione 11p13 (test genetico)
F. Casi familiari (ereditarietà autosomica dominante in 2/3 dei casi)
| Esame | Scopo/Contenuto |
|---|---|
| Esame con lampada a fessura | Valutazione del grado di disgenesia dell’iride (base della diagnosi) |
| Esame del fondo oculare e OCT | Valutazione dell’ipoplasia maculare (scomparsa della fossetta foveale, pigmentazione maculare indistinta) |
| Gonioscopia | Valutazione della disgenesia dell’angolo e delle aderenze tra la radice iridea residua e il trabecolato |
| Misurazione della pressione intraoculare (regolare) | Screening del glaucoma. Da eseguire regolarmente dall’adolescenza |
| Ecografia addominale | Screening per tumore di Wilms (casi sporadici, ogni pochi mesi, specialmente fino a 5 anni) |
| Test genetico | Identificazione di una mutazione del gene PAX6 o di una delezione della regione 11p13 (necessaria per la diagnosi definitiva) |
Nei bambini può essere necessario un esame in anestesia generale.
L’esame con lampada a fessura conferma la displasia dell’iride e l’OCT valuta l’ipoplasia maculare. Il test genetico PAX6 consente una diagnosi definitiva e nei casi sporadici si ricerca anche il gene WT1. È importante differenziare l’aniridia dall’atrofia erpetica dell’iride, dal difetto post-traumatico dell’iride, dal coloboma dell’iride, dall’anomalia di Rieger e dalla sindrome ICE.
La displasia dell’iride, l’ipoplasia maculare, la microftalmia e il nistagmo non sono attualmente trattabili e richiedono osservazione. Gli obiettivi terapeutici sono la cheratopatia, la cataratta, il glaucoma, la fotofobia e l’ipovisione2).
| CQ | Obiettivo terapeutico | Raccomandazione |
|---|---|---|
| CQ1 | Opacità stromale corneale → trapianto di cornea | Raccomandazione debole per non eseguire |
| CQ2 | Insufficienza di cellule staminali epiteliali corneali → chirurgia | Raccomandazione debole a favore dell’esecuzione |
| CQ3 | Cataratta → chirurgia | Raccomandazione debole a favore dell’esecuzione |
| CQ4 | Ipertensione oculare/glaucoma → trattamento | Fortemente raccomandato eseguire |
| CQ5 | Cure per ipovisione | Fortemente raccomandato eseguire |
| CQ6 | Fotofobia → trattamento | Fortemente raccomandato eseguire |
Opacità stromale corneale (CQ1) : Si raccomanda debolmente di non eseguire il trapianto di cornea2). Il miglioramento della funzione visiva ottenuto con il trapianto di cornea è limitato a causa delle complicanze dell’aniridia. A lungo termine, il peggioramento del glaucoma e la disfunzione progressiva del trapianto portano spesso a una prognosi visiva sfavorevole. La cheratoplastica perforante per l’opacità corneale spesso non porta a un miglioramento visivo e si deve notare un alto tasso di rigetto. Nei casi gravi, la decisione di eseguire l’intervento deve essere presa dopo aver valutato attentamente il bilancio tra benefici e danni.
Deficit di cellule staminali epiteliali corneali (LSCD, CQ2) : Si raccomanda debolmente il trattamento chirurgico2). In particolare, il trapianto limbare allogenico (KLAL) o il trapianto di epitelio orale coltivato (COMET) possono consentire una certa ricostruzione della superficie oculare3). In caso di opacità stromale corneale associata, l’aggiunta di un trapianto di cornea è spesso utile per migliorare l’acuità visiva2).
L’intervento di cataratta è debolmente raccomandato 2). Entro i 20 anni, il 50-85% sviluppa cataratta e l’intervento viene pianificato in base all’intensità dell’opacità e della fotofobia.
Viene eseguita dopo aver fornito una spiegazione adeguata dei rischi associati all’intervento chirurgico.
Il trattamento del glaucoma è fortemente raccomandato 2). Si adotta il seguente approccio graduale.
La resistenza al trattamento farmacologico è frequente e la chirurgia con shunt tubulare può essere una buona opzione4). Poiché il danno del campo visivo nel glaucoma è irreversibile, il controllo precoce della pressione intraoculare è fondamentale per preservare la funzione visiva.
Innanzitutto si effettua una terapia farmacologica con colliri e farmaci orali, ma spesso è resistente. In caso di efficacia insufficiente, si considera la chirurgia ricostruttiva del deflusso (goniotomia, trabeculotomia), per poi procedere con trabeculectomia o chirurgia con tubo lungo (chirurgia dell’impianto per glaucoma). La chirurgia con tubo lungo richiede l’accreditamento della struttura. La ciclocoagulazione è l’ultima risorsa in caso di fallimento degli altri trattamenti. Il monitoraggio regolare della pressione intraoculare è indispensabile.
Si raccomanda vivamente la cura della bassa visione e il trattamento della fotofobia 2).
Il gene PAX6 è un gene di controllo master che codifica un fattore di trascrizione che regola la differenziazione degli organi nel periodo embrionale. Viene espresso precocemente nel bulbo oculare e coordina vari fattori di trascrizione. La perdita di funzione di un allele di PAX6 (aploinsufficienza) causa anomalie congenite dell’intero bulbo oculare (aniridia, anomalia di Peters, ipoplasia maculare, ecc.).
Le mutazioni di PAX6 sono spesso di tipo PTC (non senso, frameshift), ma sono state riportate anche mutazioni missenso1). Gli studi di correlazione genotipo-fenotipo mostrano che la gravità dei reperti oftalmici varia a seconda del tipo di mutazione3).
PAX6 è espresso anche al di fuori dell’occhio, nel sistema nervoso centrale, nelle isole di Langerhans del pancreas e nell’epitelio olfattivo. L’ipoplasia di questi tessuti può causare complicanze extraoculari (agenesia del corpo calloso, epilessia, anosmia, intolleranza al glucosio)1).
Nel meccanismo di sviluppo del glaucoma associato all’aniridia si considerano due vie.
È raro che il glaucoma si manifesti nell’infanzia; si sviluppa progressivamente in adolescenza con la crescita. Può presentarsi come ad angolo aperto a causa di una malformazione dell’angolo o come glaucoma ad angolo chiuso.
Patologicamente si osserva una disfunzione delle cellule staminali epiteliali corneali, con anomalie dell’epitelio e della membrana di Bowman e formazione di un panno ricco di vasi. L’ipoplasia delle palizzate di Vogt progredisce verso l’invasione congiuntivale e la cheratinizzazione 1).
La cornea nell’aniridia è più spessa rispetto ai soggetti sani. Nell’infanzia la cornea è spesso normale, ma con la crescita si sviluppano opacità stromale corneale e LSCD, causando riduzione della vista. In uno studio monocentrico di 14 anni (738 occhi), l’aniridia rappresentava il 30,9% delle cause di LSCD, risultando la più frequente 6).
Gli studi sulla prognosi a lungo termine riportano che la prognosi visiva è generalmente sfavorevole, ma esistono differenze individuali in base al tipo e alla gravità delle complicanze5).
Grazie alla diffusione del sequenziamento di nuova generazione (NGS), il tasso di rilevamento delle mutazioni PAX6 nell’aniridia isolata è di circa l’85% 2). I microarray cromosomici (CMA) sono più sensibili dei test cromosomici tradizionali per la rilevazione di microdelezioni in 11p13, contribuendo a migliorare l’accuratezza diagnostica della sindrome WAGR 2).
I risultati a lungo termine del trapianto di epitelio orale coltivato (COMET) si stanno accumulando 2). Per la cheratoprotesi Boston tipo I, a breve termine (17-28,7 mesi) si ottiene un miglioramento visivo nel 65-93% dei casi, ma a 4,5 anni scende al 43,5% secondo un report 2).
L’HumanOptics CustomFlex ArtificialIris è un dispositivo per iride artificiale in silicone su misura, utile per ridurre la fotofobia e migliorare l’aspetto, ma non è approvato in Giappone al 2024. Le terapie molecolari mirate all’aploinsufficienza di PAX6 sono attualmente in fase di ricerca e non hanno ancora raggiunto l’applicazione clinica 3).
