آنیریدیا (aniridia) وضعیتی است که در آن عنبیه به طور کامل یا ناقص به دلیل عوامل مادرزادی缺失 دارد. اگرچه «آنیریدیا» (بیعنبیهای) نامیده میشود، اما اغلب بقایای ریشه عنبیه در حاشیهترین ناحیه زاویه باقی میماند.
در سال ۲۰۱۷، این بیماری به عنوان یک بیماری نادر تحت قانون بیماریهای نادر وزارت بهداشت، کار و رفاه ژاپن تعیین شد 1). بیمارانی که با این بیماری نادر تشخیص داده شده و شدت بیماری آنها درجه III یا بالاتر ارزیابی شود، مشمول کمک هزینه پزشکی میشوند و سقف پرداخت خودسرانه بر اساس درآمد تعیین میشود 2).
| موضوع | محتوا |
|---|---|
| شیوع | یک نفر از هر ۶۴,۰۰۰ تا ۹۶,۰۰۰ نفر1) |
| تفاوت جنسیتی | ندارد1) |
| دوچشمی | ۶۰ تا ۹۰٪1) |
| الگوی وراثت (خانوادگی) | حدود دو سوم موارد (وراثت اتوزومال غالب) |
| پراکنده | حدود یکسوم کل موارد |
| همراه با تومور ویلمز (موارد پراکنده) | حدود ۳۰٪ (سندرم WAGR) 3) |
مطالعات اپیدمیولوژیک در سوئد و نروژ شیوع حدود ۱ در ۹۰٬۰۰۰ نفر را گزارش کردهاند3). ارزیابی دقیق چشمی ۴۳ بیمار با جهش ژن PAX6 نشان داده است که شدت ناهنجاری عنبیه بسته به نوع جهش متفاوت است3).
حدود دو سوم موارد به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسند و احتمال انتقال از والد مبتلا به فرزند ۵۰٪ است. یک سوم باقیمانده پراکنده بوده و سابقه خانوادگی ندارند. در موارد پراکنده، خطر سندرم WAGR همراه با تومور ویلمز (تومور کلیه) وجود دارد، بنابراین آزمایش ژنتیکی برای ژنهای PAX6 و WT1 توصیه میشود.
به دلیل فقدان یا ناقص بودن عنبیه، مردمک عملکرد ندارد و نمیتواند میزان نور ورودی به چشم را تنظیم کند. بنابراین بیمار از فتوفوبی شدید شکایت دارد. همچنین تثبیت ضعیف بینایی ناشی از هیپوپلازی ماکولا اغلب علت اصلی نیستاگموس افقی در اوایل دوران نوزادی است.
عوارض مادرزادی (از بدو تولد)
ناهنجاری عنبیه: از آتروفی جزئی تا فقدان کامل با درجات مختلف
هیپوپلازی ماکولا: تقریباً در همه موارد دیده میشود. ناپدید شدن حفره مرکزی و نامشخص بودن رنگدانه ماکولا. مهمترین عامل محدودکننده بینایی
نیستاگموس: عمدتاً افقی. ناشی از هیپوپلازی ماکولا
استرابیسم (انحراف چشم): به دنبال دید ضعیف ظاهر میشود
عوارض اکتسابی (که با رشد ایجاد میشوند)
آب مروارید (کاتاراکت): در حدود ۸۰٪ موارد همراه است. تا سن ۲۰ سالگی در ۵۰ تا ۸۵٪ موارد بروز میکند
گلوکوم (آب سیاه): در ۵۰ تا ۷۵٪ موارد همراه است. در دوران نوزادی نادر است و در نوجوانی به صورت پیشرونده بروز میکند
نقص سلولهای بنیادی لیمبوس (LSCD): در دوران کودکی اغلب طبیعی است، اما با رشد، کدورت استرومای قرنیه و پانوس عروقی پیشرفت میکند.
| عارضه | فراوانی و زمان | تأثیر بر عملکرد بینایی |
|---|---|---|
| هیپوپلازی ماکولا | تقریباً تمام موارد (مادرزادی) | مهمترین عامل محدودکننده بینایی. درمان مؤثری وجود ندارد |
| آب مروارید | حدود ۸۰٪ (اکتسابی) 1) | کاهش بینایی و تشدید حساسیت به نور |
| آبسیاه (گلوکوم) | ۵۰ تا ۷۵٪ (اکتسابی) 1) | در صورت پیشرفت، نقص میدان بینایی غیرقابل برگشت |
| نقص لیمبوس قرنیه | بروز و پیشرفت پس از رشد 3) | کدورت استرومای قرنیه → کاهش شدید بینایی |
| نیستاگموس | مادرزادی (تقریباً در همه موارد) | تثبیت ضعیف بینایی |
| استرابیسم (انحراف چشم) | مادرزادی تا دوران نوزادی | خطر تنبلی چشم |
ژن PAX6 علاوه بر بافت چشم، در سیستم عصبی مرکزی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی نیز بیان میشود. هیپوپلازی این بافتها میتواند با عوارض خارج چشمی متنوعی همراه باشد1).
پیشآگهی بینایی عموماً ضعیف است و اغلب حدود 0.1 است. با این حال، بسته به درجه هیپوپلازی ماکولا و وجود عوارض، از 0.1 تا 0.7 متغیر است. هیپوپلازی ماکولا در حال حاضر درمان مؤثری ندارد و بزرگترین عامل محدودکننده بینایی است. اصلاح مناسب عیوب انکساری و مراقبتهای کمبینایی میتواند کیفیت زندگی روزمره را بهبود بخشد.
علت آنیریدیا، از دست دادن عملکرد یک آلل (هاپلوناکافی) ژن PAX6 واقع در بازوی کوتاه کروموزوم 11 (11p13) است. این امر به دلیل کاهش مقدار ژن عملکردی به نصف رخ میدهد. تصور میشود که ناهنجاری در هر دو آلل منجر به مرگ جنینی شود 1).
PAX6 یک ژن کنترلکننده اصلی فاکتور رونویسی است که تمایز اندامها را در دوره جنینی هدایت میکند و فاکتورهای رونویسی مختلفی را تنظیم میکند. ناهنجاری در PAX6 باعث ناهنجاریهای مادرزادی مختلف در سراسر چشم (آنیریدیا، ناهنجاری پیترز، هیپوپلازی ماکولا و غیره) میشود.
انواع جهشهای ژنی عمدتاً از نوع جهشهای منجر به کدون خاتمه زودرس (PTC) مانند جهشهای بیمعنی و تغییر چارچوب هستند و جهشهای نادرست نیز گزارش شدهاند1). در آنالیز توالییابی آنیریدیای ایزوله، حدود ۸۵٪ موارد جهش PAX6 تشخیص داده میشود2).
ژن PAX6 در مجاورت ژن WT1 که یک ژن سرکوبگر تومور است، روی کروموزوم 11p13 قرار دارد. در موارد پراکنده، به دلیل حذف ژنهای مجاور، ممکن است سندرم WAGR شامل تومور ویلمز، آنیریدیا، ناهنجاریهای دستگاه تناسلی-ادراری و عقبماندگی ذهنی بروز کند3). در حدود ۳۰٪ موارد پراکنده، تومور ویلمز تا سن ۵ سالگی به صورت زودرس و دوطرفه ایجاد میشود.
آزمایش ژن PAX6 برای تأیید تشخیص قطعی ضروری است و بهویژه در موارد تکگیر، برای ارزیابی خطر تومور ویلمز، آزمایش ژنتیکی PAX6 و WT1 توصیه میشود. آزمایش باید با ترکیب توالییابی DNA و MLPA/CMA و تحت مشاوره ژنتیکی مناسب انجام شود.
معیارهای تشخیصی آنیریدیا و طبقهبندی بر اساس شدت بیماری1) در زیر ارائه شده است.
| دستهبندی تشخیصی | ترکیب معیارهای تشخیصی |
|---|---|
| قطعی | هر یک از A + B1 + E را برآورده کرده و C را رد کرده باشد |
| محتمل (1) | هر یک از A + B1 + F را برآورده کرده و C را رد کرده است |
| محتمل (2) | هر یک از A + B1 + B2 را برآورده کرده و C را رد کرده است |
| محتمل (3) | هر یک از A + B1 + B3 را برآورده کرده و C را رد کرده است |
| ممکن | هر یک از A + B1 را برآورده کرده و C را نمیتوان به طور کامل رد کرد |
A. علائم
B. یافتههای آزمایشگاهی
ج. تشخیصهای افتراقی (بیماریهایی که باید رد شوند)
D. عوارض خارج چشمی همراه با جهش ژن PAX6 (مانند آژنزی جسم پینهای، صرع و غیره)
E. جهش بیماریزای ژن PAX6 یا حذف ناحیه 11p13 (آزمایش ژنتیکی)
F. بروز خانوادگی (وراثت اتوزومال غالب در دو سوم موارد)
| آزمایش | هدف/محتوا |
|---|---|
| معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ) | ارزیابی شدت ناهنجاری عنبیه (پایه تشخیص) |
| معاینه فوندوس و OCT | ارزیابی هیپوپلازی ماکولا (عدم وجود فرو رفتگی فووئال و نامشخص بودن رنگدانه ماکولا) |
| گونیوسکوپی | ارزیابی دیسژنزی زاویه و چسبندگی عنبیه باقیمانده به ترابکولوم |
| اندازهگیری فشار چشم (دورهای) | غربالگری گلوکوم. از نوجوانی به طور منظم انجام شود |
| سونوگرافی شکم | غربالگری تومور ویلمز (موارد پراکنده، هر چند ماه یکبار، به ویژه تا ۵ سالگی) |
| آزمایش ژنتیکی | شناسایی جهش در ژن PAX6 یا حذف ناحیه 11p13 (برای تشخیص قطعی ضروری است) |
در کودکان ممکن است نیاز به معاینه تحت بیهوشی عمومی باشد.
ناهنجاریهای عنبیه، هیپوپلازی ماکولا، میکروفتالمی و نیستاگموس در حال حاضر قابل مداخله نیستند و پیگیری پایه درمان است. اهداف درمانی شامل کراتوپاتی، آب مروارید، گلوکوم، فوتوفوبیا و کمبینایی هستند2).
| CQ | هدف درمانی | توصیه |
|---|---|---|
| CQ1 | کدورت پارانشیم قرنیه → پیوند قرنیه | توصیه ضعیف به انجام ندادن |
| CQ2 | نارسایی سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه → جراحی | توصیه ضعیف به انجام دادن |
| CQ3 | آبمروارید → جراحی | توصیه ضعیف برای انجام |
| CQ4 | فشار بالای چشم/گلوکوم → درمان | توصیه قوی برای انجام |
| CQ5 | مراقبت از کمبینایی | توصیه قوی برای انجام |
| CQ6 | فوتوفوبی → درمان | توصیه قوی برای انجام |
کدورت استرومای قرنیه (CQ1): پیوند قرنیه به طور ضعیف توصیه نمیشود2). بهبود عملکرد بینایی حاصل از پیوند قرنیه به دلیل عوارض آنیریدیا محدود است. در بلندمدت، به دلیل تشدید گلوکوم و نارسایی تدریجی پیوند، پیشآگهی بینایی اغلب ضعیف است. پیوند تماملایه قرنیه برای کدورت قرنیه اغلب به بهبود بینایی منجر نمیشود و میزان رد پیوند بالا است. در موارد شدید، باید تعادل بین فواید و مضرات به دقت بررسی شود.
نارسایی سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه (LSCD، CQ2): درمان جراحی به طور ضعیف توصیه میشود2). به طور خاص، پیوند لیمبال آلوژنیک (KLAL) یا پیوند اپیتلیوم مخاط دهان کشتشده (COMET) میتواند تا حدودی بازسازی سطح چشم را فراهم کند3). در موارد همراه با کدورت استرومای قرنیه، ترکیب پیوند قرنیه اغلب برای بهبود بینایی مفید است2).
جراحی آب مروارید به طور ضعیف توصیه میشود2). آب مروارید در 50 تا 85% موارد تا سن 20 سالگی ایجاد میشود و جراحی بر اساس شدت کدورت و حساسیت به نور برنامهریزی میشود.
پس از توضیح کامل در مورد خطرات مرتبط با جراحی انجام شود.
درمان گلوکوم به شدت توصیه میشود2). رویکرد گامبهگام زیر اتخاذ میگردد.
مقاومت به درمان دارویی شایع است و جراحی شانت لولهای ممکن است گزینه مناسبی باشد4). از آنجایی که آسیب میدان بینایی در گلوکوم غیرقابل برگشت است، کنترل زودهنگام فشار داخل چشم کلید حفظ عملکرد بینایی است.
ابتدا درمان دارویی با قطره و داروهای خوراکی انجام میشود، اما اغلب موارد به دارو مقاوم هستند. در صورت عدم پاسخ کافی، جراحی بازسازی مسیر خروجی (گونیوتومی یا ترابکولوتومی) در نظر گرفته میشود و سپس به ترابکولکتومی یا جراحی لوله بلند (ایمپلنت گلوکوم) پیش میرود. جراحی لوله بلند نیاز به تأیید مرکز درمانی دارد. انعقاد جسم مژگانی آخرین راهکار در صورت عدم پاسخ به سایر درمانها است. پایش منظم فشار داخل چشم ضروری است.
مراقبت از کمبینایی و درمان حساسیت به نور به شدت توصیه میشود2).
ژن PAX6 یک ژن کنترل کننده اصلی است که یک فاکتور رونویسی مسئول تمایز اندامها در دوره جنینی را کد میکند. این ژن از مراحل اولیه چشم بیان میشود و فاکتورهای رونویسی مختلف را تنظیم میکند. از دست دادن عملکرد یک آلل PAX6 (هاپلوناکافی) باعث ناهنجاریهای مادرزادی در سراسر چشم (مانند آنیریدیا، ناهنجاری پیترز، هیپوپلازی ماکولا) میشود.
جهشهای PAX6 اغلب از نوع PTC مانند جهشهای بیمعنی و تغییر چارچوب هستند، اما جهشهای نادرست نیز گزارش شدهاند1). مطالعات مربوط به ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ نشان دادهاند که شدت یافتههای چشمی بسته به نوع جهش متفاوت است3).
PAX6 علاوه بر چشم، در سیستم عصبی مرکزی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی نیز بیان میشود و ممکن است عوارض خارج چشمی (آژنزی جسم پینهای، صرع، آنوسمی، عدم تحمل گلوکز) ناشی از هیپوپلازی هر بافت ظاهر شود1).
دو مسیر برای پاتوژنز گلوکوم همراه با آنیریدیا در نظر گرفته شده است.
بروز گلوکوم در دوران شیرخوارگی نادر است و با رشد، در نوجوانی به صورت پیشرونده ظاهر میشود. گاهی به دلیل ناهنجاری زاویه در حالت باز و گاهی با زاویه بسته رخ میدهد.
از نظر پاتولوژیک، اختلال عملکرد سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه مشاهده میشود که منجر به ناهنجاری در اپیتلیوم و غشای بومن و تشکیل پانوس عروقی میشود. از ناهنجاری پالیسیدهای فوگت تا تهاجم بافت ملتحمه و کراتینه شدن پیشرفت میکند1).
قرنیه در آنیریدیا در مقایسه با افراد سالم ضخیمتر است. در دوران کودکی، قرنیه اغلب طبیعی است، اما با رشد، کدورت استرومای قرنیه و LSCD ایجاد شده و باعث کاهش بینایی میشود. در یک مطالعه تکمرکزی ۱۴ ساله (۷۳۸ چشم)، آنیریدیا با ۳۰.۹% شایعترین علت LSCD در میان بیماریهای زمینهای بود6).
مطالعات مربوط به پیشآگهی بلندمدت نشان میدهد که پیشآگهی بینایی عموماً ضعیف است، اما بسته به نوع و شدت عوارض، تفاوتهای فردی وجود دارد5).
با گسترش توالییابی نسل جدید (NGS)، میزان تشخیص جهشهای PAX6 در آنیریدی ایزوله به حدود ۸۵٪ رسیده است2). ریزآرایه کروموزومی (CMA) در تشخیص حذفهای کوچک ناحیه 11p13 نسبت به آزمایشهای کروموزومی سنتی حساسیت بیشتری دارد و به بهبود دقت تشخیص سندرم WAGR کمک میکند2).
نتایج بلندمدت پیوند مخاط دهانی کشتشده (COMET) در حال انباشته شدن است 2). در مورد کراتوپروتز Boston type I، گزارش شده است که در کوتاهمدت (17 تا 28.7 ماه) در 65 تا 93% موارد بهبود بینایی حاصل میشود، اما در 4.5 سال این میزان به 43.5% کاهش مییابد 2).
HumanOptics CustomFlex ArtificialIris یک دستگاه عنبیه مصنوعی سیلیکونی سفارشی است که برای کاهش حساسیت به نور و بهبود ظاهر مفید است، اما تا سال 2024 در ژاپن تأیید نشده است. درمان هدفمند مولکولی با هدف نارسایی هاپلوئیدی PAX6 در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی است و به کاربرد بالینی نرسیده است 3).
