آنیریدیا (aniridia) وضعیتی است که در آن عنبیه به دلیل عوامل مادرزادی به طور کامل یا ناقص وجود ندارد. اگرچه «آنیریدیا» (بیعنبیه) نامیده میشود، اما اغلب ریشه عنبیه در حاشیهترین ناحیه زاویه باقی میماند.
در سال ۲۰۱۷، این بیماری به عنوان یک بیماری نادر تعیینشده بر اساس قانون بیماریهای نادر وزارت بهداشت، کار و رفاه ژاپن تأیید شد 1). بیمارانی که به عنوان بیماری نادر تعیینشده تشخیص داده میشوند و درجه شدت آنها III یا بالاتر ارزیابی میشود، واجد شرایط دریافت کمک هزینه پزشکی هستند و سقف پرداخت خودسرانه بر اساس درآمد تعیین میشود 2).
| موضوع | محتوا |
|---|---|
| شیوع | ۱ نفر از هر ۶۴,۰۰۰ تا ۹۶,۰۰۰ نفر1) |
| تفاوت جنسیتی | ندارد1) |
| درگیری دوطرفه | ۶۰ تا ۹۰٪1) |
| الگوی وراثت (خانوادگی) | حدود دو سوم موارد (اتوزومال غالب) |
| موارد پراکنده | حدود یک سوم موارد |
| همراهی با تومور ویلمز (موارد پراکنده) | حدود ۳۰٪ (سندرم WAGR)3) |
مطالعات اپیدمیولوژیک در سوئد و نروژ شیوع حدود ۱ در ۹۰٬۰۰۰ نفر را گزارش کردهاند3). ارزیابی دقیق چشمی ۴۳ مورد با جهش ژن PAX6 نشان داده است که شدت ناهنجاری عنبیه بسته به نوع جهش متفاوت است3).
حدود دو سوم موارد به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسند و احتمال انتقال از والد مبتلا به فرزند ۵۰٪ است. یک سوم باقیمانده پراکنده و بدون سابقه خانوادگی هستند. در موارد پراکنده، خطر سندرم WAGR همراه با تومور ویلمز (تومور کلیه) وجود دارد، بنابراین آزمایش ژنتیکی برای ژنهای PAX6 و WT1 توصیه میشود.
به دلیل فقدان یا ناقص بودن عنبیه، مردمک عملکرد ندارد و نمیتواند میزان نور ورودی به چشم را تنظیم کند. بنابراین بیمار از فتوفوبی شدید شکایت دارد. همچنین تثبیت ضعیف بینایی ناشی از هیپوپلازی ماکولا اغلب علت اصلی نیستاگموس افقی در اوایل دوران نوزادی است.
عوارض مادرزادی (از بدو تولد)
ناهنجاری عنبیه: از آتروفی جزئی تا فقدان کامل با درجات مختلف
هیپوپلازی ماکولا: تقریباً در همه موارد دیده میشود. فقدان فرورفتگی فووئال و نامشخص بودن رنگدانه ماکولا. مهمترین عامل محدودکننده بینایی
نیستاگموس (حرکت غیرارادی چشم): عمدتاً نیستاگموس افقی. ناشی از هیپوپلازی ماکولا
استرابیسم (انحراف چشم): به دنبال دید ضعیف ظاهر میشود
عوارض اکتسابی (با رشد بروز میکنند)
آب مروارید: در حدود ۸۰٪ موارد همراه است. تا ۲۰ سالگی در ۵۰ تا ۸۵٪ موارد بروز میکند
گلوکوم (آب سیاه): در ۵۰ تا ۷۵٪ موارد همراه است. در دوران نوزادی نادر و در نوجوانی به صورت پیشرونده بروز میکند
نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس قرنیه (LSCD): در کودکی اغلب طبیعی است، اما با رشد، کدورت استرومای قرنیه و پانوس عروقی پیشرفت میکند
| عوارض | فراوانی و زمان | تأثیر بر عملکرد بینایی |
|---|---|---|
| هیپوپلازی ماکولا | تقریباً در همه موارد (مادرزادی) | بزرگترین عامل محدودکننده بینایی. درمان مؤثری وجود ندارد |
| آب مروارید | حدود ۸۰٪ (اکتسابی) 1) | کاهش بینایی و تشدید حساسیت به نور |
| گلوکوم | ۵۰-۷۵٪ (اکتسابی) 1) | در صورت پیشرفت، نقص میدان بینایی غیرقابل برگشت |
| نارسایی لیمبال قرنیه | شروع و پیشرفت پس از رشد 3) | کدورت استرومای قرنیه → کاهش شدید بینایی |
| نیستاگموس | مادرزادی (تقریباً در همه موارد) | تثبیت ضعیف بینایی |
| استرابیسم | مادرزادی تا دوران نوزادی | خطر آمبلیوپی |
ژن PAX6 علاوه بر بافت چشم، در سیستم عصبی مرکزی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی نیز بیان میشود. هیپوپلازی این بافتها میتواند با عوارض خارج چشمی متنوعی همراه باشد 1).
پیشآگهی بینایی عموماً ضعیف است و اغلب حدود ۰٫۱ میباشد. با این حال، بسته به شدت هیپوپلازی ماکولا و وجود عوارض، دامنه بینایی از ۰٫۱ تا ۰٫۷ متغیر است. در حال حاضر درمان مؤثری برای هیپوپلازی ماکولا وجود ندارد و این عامل اصلی محدودکننده بینایی است. اصلاح مناسب عیوب انکساری و مراقبتهای کمبینایی میتواند کیفیت زندگی روزمره را بهبود بخشد.
علت آنیریدیا از دست دادن عملکرد یک آلل (هاپلوناکافی) ژن PAX6 واقع در بازوی کوتاه کروموزوم ۱۱ (11p13) است. این امر به دلیل کاهش مقدار ژن عملکردی رخ میدهد. تصور میشود که ناهنجاری در هر دو آلل منجر به مرگ جنینی میشود1).
PAX6 یک ژن کنترلکننده اصلی (master control gene) برای فاکتورهای رونویسی است که تمایز اندامها را در دوره جنینی هدایت میکند و فاکتورهای رونویسی مختلف را تنظیم میکند. ناهنجاری در PAX6 باعث ناهنجاریهای مادرزادی مختلف در سراسر چشم (مانند آنیریدیا، ناهنجاری پیترز، هیپوپلازی ماکولا) میشود.
نوع جهشهای ژنی اغلب از نوع کدون خاتمه زودرس (PTC) مانند جهشهای بیمعنی (nonsense) و تغییر چارچوب (frameshift) است، اما جهشهای نادرست (missense) نیز گزارش شده است1). در آنالیز توالییابی آنیریدیای ایزوله، حدود ۸۵٪ موارد دارای جهش PAX6 هستند2).
ژن PAX6 در مجاورت ژن WT1 (یک ژن سرکوبگر تومور) روی کروموزوم 11p13 قرار دارد. در موارد پراکنده، حذف ژنهای مجاور میتواند منجر به سندرم WAGR شامل تومور ویلمز، آنیریدیا، ناهنجاریهای دستگاه تناسلی-ادراری و عقبماندگی ذهنی شود3). حدود ۳۰٪ موارد پراکنده تا سن ۵ سالگی به تومور ویلمز دوطرفه زودرس مبتلا میشوند.
آزمایش ژن PAX6 برای تأیید تشخیص قطعی ضروری است و بهویژه در موارد پراکنده، آزمایش ژنتیکی PAX6 و WT1 برای ارزیابی خطر تومور ویلمز توصیه میشود. انجام آزمایش با ترکیب توالییابی DNA و MLPA/CMA تحت مشاوره ژنتیکی مناسب اهمیت دارد.
معیارهای تشخیصی آنیریدیا و طبقهبندی بر اساس شدت 1) در زیر ارائه شده است.
| رده تشخیصی | ترکیب معیارهای تشخیصی |
|---|---|
| قطعی | هر یک از A + B1 + E و حذف C |
| محتمل (1) | هر یک از A + B1 + F و حذف C |
| محتمل (2) | هر یک از A + B1 + B2 و حذف C |
| محتمل (3) | هر یک از A + B1 + B3 و حذف C |
| ممکن | هر یک از A + B1 را برآورده میکند و C را نمیتوان به طور کامل رد کرد |
A. علائم
B. یافتههای آزمایشگاهی
C. تشخیص افتراقی (بیماریهایی که باید رد شوند)
D. عوارض خارج چشمی همراه با جهش ژن PAX6 (عدم تشکیل جسم پینهای، صرع و غیره)
E. جهش بیماریزای ژن PAX6 یا حذف ناحیه 11p13 (آزمایش ژنتیکی)
F. بروز خانوادگی (وراثت اتوزومال غالب در دو سوم موارد)
| معاینه | هدف/محتوای |
|---|---|
| معاینه با لامپ شکافی | ارزیابی شدت ناهنجاری عنبیه (اساس تشخیص) |
| معاینه فوندوس و OCT | ارزیابی هیپوپلازی ماکولا (عدم وجود فرورفتگی فووئال و نامشخص بودن رنگدانه ماکولا) |
| گونیوسکوپی | ارزیابی دیسژنزی زاویه و چسبندگی ریشه باقیمانده عنبیه به ترابکولا |
| اندازهگیری فشار چشم (دورهای) | غربالگری گلوکوم. از نوجوانی به طور منظم انجام شود |
| سونوگرافی شکم | غربالگری تومور ویلمز (موارد پراکنده، هر چند ماه یکبار، به ویژه تا ۵ سالگی) |
| آزمایش ژنتیک | شناسایی جهش ژن PAX6 یا حذف ناحیه 11p13 (برای تشخیص قطعی لازم است) |
در کودکان ممکن است نیاز به معاینه تحت بیهوشی عمومی باشد.
ناهنجاری عنبیه، هیپوپلازی ماکولا، میکروفتالمی و نیستاگموس در حال حاضر قابل مداخله نیستند و اساساً پیگیری میشوند. اهداف درمان عبارتند از: کراتوپاتی، آب مروارید، گلوکوم، فوتوفوبیا و کمبینایی2).
در آنیریدیا، قرنیه، آبمروارید، گلوکوم، کمبینایی و فوتوفوبیا بهطور جداگانه مدیریت میشوند2).
| حوزه درمان | خط مشی درمان |
|---|---|
| کدورت پارانشیم قرنیه | پیوند قرنیه بهبود محدودی در عملکرد بینایی دارد و اندیکاسیون آن باید با دقت ارزیابی شود |
| نارسایی سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه | بازسازی سطح چشم در نظر گرفته شود |
| آبمروارید | جراحی بر اساس میزان کدورت و فوتوفوبیا بررسی شود |
| فشار بالای چشم/گلوکوم | برای حفظ عملکرد بینایی بهطور فعال درمان شود |
| مراقبت از کمبینایی | از مراحل اولیه شروع شود |
| فوتوفوبیا | با عینکهای محافظ نور یا لنزهای تماسی مدیریت شود |
کدورت استرومای قرنیه: بهبود عملکرد بینایی حاصل از پیوند قرنیه به دلیل عوارض آنیریدیا محدود است2). در درازمدت، به دلیل تشدید گلوکوم و نارسایی تدریجی پیوند، پیشآگهی بینایی اغلب ضعیف است. پیوند تماملایه قرنیه برای کدورت قرنیه اغلب به بهبود بینایی منجر نمیشود و باید به نرخ بالای رد پیوند توجه داشت. در موارد شدید، تصمیم به انجام عمل پس از بررسی دقیق تعادل سود و زیان گرفته شود.
نارسایی سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه (LSCD): درمان جراحی مد نظر قرار میگیرد2). به طور مشخص، پیوند لیمبال آلوژنیک (KLAL) یا پیوند اپیتلیوم مخاط دهان کشتشده (COMET) میتواند تا حدودی بازسازی سطح چشم را فراهم کند3). در صورت همراهی با کدورت استرومای قرنیه، ترکیب پیوند قرنیه اغلب برای بهبود بینایی مفید است2).
تا سن ۲۰ سالگی، ۵۰ تا ۸۵٪ موارد دچار آب مروارید میشوند و جراحی آب مروارید بر اساس شدت کدورت و فوتوفوبی برنامهریزی میشود2).
جراحی پس از توضیح کامل در مورد خطرات مرتبط انجام میشود.
گلوکوم به طور مستقیم بر پیشآگهی بینایی تأثیر میگذارد، بنابراین درمان فعال انجام میشود2). رویکرد گامبهگام زیر اتخاذ میگردد:
مقاومت به درمان دارویی شایع است و جراحی شانت لولهای ممکن است گزینه مناسبی باشد4). از آنجایی که آسیب میدان بینایی در گلوکوم غیرقابل برگشت است، کنترل زودهنگام فشار داخل چشم کلید حفظ عملکرد بینایی است.
ابتدا درمان دارویی با قطره و داروهای خوراکی انجام میشود، اما اغلب موارد به دارو مقاوم هستند. در صورت عدم پاسخ کافی، جراحی بازسازی مسیر خروجی (گونیوتومی یا ترابکولوتومی) در نظر گرفته میشود و سپس به ترابکولکتومی یا جراحی لوله بلند (ایمپلنت گلوکوم) پیش میرود. جراحی لوله بلند نیازمند تأیید مرکز است. انعقاد جسم مژگانی آخرین راهکار در صورت عدم پاسخ به سایر درمانها است. پایش منظم فشار داخل چشم ضروری است.
مراقبت از کمبینایی و مدیریت حساسیت به نور باید از مراحل اولیه برای حفظ عملکرد بینایی و کیفیت زندگی آغاز شود2).
ژن PAX6 یک ژن کنترلکننده اصلی است که یک فاکتور رونویسی مسئول تمایز اندامها در دوره جنینی را کد میکند. این ژن از مراحل اولیه چشم بیان میشود و فاکتورهای رونویسی مختلفی را تنظیم میکند. از دست دادن عملکرد یک آلل PAX6 (هاپلوناکافی) باعث ناهنجاریهای مادرزادی در سراسر چشم (آنیریدیا، ناهنجاری پیترز، هیپوپلازی ماکولا و غیره) میشود.
جهشهای PAX6 اغلب از نوع PTC مانند جهشهای بیمعنی و تغییر چارچوب هستند، اما جهشهای missense نیز گزارش شدهاند1). مطالعات همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ نشان دادهاند که شدت یافتههای چشمی بسته به نوع جهش متفاوت است3).
PAX6 علاوه بر چشم در سیستم عصبی مرکزی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی نیز بیان میشود و هیپوپلازی این بافتها میتواند منجر به عوارض خارج چشمی (آژنزی جسم پینهای، صرع، آنوسمی، عدم تحمل گلوکز) شود1).
دو مسیر برای پاتوژنز گلوکوم همراه با آنیریدیا در نظر گرفته شده است.
بروز گلوکوم در دوران نوزادی نادر است و با افزایش سن در نوجوانی به صورت پیشرونده ظاهر میشود. گلوکوم میتواند به دلیل ناهنجاری زاویه به صورت زاویه باز یا به دلیل بسته شدن زاویه رخ دهد.
از نظر پاتولوژیک، اختلال عملکرد سلولهای بنیادی اپیتلیال قرنیه مشاهده میشود که منجر به ناهنجاری در اپیتلیوم و غشای بومن و تشکیل پانوس عروقی میشود. از هیپوپلازی پالیسیدهای فوگت، تهاجم بافت ملتحمه و کراتینه شدن پیشرفت میکند1).
قرنیه در آنیریدیا در مقایسه با افراد سالم ضخیمتر است. در دوران کودکی قرنیه اغلب طبیعی است، اما با افزایش سن، کدورت استرومای قرنیه و LSCD ایجاد شده و باعث کاهش بینایی میشود. در یک مطالعه تک مرکزی ۱۴ ساله (۷۳۸ چشم)، آنیریدیا با ۳۰.۹% شایعترین علت LSCD بود6).
مطالعات مربوط به پیشآگهی بلندمدت نشان میدهد که پیشآگهی بینایی عموماً ضعیف است، اما بسته به نوع و شدت عوارض، تفاوتهای فردی وجود دارد5).
با گسترش توالییابی نسل جدید (NGS)، میزان تشخیص جهشهای PAX6 در آنیریدی ایزوله به حدود ۸۵٪ رسیده است2). ریزآرایه کروموزومی (CMA) در تشخیص حذفهای کوچک ناحیه 11p13 حساسیت بیشتری نسبت به آزمایشهای کروموزومی سنتی دارد و به بهبود دقت تشخیص سندرم WAGR کمک میکند2).
نتایج بلندمدت پیوند مخاط دهان کشتشده (COMET) در حال جمعآوری است2). در مورد کراتوپروتز نوع یک بوستون، گزارش شده است که در کوتاهمدت (۱۷ تا ۲۸.۷ ماه) در ۶۵ تا ۹۳٪ موارد بهبود بینایی حاصل میشود، اما در ۴.۵ سال این میزان به ۴۳.۵٪ کاهش مییابد2).
HumanOptics CustomFlex ArtificialIris یک دستگاه عنبیه مصنوعی سیلیکونی سفارشی است که برای کاهش حساسیت به نور و بهبود ظاهر مفید است، اما تا سال ۲۰۲۴ در ژاپن تأیید نشده است. درمان هدفمند مولکولی برای نارسایی هاپلوئید PAX6 در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی است و به کاربرد بالینی نرسیده است3).
