Аниридия — это врожденное состояние, при котором радужная оболочка полностью или частично отсутствует. Несмотря на название «аниридия», часто сохраняется остаток корня радужки в самой периферической части угла передней камеры.
В 2017 году она была признана редким заболеванием в соответствии с японским законом о редких болезнях 1). Пациенты с диагнозом аниридии и степенью тяжести III и выше по классификации тяжести имеют право на финансовую помощь для покрытия медицинских расходов, при этом устанавливается максимальная сумма личного участия в зависимости от дохода 2).
| Параметр | Содержание |
|---|---|
| Распространенность | 1 на 64 000–96 000 человек1) |
| Пол | Отсутствует1) |
| Двусторонность | 60–90%1) |
| Тип наследования (семейный) | Около 2/3 всех случаев (аутосомно-доминантный) |
| Спорадический | Около 1/3 всех случаев |
| Ассоциация с опухолью Вильмса (спорадические случаи) | Около 30% (синдром WAGR) 3) |
Эпидемиологические исследования в Швеции и Норвегии сообщают о распространенности примерно 1 на 90 000 человек 3). Детальная офтальмологическая оценка 43 случаев с мутациями гена PAX6 показала, что степень дисплазии радужки варьирует в зависимости от типа мутации 3).
Примерно две трети случаев наследуются по аутосомно-доминантному типу с вероятностью передачи 50% от больного родителя ребенку. Оставшаяся треть является спорадической, без семейного анамнеза. При спорадических случаях существует риск синдрома WAGR с опухолью Вильмса (опухоль почки), поэтому рекомендуется генетическое тестирование генов PAX6 и WT1.
Из-за отсутствия или неполноценности радужной оболочки зрачок не функционирует и не может регулировать количество света, попадающего в глаз. Это вызывает сильную светобоязнь. Кроме того, плохая фиксация из-за гипоплазии макулы часто является основной причиной горизонтального нистагма, наблюдаемого с раннего возраста.
Врожденные осложнения (с рождения)
Дисплазия радужки : различная степень, от частичной атрофии до полного отсутствия
Гипоплазия макулы : наблюдается почти во всех случаях. Исчезновение фовеального углубления и нечеткая пигментация макулы. Основной фактор, ограничивающий остроту зрения
Нистагм : преимущественно горизонтальный. Обусловлен гипоплазией макулы
Косоглазие : появляется из-за плохого зрения
Приобретенные осложнения (развиваются с ростом)
Катаракта : встречается примерно в 80% случаев. К 20 годам развивается у 50–85% пациентов.
Глаукома : встречается в 50–75% случаев. Редко в младенчестве, прогрессирующее развитие в подростковом возрасте.
Лимбальная недостаточность роговицы (LSCD) : В детстве часто норма, но с ростом прогрессируют помутнение стромы роговицы и васкуляризированный паннус.
| Осложнения | Частота и время | Влияние на зрительную функцию |
|---|---|---|
| Гипоплазия макулы | Почти все случаи (врожденная) | Основной фактор, ограничивающий остроту зрения. Эффективного лечения нет |
| Катаракта | Около 80% (приобретенная)1) | Ухудшение снижения зрения и светобоязни |
| Глаукома | 50–75% (приобретенная) 1) | Необратимое нарушение поля зрения при прогрессировании |
| Лимбальная недостаточность роговицы | Возникает и прогрессирует после роста 3) | Помутнение стромы роговицы → выраженное снижение зрения |
| Нистагм | Врожденный (почти все случаи) | Плохая фиксация |
| Косоглазие | Врожденный до младенческого возраста | Риск амблиопии |
Ген PAX6 экспрессируется не только в тканях глаза, но также в центральной нервной системе, островках Лангерганса поджелудочной железы и обонятельном эпителии. Гипоплазия этих тканей может приводить к разнообразным внеглазным осложнениям1).
Прогноз зрения в целом неблагоприятный, часто острота зрения составляет около 0,1. Однако в зависимости от степени гипоплазии макулы и наличия осложнений она может варьироваться от 0,1 до 0,7. Гипоплазия макулы в настоящее время не имеет эффективного лечения и является основным фактором, ограничивающим зрение. Правильная коррекция рефракции и помощь при слабом зрении могут улучшить качество повседневной жизни.
Причиной аниридии является потеря функции одного аллеля (гаплонедостаточность) гена PAX6, расположенного на коротком плече хромосомы 11 (11p13). Это происходит из-за уменьшения функциональной дозы гена вдвое. Считается, что аномалии обоих аллелей приводят к эмбриональной летальности 1).
PAX6 — это мастер-контрольный ген, кодирующий факторы транскрипции, которые управляют дифференцировкой органов в эмбриональном периоде, и координирует различные факторы транскрипции. Аномалии PAX6 вызывают различные врожденные аномалии всего глазного яблока (аниридию, аномалию Петерса, гипоплазию макулы и др.).
Типы генетических мутаций часто включают нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания, приводящие к преждевременному стоп-кодону (PTC), а также описаны миссенс-мутации 1). При секвенировании изолированной аниридии мутации PAX6 обнаруживаются примерно в 85% случаев 2).
Ген PAX6 расположен рядом с геном-супрессором опухоли WT1 на хромосоме 11p13. При спорадических случаях делеция соседних генов может привести к синдрому WAGR, включающему опухоль Вильмса, аниридию, урогенитальные аномалии и умственную отсталость 3). Примерно у 30% спорадических случаев развивается ранняя двусторонняя опухоль Вильмса до 5 лет.
Тестирование гена PAX6 необходимо для подтверждения окончательного диагноза, и особенно в спорадических случаях рекомендуется генетическое тестирование PAX6 и WT1 для оценки риска опухоли Вильмса. Важно сочетать секвенирование ДНК с MLPA/CMA и проводить тестирование под соответствующим генетическим консультированием.
Диагностические критерии аниридии и классификация по категориям в соответствии со степенью тяжести 1) представлены ниже.
| Диагностическая категория | Комбинация диагностических критериев |
|---|---|
| Определенный | Соответствует любому из A + B1 + E, при исключении C |
| Вероятный (1) | Соответствует любому из A + B1 + F, при исключении C |
| Вероятный (2) | Соответствует любому из A + B1 + B2, и C исключено |
| Вероятный (3) | Соответствует любому из A + B1 + B3, и C исключено |
| Возможный | Соответствует любому из A + B1, и C не может быть полностью исключено |
A. Симптомы
B. Данные обследования
C. Дифференциальная диагностика (заболевания, которые следует исключить)
D. Внеглазные осложнения, связанные с мутацией гена PAX6 (агенезия мозолистого тела, эпилепсия и др.)
E. Патогенная мутация гена PAX6 или делеция области 11p13 (генетическое тестирование)
F. Семейные случаи (аутосомно-доминантное наследование в 2/3 случаев)
| Исследование | Цель/Содержание |
|---|---|
| Биомикроскопия с щелевой лампой | Оценка степени дисплазии радужки (основа диагностики) |
| Офтальмоскопия и ОКТ | Оценка гипоплазии макулы (исчезновение фовеолярного углубления, нечеткая макулярная пигментация) |
| Гониоскопия | Оценка дисплазии угла передней камеры и спаек между остатками корня радужки и трабекулярной сетью |
| Измерение внутриглазного давления (регулярное) | Скрининг глаукомы. Проводить регулярно с подросткового возраста |
| УЗИ брюшной полости | Скрининг опухоли Вильмса (спорадические случаи, каждые несколько месяцев, особенно до 5 лет) |
| Генетическое тестирование | Выявление мутации гена PAX6 или делеции региона 11p13 (необходимо для окончательного диагноза) |
У детей может потребоваться обследование под общим наркозом.
Щелевая лампа подтверждает дисплазию радужки, а ОКТ оценивает гипоплазию макулы. Генетическое тестирование PAX6 позволяет поставить окончательный диагноз, а в спорадических случаях также проводится поиск гена WT1. Важно дифференцировать от герпетической атрофии радужки, посттравматического дефекта радужки, колобомы радужки, аномалии Ригера и синдрома ICE.
Дисплазия радужки, гипоплазия макулы, микрофтальмия и нистагм в настоящее время не поддаются лечению, и основой является наблюдение. Целями лечения являются кератопатия, катаракта, глаукома, светобоязнь и слабовидение2).
| CQ | Цель лечения | Рекомендация |
|---|---|---|
| CQ1 | Помутнение стромы роговицы → трансплантация роговицы | Слабая рекомендация не проводить |
| CQ2 | Недостаточность лимбальных стволовых клеток → хирургия | Слабая рекомендация за проведение |
| CQ3 | Катаракта → хирургия | Слабая рекомендация за проведение |
| CQ4 | Повышенное внутриглазное давление/глаукома → лечение | Настоятельно рекомендуется проводить |
| CQ5 | Помощь при слабом зрении | Настоятельно рекомендуется проводить |
| CQ6 | Светобоязнь → лечение | Настоятельно рекомендуется проводить |
Помутнение стромы роговицы (CQ1) : Слабо рекомендуется не проводить трансплантацию роговицы2). Улучшение зрительной функции после трансплантации роговицы ограничено из-за осложнений аниридии. В долгосрочной перспективе ухудшение глаукомы и возрастная дисфункция трансплантата часто приводят к плохому зрительному прогнозу. Сквозная кератопластика при помутнении роговицы часто не приводит к улучшению зрения, и следует отметить высокий уровень отторжения. В тяжелых случаях решение о проведении операции должно приниматься после тщательной оценки баланса пользы и вреда.
Недостаточность лимбальных стволовых клеток (LSCD, CQ2) : Хирургическое лечение рекомендуется с низкой степенью убедительности2). В частности, аллогенная трансплантация лимба (KLAL) или трансплантация культивированного эпителия слизистой оболочки полости рта (COMET) могут обеспечить некоторую реконструкцию поверхности глаза3). При сопутствующем помутнении стромы роговицы часто полезно сочетание с трансплантацией роговицы для улучшения остроты зрения2).
Операция по удалению катаракты рекомендуется с низкой степенью уверенности 2). К 20 годам катаракта развивается у 50–85% пациентов, и операция планируется в зависимости от интенсивности помутнения и светобоязни.
Проводится после достаточного разъяснения рисков, связанных с операцией.
Лечение глаукомы настоятельно рекомендуется 2). Применяется следующий поэтапный подход.
Часто наблюдается резистентность к медикаментозному лечению, и шунтирующая операция с трубкой может быть хорошим вариантом4). Поскольку повреждение поля зрения при глаукоме необратимо, ранний контроль внутриглазного давления является ключом к сохранению зрительных функций.
Сначала проводится медикаментозная терапия (капли и пероральные препараты), но часто она резистентна. При недостаточной эффективности рассматривается реконструктивная хирургия путей оттока (гониотомия, трабекулотомия), затем переходят к трабекулэктомии или операции с длинной трубкой (имплантационная хирургия глаукомы). Операция с длинной трубкой требует аккредитации учреждения. Циклокоагуляция является последним средством при неэффективности других методов лечения. Регулярный мониторинг внутриглазного давления обязателен.
Настоятельно рекомендуется слабовидение и лечение светобоязни 2).
Ген PAX6 является главным контрольным геном, кодирующим фактор транскрипции, который управляет органной дифференцировкой в эмбриональном периоде. Он экспрессируется на ранних стадиях развития глазного яблока и координирует различные факторы транскрипции. Потеря функции одного аллеля PAX6 (гаплонедостаточность) вызывает врожденные аномалии всего глазного яблока (аниридия, аномалия Петерса, гипоплазия макулы и др.).
Мутации PAX6 часто относятся к типу PTC (нонсенс, сдвиг рамки считывания), но также описаны миссенс-мутации1). Исследования корреляции генотип-фенотип показывают, что тяжесть офтальмологических проявлений варьирует в зависимости от типа мутации3).
PAX6 экспрессируется также в центральной нервной системе, островках Лангерганса поджелудочной железы и обонятельном эпителии. Гипоплазия этих тканей может приводить к экстраокулярным осложнениям (агенезия мозолистого тела, эпилепсия, аносмия, непереносимость глюкозы)1).
Рассматриваются два пути механизма развития глаукомы, связанной с аниридией.
Глаукома в младенчестве встречается редко; она прогрессивно развивается в подростковом возрасте по мере роста. Она может возникать как открытоугольная из-за аномалии угла или как закрытоугольная глаукома.
Патологически наблюдается дисфункция эпителиальных стволовых клеток роговицы, приводящая к аномалиям эпителия и мембраны Боумена с образованием богатого сосудами паннуса. Гипоплазия палисадов Фогта прогрессирует до инвазии конъюнктивы и кератинизации 1).
Роговица при аниридии толще, чем у здоровых. В детстве роговица часто нормальна, но с ростом развиваются помутнение стромы роговицы и LSCD, вызывая снижение зрения. В 14-летнем одноцентровом исследовании (738 глаз) аниридия составила 30,9% причин LSCD, что было наиболее частым 6).
Исследования долгосрочного прогноза показывают, что прогноз зрения в целом неблагоприятный, но существуют индивидуальные различия в зависимости от типа и тяжести осложнений5).
Благодаря распространению секвенирования нового поколения (NGS) частота выявления мутаций PAX6 при изолированной аниридии составляет около 85% 2). Хромосомные микроматрицы (CMA) более чувствительны, чем традиционные хромосомные тесты, для обнаружения микроделеций 11p13, что способствует повышению точности диагностики синдрома WAGR 2).
Накоплены долгосрочные результаты трансплантации культивированного эпителия слизистой оболочки полости рта (COMET) 2). Что касается кератопротеза Boston type I, в краткосрочной перспективе (17–28,7 месяцев) улучшение зрения достигается в 65–93% случаев, но через 4,5 года этот показатель снижается до 43,5% 2).
HumanOptics CustomFlex ArtificialIris — это изготовленное на заказ силиконовое устройство искусственной радужки, полезное для уменьшения светобоязни и улучшения внешнего вида, но по состоянию на 2024 год оно не одобрено в Японии. Молекулярная терапия, нацеленная на гаплонедостаточность PAX6, в настоящее время находится на стадии исследований и не достигла клинического применения 3).
