Аниридия (aniridia) — это состояние, при котором радужная оболочка полностью или частично отсутствует вследствие врожденных факторов. Несмотря на название «аниридия», в самой периферической части угла передней камеры часто сохраняется корень радужки.
В 2017 году заболевание было признано редким в соответствии с японским законом о редких заболеваниях 1). Пациенты с подтвержденным диагнозом редкого заболевания и степенью тяжести III и выше имеют право на финансовую поддержку медицинских расходов, при этом устанавливается верхний предел личных расходов в зависимости от дохода 2).
| Параметр | Значение |
|---|---|
| Распространенность | 1 на 64 000–96 000 человек1) |
| Половая предрасположенность | Отсутствует1) |
| Двустороннее поражение | 60–90%1) |
| Тип наследования (семейные случаи) | Около 2/3 всех случаев (аутосомно-доминантный) |
| Спорадические случаи | Около 1/3 всех случаев |
| Ассоциация с опухолью Вильмса (спорадические случаи) | Около 30% (синдром WAGR)3) |
Согласно эпидемиологическим исследованиям в Швеции и Норвегии, распространенность составляет примерно 1 на 90 000 человек3). Детальная офтальмологическая оценка 43 пациентов с мутациями гена PAX6 показала, что степень аномалии радужки варьирует в зависимости от типа мутации3).
Примерно 2/3 случаев наследуются по аутосомно-доминантному типу, с вероятностью передачи от больного родителя ребенку 50%. Оставшаяся 1/3 случаев является спорадической, без семейного анамнеза. При спорадических случаях существует риск синдрома WAGR, включающего опухоль Вильмса (опухоль почки), поэтому рекомендуется генетическое тестирование генов PAX6 и WT1.
Из-за отсутствия или неполноценности радужки зрачок не функционирует, и количество света, попадающего в глаз, не регулируется. Это вызывает выраженную светобоязнь. Кроме того, плохая фиксация из-за гипоплазии макулы часто является основной причиной горизонтального нистагма, появляющегося в раннем возрасте.
Врожденные осложнения (с рождения)
Аномалия радужки: от частичной атрофии до полного отсутствия различной степени
Гипоплазия макулы: наблюдается почти во всех случаях. Отсутствие фовеального углубления, нечеткость макулярного пигмента. Является основным фактором, ограничивающим остроту зрения
Нистагм: преимущественно горизонтальный нистагм. Обусловлен гипоплазией макулы
Косоглазие: возникает вследствие плохого зрения
Приобретенные осложнения (развиваются с ростом)
Катаракта: встречается примерно в 80% случаев. Развивается у 50–85% пациентов к 20 годам
Глаукома: встречается в 50–75% случаев. Редко в младенчестве, прогрессирует в подростковом возрасте
Лимбальная недостаточность стволовых клеток (LSCD): в раннем возрасте часто норма, но с ростом прогрессируют помутнение стромы роговицы и васкуляризация
| Осложнение | Частота/время | Влияние на зрительную функцию |
|---|---|---|
| Гипоплазия макулы | Почти все случаи (врожденная) | Основной фактор, ограничивающий остроту зрения. Эффективного лечения нет |
| Катаракта | Примерно 80% (приобретенная) 1) | Ухудшение зрения и светобоязни |
| Глаукома | 50–75% (приобретенная) 1) | Необратимое нарушение поля зрения при прогрессировании |
| Лимбальная недостаточность роговицы | Возникает и прогрессирует после роста 3) | Помутнение стромы роговицы → выраженное снижение зрения |
| Нистагм | Врожденный (почти во всех случаях) | Нарушение фиксации |
| Косоглазие | Врожденное – ранний детский возраст | Риск амблиопии |
Ген PAX6 экспрессируется не только в тканях глаза, но также в центральной нервной системе, островках Лангерганса поджелудочной железы и обонятельном эпителии. Гипоплазия этих тканей может приводить к разнообразным внеглазным осложнениям 1).
Прогноз зрения в целом неблагоприятный, часто острота зрения составляет около 0,1. Однако в зависимости от степени гипоплазии желтого пятна и наличия осложнений возможны индивидуальные различия от 0,1 до 0,7. Гипоплазия желтого пятна в настоящее время не имеет эффективного лечения и является основным фактором, ограничивающим зрение. Правильная коррекция рефракции и помощь слабовидящим могут улучшить качество повседневной жизни.
Причина аниридии — потеря функции одной аллели (гаплонедостаточность) гена PAX6, расположенного на коротком плече 11-й хромосомы (11p13). Это происходит из-за уменьшения функциональной дозы гена вдвое. Считается, что аномалия обеих аллелей приводит к летальному исходу на эмбриональной стадии1).
PAX6 является главным контрольным геном-фактором транскрипции, регулирующим органную дифференцировку в эмбриональном периоде, и координирует различные факторы транскрипции. Аномалии PAX6 вызывают различные врожденные нарушения всего глазного яблока (аниридию, аномалию Петерса, гипоплазию желтого пятна и др.).
Типы мутаций гена включают в основном мутации, приводящие к преждевременному стоп-кодону (PTC), такие как нонсенс-мутации и сдвиг рамки считывания, также описаны миссенс-мутации1). При секвенировании изолированной аниридии мутации PAX6 обнаруживаются примерно в 85% случаев2).
Ген PAX6 расположен рядом с геном-супрессором опухолей WT1 на хромосоме 11p13. При спорадических случаях делеция соседних генов может привести к синдрому WAGR, включающему опухоль Вильмса, аниридию, аномалии мочеполовой системы и умственную отсталость3). Примерно у 30% спорадических случаев опухоль Вильмса развивается двусторонне в раннем возрасте до 5 лет.
Генетическое тестирование PAX6 необходимо для подтверждения определенного диагноза, особенно при спорадических случаях, для оценки риска опухоли Вильмса рекомендуется тестирование PAX6 и WT1. Важно проводить тестирование с использованием секвенирования ДНК в сочетании с MLPA/CMA и при соответствующем генетическом консультировании.
Ниже приведены диагностические критерии аниридии и категоризация по степени тяжести1).
| Диагностическая категория | Комбинация диагностических критериев |
|---|---|
| Определенный | Любой из A + B1 + E, с исключением C |
| Вероятный (1) | Любой из A + B1 + F, с исключением C |
| Вероятный (2) | Любой из A + B1 + B2, с исключением C |
| Вероятный (3) | Любой из A + B1 + B3, с исключением C |
| Possible | Любой из A + B1, при этом C не может быть полностью исключен |
A. Симптомы
B. Данные обследования
C. Дифференциальный диагноз (заболевания, которые следует исключить)
D. Внеглазные осложнения, связанные с мутацией гена PAX6 (агенезия мозолистого тела, эпилепсия и др.)
E. Патогенная мутация гена PAX6 или делеция области 11p13 (генетическое тестирование)
F. Семейные случаи (аутосомно-доминантное наследование в 2/3 случаев)
| Обследование | Цель/содержание |
|---|---|
| Биомикроскопия | Оценка степени дисплазии радужки (основа диагностики) |
| Офтальмоскопия и ОКТ | Оценка гипоплазии макулы (отсутствие фовеолярного углубления, нечеткость макулярного пигмента) |
| Гониоскопия | Оценка дисплазии угла передней камеры, спаек остатков корня радужки с трабекулой |
| Измерение внутриглазного давления (регулярное) | Скрининг глаукомы. Проводится регулярно с подросткового возраста |
| УЗИ брюшной полости | Скрининг опухоли Вильмса (спорадические случаи, каждые несколько месяцев, особенно до 5 лет) |
| Генетическое тестирование | Выявление мутации гена PAX6 или делеции региона 11p13 (необходимо для определенного диагноза) |
У детей может потребоваться обследование под общей анестезией.
Основой является выявление аномалий радужки при биомикроскопии и оценка гипоплазии макулы с помощью ОКТ. Определенный диагноз возможен при генетическом тестировании гена PAX6, а при спорадических случаях также проводится поиск гена WT1. Важна дифференциальная диагностика с герпетической атрофией радужки, посттравматическим дефектом радужки, колобомой радужки, аномалией Ригера и синдромом ICE.
Аномалии радужки, гипоплазия макулы, микрофтальм и нистагм в настоящее время не поддаются коррекции, поэтому основой является наблюдение. Лечению подлежат кератопатия, катаракта, глаукома, светобоязнь и слабовидение2).
При анниридии корнеальные нарушения, катаракта, глаукома, слабовидение и светобоязнь лечатся отдельно 2).
| Область лечения | Тактика ведения |
|---|---|
| Помутнение роговицы | Трансплантация роговицы имеет ограниченное влияние на зрительную функцию, показания оцениваются тщательно |
| Недостаточность лимбальных стволовых клеток | Рассмотреть реконструкцию поверхности глаза |
| Катаракта | Хирургическое вмешательство рассматривается в зависимости от степени помутнения и светобоязни |
| Повышенное внутриглазное давление/глаукома | Активное лечение для сохранения зрительной функции |
| Слабовидение | Вводить на ранних стадиях |
| Светобоязнь | Меры: солнцезащитные очки или контактные линзы |
Помутнение роговицы: Улучшение зрительных функций после пересадки роговицы ограничено из-за осложнений аниридии 2). В долгосрочной перспективе прогноз зрения часто неблагоприятен из-за ухудшения глаукомы и возрастной дисфункции трансплантата. Следует отметить, что сквозная кератопластика при помутнении роговицы часто не приводит к улучшению зрения и имеет высокий риск отторжения. В тяжелых случаях решение о проведении операции принимается после тщательной оценки соотношения пользы и вреда.
Недостаточность лимбальных стволовых клеток (LSCD): Рассматривается хирургическое лечение 2). В частности, аллогенная трансплантация лимба (KLAL) или трансплантация культивированного эпителия слизистой оболочки полости рта (COMET) могут обеспечить некоторую реконструкцию поверхности глаза 3). При сочетании с помутнением роговицы одновременная кератопластика часто полезна для улучшения зрения 2).
К 20 годам катаракта развивается у 50–85% пациентов; хирургическое вмешательство планируется в зависимости от степени помутнения и светобоязни 2).
Операция проводится после тщательного разъяснения связанных с ней рисков.
Глаукома напрямую влияет на прогноз зрительных функций, поэтому требуется активное лечение 2). Применяется поэтапный подход.
Часто наблюдается резистентность к медикаментозной терапии, поэтому шунтирующая операция с трубкой может быть хорошим вариантом4). Поскольку глаукома вызывает необратимое повреждение поля зрения, ранний контроль внутриглазного давления является ключом к сохранению зрительных функций.
Сначала проводится медикаментозная терапия (капли, пероральные препараты), но часто она оказывается неэффективной. При недостаточном эффекте рассматривается реконструкция путей оттока (гониотомия, трабекулотомия), затем трабекулэктомия или операция с длинной трубкой (имплантация дренажного устройства). Операция с длинной трубкой требует аккредитации учреждения. Циклокоагуляция является крайней мерой при неэффективности других методов. Необходим регулярный мониторинг внутриглазного давления.
Меры по коррекции слабовидения и светобоязни следует внедрять на ранних стадиях для сохранения зрительных функций и качества жизни2).
Ген PAX6 является мастер-контрольным геном, кодирующим фактор транскрипции, управляющий органной дифференцировкой в эмбриональном периоде. Он экспрессируется в раннем глазном пузыре и координирует различные факторы транскрипции. Потеря функции одной аллели PAX6 (гаплонедостаточность) вызывает врожденные аномалии всего глазного яблока (аниридия, аномалия Петерса, гипоплазия макулы и др.).
Мутации PAX6 часто являются нонсенс-мутациями или мутациями со сдвигом рамки считывания (PTC-тип), также описаны миссенс-мутации1). Исследования корреляции генотип-фенотип показывают, что тяжесть офтальмологических проявлений зависит от типа мутации3).
PAX6 экспрессируется не только в глазах, но и в центральной нервной системе, островках Лангерганса поджелудочной железы и обонятельном эпителии, что может приводить к внеглазным осложнениям (агенезия мозолистого тела, эпилепсия, аносмия, нарушение толерантности к глюкозе) из-за гипоплазии соответствующих тканей1).
Существует два предполагаемых пути развития глаукомы, ассоциированной с аниридией.
Глаукома редко проявляется в младенчестве, обычно развивается прогрессивно в подростковом возрасте. Она может возникать как при открытом угле из-за аномалий угла передней камеры, так и при закрытом угле.
Патологически наблюдается дисфункция эпителиальных стволовых клеток роговицы, приводящая к аномалиям эпителия и мембраны Боумена, а также к образованию васкуляризированного паннуса. Недоразвитие пальцевидных выростов (palisades of Vogt) прогрессирует до инвазии конъюнктивальной ткани и кератинизации1).
Роговица при аниридии толще, чем у здоровых людей. В раннем детстве роговица часто нормальна, но с возрастом развиваются помутнение стромы роговицы и LSCD, что приводит к снижению зрения. В одноцентровом исследовании за 14 лет (738 глаз) аниридия составила 30,9% среди причин LSCD, что было самым высоким показателем6).
Исследования долгосрочного прогноза показывают, что зрительный прогноз в целом неблагоприятный, но существуют индивидуальные различия в зависимости от типа и тяжести осложнений5).
Благодаря распространению секвенирования нового поколения (NGS) частота выявления мутаций PAX6 при изолированной аниридии составляет около 85%2). Хромосомный микроматричный анализ (CMA) более чувствителен для выявления микроделеций 11p13 по сравнению с традиционным хромосомным анализом, что способствует повышению точности диагностики синдрома WAGR2).
Накоплены долгосрочные результаты трансплантации культивированного эпителия слизистой оболочки полости рта (COMET)2). Сообщается, что кератопротезирование Boston type I в краткосрочной перспективе (17–28,7 месяцев) улучшает зрение у 65–93% пациентов, но через 4,5 года этот показатель снижается до 43,5%2).
HumanOptics CustomFlex ArtificialIris — это индивидуально изготавливаемое силиконовое устройство для искусственной радужки, которое помогает уменьшить светобоязнь и улучшить внешний вид, однако по состоянию на 2024 год оно не одобрено в Японии. Таргетная терапия, направленная на гаплонедостаточность PAX6, в настоящее время находится на стадии исследований и не достигла клинического применения3).
