Aniridia adalah kondisi di mana iris tidak ada secara lengkap atau tidak sempurna karena faktor bawaan. Meskipun disebut “tanpa iris”, seringkali akar iris masih tersisa di bagian paling perifer dari sudut bilik mata.
Pada tahun 2017, penyakit ini diakui sebagai penyakit langka spesifik berdasarkan Undang-Undang Penyakit Langka Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja, dan Kesejahteraan 1). Pasien yang didiagnosis dengan penyakit langka spesifik dan diklasifikasikan memiliki tingkat keparahan derajat III atau lebih tinggi memenuhi syarat untuk mendapatkan subsidi biaya medis, dengan batas pembayaran sendiri yang ditetapkan berdasarkan pendapatan 2).
| Item | Konten |
|---|---|
| Prevalensi | 1 dari 64.000–96.000 orang1) |
| Perbedaan jenis kelamin | Tidak ada1) |
| Kedua mata | 60–90%1) |
| Pola pewarisan (keluarga) | Sekitar 2/3 dari total (dominasi autosomal) |
| Sporadis | Sekitar 1/3 dari total |
| Tumor Wilms terkait (kasus sporadis) | Sekitar 30% (sindrom WAGR) 3) |
Studi epidemiologi di Swedia dan Norwegia melaporkan prevalensi sekitar 1 per 90.000 orang 3). Evaluasi oftalmologis terperinci pada 43 kasus dengan mutasi gen PAX6 menunjukkan bahwa derajat kelainan iris bervariasi tergantung jenis mutasi 3).
Sekitar dua pertiga kasus bersifat autosomal dominan, dengan kemungkinan pewarisan 50% dari orang tua yang terkena kepada anaknya. Sepertiga sisanya bersifat sporadis tanpa riwayat keluarga. Pada kasus sporadis, terdapat risiko sindrom WAGR yang meliputi tumor Wilms (tumor ginjal), sehingga pemeriksaan genetik untuk gen PAX6 dan WT1 direkomendasikan.
Karena iris tidak ada atau tidak lengkap, pupil tidak berfungsi dan tidak dapat mengatur jumlah cahaya yang masuk ke mata. Akibatnya, pasien mengeluh fotofobia berat. Selain itu, fiksasi yang buruk akibat hipoplasia makula sering menjadi keluhan utama nistagmus horizontal yang muncul sejak awal kehidupan.
Komplikasi bawaan (sejak lahir)
Disgenesis iris: berbagai tingkat atrofi parsial hingga tidak ada sama sekali
Hipoplasia makula: ditemukan pada hampir semua kasus. Hilangnya fovea dan pigmentasi makula tidak jelas. Faktor pembatas penglihatan terbesar
Nistagmus: terutama nistagmus horizontal. Disebabkan oleh hipoplasia makula
Strabismus: muncul akibat penglihatan yang buruk
Komplikasi didapat (muncul seiring pertumbuhan)
Katarak: Terjadi pada sekitar 80% kasus. 50-85% pasien mengalaminya sebelum usia 20 tahun.
Glaukoma: Terjadi pada 50-75% kasus. Jarang pada masa bayi dan berkembang secara progresif pada masa remaja.
Defisiensi Limbal Kornea (LSCD): Sering normal pada masa kanak-kanak, tetapi seiring pertumbuhan, kekeruhan stroma kornea dan pannus vaskular progresif
| Komplikasi | Frekuensi dan Waktu | Dampak pada fungsi penglihatan |
|---|---|---|
| Hipoplasia makula | Hampir semua kasus (bawaan) | Faktor pembatas ketajaman penglihatan terbesar. Tidak ada pengobatan efektif |
| Katarak | Sekitar 80% (didapat) 1) | Perburukan penurunan ketajaman penglihatan dan fotofobia |
| Glaukoma | 50–75% (didapat) 1) | Gangguan lapang pandang ireversibel jika progresif |
| Defisiensi limbal stem cell | Mulai dan berkembang setelah pertumbuhan 3) | Kekeruhan stroma kornea → penurunan tajam penglihatan berat |
| Nistagmus | Bawaan (hampir semua kasus) | Fiksasi buruk |
| Strabismus | Bawaan hingga masa bayi | Risiko ambliopia |
Gen PAX6 diekspresikan di jaringan mata, serta sistem saraf pusat, pulau Langerhans pankreas, dan epitel olfaktori. Hipoplasia jaringan-jaringan ini dapat menyebabkan berbagai komplikasi ekstraokular 1).
Prognosis penglihatan umumnya buruk, seringkali sekitar 0,1. Namun, terdapat variasi individu dari 0,1 hingga 0,7 tergantung pada derajat hipoplasia makula dan adanya komplikasi. Hipoplasia makula saat ini tidak memiliki pengobatan yang efektif dan merupakan faktor pembatas penglihatan terbesar. Kualitas hidup sehari-hari dapat ditingkatkan dengan koreksi refraksi yang tepat dan perawatan low vision.
Penyebab aniridia adalah hilangnya fungsi satu alel (haploinsufisiensi) gen PAX6 yang terletak pada lengan pendek kromosom 11 (11p13). Hal ini terjadi karena penurunan jumlah gen fungsional menjadi setengahnya. Kelainan pada kedua alel diyakini menyebabkan kematian janin 1).
PAX6 adalah gen master kontrol faktor transkripsi yang mengatur diferensiasi organ selama masa embrio, dan mengoordinasikan berbagai faktor transkripsi. Kelainan PAX6 menyebabkan berbagai kelainan bawaan pada seluruh mata (aniridia, kelainan Peters, hipoplasia makula, dll.).
Jenis mutasi gen yang umum adalah mutasi tipe premature truncated codon (PTC) seperti nonsense dan frameshift, dan mutasi missense juga telah dilaporkan 1). Analisis sekuensing pada aniridia terisolasi mendeteksi mutasi PAX6 pada sekitar 85% kasus 2).
Gen PAX6 berdekatan dengan gen WT1, gen penekan tumor, pada kromosom 11p13. Pada kasus sporadis, delesi gen yang berdekatan dapat menyebabkan sindrom WAGR yang terdiri dari tumor Wilms, aniridia, kelainan urogenital, dan retardasi mental 3). Sekitar 30% kasus sporadis mengalami tumor Wilms bilateral dini sebelum usia 5 tahun.
Tes gen PAX6 diperlukan untuk memastikan diagnosis definitif, dan terutama pada kasus sporadis, tes genetik PAX6 dan WT1 direkomendasikan untuk menilai risiko tumor Wilms. Pemeriksaan dilakukan dengan kombinasi sekuensing DNA dan MLPA/CMA di bawah konseling genetik yang tepat.
Kriteria diagnosis aniridia dan klasifikasi kategori berdasarkan tingkat keparahan 1) ditunjukkan di bawah ini.
| Kategori Diagnosis | Kombinasi Kriteria Diagnosis |
|---|---|
| Definitif | Salah satu A + B1 + E terpenuhi, dan C dikecualikan |
| Probable (1) | Salah satu A + B1 + F terpenuhi, dan C dikecualikan |
| Probable (2) | Memenuhi salah satu A + B1 + B2, dan menyingkirkan C |
| Probable (3) | Memenuhi salah satu A + B1 + B3, dan menyingkirkan C |
| Possible | Memenuhi salah satu A + B1, dan C tidak dapat disingkirkan sepenuhnya |
A. Gejala
B. Temuan Pemeriksaan
C. Diagnosis banding (penyakit yang harus disingkirkan)
D. Komplikasi ekstraokular terkait mutasi gen PAX6 (agenesis korpus kalosum, epilepsi, dll.)
E. Mutasi gen patogen pada gen PAX6 atau delesi pada wilayah 11p13 (tes genetik)
F. Riwayat keluarga (warisan autosomal dominan pada 2/3 kasus)
| Pemeriksaan | Tujuan & Isi |
|---|---|
| Pemeriksaan Lampu Celah | Evaluasi derajat kelainan iris (dasar diagnosis) |
| Pemeriksaan fundus dan OCT | Evaluasi hipoplasia makula (hilangnya fovea sentralis dan pigmen makula tidak jelas) |
| Pemeriksaan gonioskopi | Evaluasi disgenesis sudut dan perlengketan sisa iris dengan trabekula |
| Pengukuran tekanan intraokular (rutin) | Skrining glaukoma. Dilakukan secara teratur sejak remaja |
| Ultrasonografi abdomen | Skrining tumor Wilms (kasus sporadis, setiap beberapa bulan, terutama hingga usia 5 tahun) |
| Tes genetik | Identifikasi mutasi gen PAX6 atau delesi daerah 11p13 (diperlukan untuk diagnosis pasti) |
Pada anak-anak, pemeriksaan mungkin perlu dilakukan dengan anestesi umum.
Dasar diagnosis adalah konfirmasi kelainan iris dengan pemeriksaan slit-lamp dan evaluasi hipoplasia makula dengan OCT. Diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan tes gen PAX6, dan pada kasus sporadis juga dilakukan pencarian gen WT1. Penting untuk membedakan dari atrofi iris herpes, defek iris pasca trauma, koloboma iris, anomali Rieger, dan sindrom ICE.
Kelainan iris, hipoplasia makula, mikrofthalmus, dan nistagmus saat ini tidak dapat diintervensi, dan observasi adalah dasar. Target terapi adalah keratopati, katarak, glaukoma, fotofobia, dan low vision 2).
| CQ | Target Terapi | Rekomendasi |
|---|---|---|
| CQ1 | Kekeruhan stroma kornea → Transplantasi kornea | Direkomendasikan lemah untuk tidak dilakukan |
| CQ2 | Defisiensi sel punca epitel kornea → operasi | Direkomendasikan lemah untuk dilakukan |
| CQ3 | Katarak → operasi | Direkomendasikan lemah untuk dilakukan |
| CQ4 | Tekanan mata tinggi/glaukoma → pengobatan | Sangat direkomendasikan untuk dilakukan |
| CQ5 | Perawatan low vision | Sangat direkomendasikan untuk dilakukan |
| CQ6 | Fotofobia → Pengobatan | sangat direkomendasikan untuk dilakukan |
Kekeruhan kornea (CQ1): Direkomendasikan secara lemah untuk tidak melakukan transplantasi kornea2). Perbaikan fungsi penglihatan yang diperoleh dari transplantasi kornea terbatas karena komplikasi aniridia. Dalam jangka panjang, prognosis penglihatan sering buruk akibat memburuknya glaukoma dan kegagalan graft seiring waktu. Transplantasi kornea lapisan penuh untuk kekeruhan kornea sering tidak menghasilkan perbaikan penglihatan, dan perlu diperhatikan tingginya tingkat reaksi penolakan. Pada kasus berat, keputusan untuk melakukan tindakan harus dipertimbangkan dengan cermat antara manfaat dan risiko.
Defisiensi Sel Punca Epitel Kornea (LSCD, CQ2): Perawatan bedah direkomendasikan secara lemah2). Secara spesifik, rekonstruksi permukaan mata sampai batas tertentu dapat diharapkan melalui transplantasi limbal alogenik (KLAL) atau transplantasi mukosa oral yang dikultur (COMET)3). Jika disertai kekeruhan stroma kornea, kombinasi dengan transplantasi kornea sering berguna untuk meningkatkan ketajaman penglihatan2).
Operasi katarak direkomendasikan secara lemah 2). Katarak terjadi pada 50-85% pasien pada usia 20 tahun, dan operasi direncanakan berdasarkan tingkat kekeruhan dan fotofobia.
Dilakukan setelah penjelasan yang memadai tentang risiko yang terkait dengan operasi.
Pengobatan glaukoma sangat direkomendasikan2). Pendekatan bertahap berikut dilakukan.
Sering resisten terhadap terapi obat, dan operasi shunt tabung mungkin menjadi pilihan yang baik4). Karena kerusakan lapang pandang pada glaukoma bersifat ireversibel, kontrol tekanan intraokular dini adalah kunci untuk mempertahankan fungsi visual.
Pertama, terapi obat dengan tetes mata dan obat oral dilakukan, tetapi seringkali resisten. Jika efeknya tidak mencukupi, operasi rekonstruksi jalur outflow (goniotomi atau trabekulotomi) dipertimbangkan, kemudian dilanjutkan ke trabekulektomi atau operasi tabung panjang (operasi implan glaukoma). Operasi tabung panjang memerlukan akreditasi fasilitas. Siklofotokoagulasi adalah pilihan terakhir jika terapi lain gagal. Pemantauan tekanan intraokular secara teratur sangat penting.
Low vision care dan pengobatan fotofobia sangat direkomendasikan 2).
Gen PAX6 adalah gen kontrol master yang mengkode faktor transkripsi yang mengatur diferensiasi organ selama periode embrionik. Gen ini diekspresikan sejak awal pembentukan mata dan mengoordinasikan berbagai faktor transkripsi. Kehilangan fungsi satu alel PAX6 (haploinsufisiensi) menyebabkan kelainan bawaan di seluruh mata (aniridia, kelainan Peters, hipoplasia makula, dll.).
Mutasi PAX6 sebagian besar bertipe PTC seperti nonsense dan frameshift, dan mutasi missense juga telah dilaporkan 1). Studi tentang korelasi genotipe-fenotipe menunjukkan bahwa tingkat keparahan temuan oftalmologis berbeda tergantung pada jenis mutasi 3).
PAX6 juga diekspresikan di luar mata, yaitu di sistem saraf pusat, pulau Langerhans pankreas, dan epitel olfaktorius, sehingga dapat timbul komplikasi ekstraokular akibat hipoplasia jaringan tersebut (agenesis korpus kalosum, epilepsi, anosmia, intoleransi glukosa) 1).
Ada dua jalur yang dianggap berperan dalam mekanisme patogenesis glaukoma yang terkait dengan aniridia.
Glaukoma jarang terjadi pada masa bayi, dan biasanya berkembang secara progresif pada masa remaja seiring pertumbuhan. Dapat terjadi karena kelainan sudut yang menyebabkan kondisi terbuka, atau karena sudut tertutup yang menyebabkan glaukoma.
Secara patologis, terdapat disfungsi sel punca epitel kornea, menyebabkan kelainan pada epitel dan membran Bowman, serta terbentuknya pannus yang kaya pembuluh darah. Dari hipoplasia palisades of Vogt, berlanjut ke invasi jaringan konjungtiva dan keratinisasi 1).
Kornea pada aniridia lebih tebal dibandingkan individu normal. Pada masa kanak-kanak awal, kornea sering normal, tetapi seiring pertumbuhan, terjadi kekeruhan stroma kornea dan LSCD yang menyebabkan penurunan penglihatan. Dalam studi satu pusat selama 14 tahun (738 mata), aniridia merupakan penyebab LSCD terbanyak yaitu 30,9% 6).
Penelitian tentang prognosis jangka panjang melaporkan bahwa prognosis penglihatan umumnya buruk, tetapi terdapat variasi individu tergantung pada jenis dan tingkat keparahan komplikasi5).
Dengan meluasnya sekuensing generasi berikutnya (NGS), tingkat deteksi mutasi PAX6 pada aniridia terisolasi mencapai sekitar 85% 2). Mikroarray kromosom (CMA) lebih sensitif daripada tes kromosom konvensional dalam mendeteksi mikrodelesi 11p13, berkontribusi pada peningkatan akurasi diagnosis sindrom WAGR 2).
Akumulasi hasil jangka panjang transplantasi epitel mukosa mulut yang dikultur (COMET) sedang berlangsung 2). Untuk keratoprostesis Boston tipe I, perbaikan penglihatan diperoleh pada 65-93% dalam jangka pendek (17-28,7 bulan), tetapi menurun menjadi 43,5% pada 4,5 tahun menurut sebuah laporan 2).
HumanOptics CustomFlex ArtificialIris adalah perangkat iris buatan silikon yang dibuat sesuai pesanan, dan dianggap berguna untuk mengurangi fotofobia dan memperbaiki penampilan, namun belum disetujui di Jepang pada tahun 2024. Terapi target molekuler yang menargetkan haploinsufisiensi PAX6 masih dalam tahap penelitian saat ini dan belum mencapai aplikasi klinis 3).
