Aniridia adalah kondisi bawaan di mana iris mata tidak ada seluruhnya atau sebagian. Meskipun disebut “aniridia”, seringkali masih tersisa akar iris di bagian paling perifer sudut bilik mata.
Pada tahun 2017, aniridia ditetapkan sebagai penyakit langka tertentu berdasarkan Undang-Undang Penyakit Langka Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja, dan Kesejahteraan Jepang 1). Pasien yang didiagnosis sebagai penyakit langka tertentu dan dinilai memiliki derajat keparahan III atau lebih berhak mendapatkan bantuan biaya medis, dengan batas maksimal biaya sendiri yang disesuaikan dengan pendapatan 2).
| Item | Detail |
|---|---|
| Prevalensi | 1 per 64.000–96.000 orang1) |
| Perbedaan jenis kelamin | Tidak ada1) |
| Bilateral | 60–90%1) |
| Pola pewarisan (familial) | Sekitar 2/3 kasus (autosomal dominan) |
| Sporadis | Sekitar 1/3 kasus |
| Tumor Wilms (kasus sporadis) | Sekitar 30% (sindrom WAGR)3) |
Studi epidemiologi di Swedia dan Norwegia melaporkan prevalensi sekitar 1 dari 90.000 orang3). Evaluasi oftalmologis terperinci pada 43 kasus dengan mutasi gen PAX6 menunjukkan bahwa tingkat kelainan pembentukan iris bervariasi tergantung pada jenis mutasi3).
Sekitar 2/3 dari seluruh kasus bersifat autosomal dominan, dengan kemungkinan pewarisan 50% dari orang tua yang terkena kepada anaknya. Sepertiga sisanya bersifat sporadis tanpa riwayat keluarga. Pada kasus sporadis, terdapat risiko sindrom WAGR yang disertai tumor Wilms (tumor ginjal), sehingga pemeriksaan genetik pada gen PAX6 dan WT1 direkomendasikan.
Karena iris tidak ada atau tidak lengkap, pupil tidak berfungsi sehingga tidak dapat mengatur jumlah cahaya yang masuk ke mata. Akibatnya, pasien mengeluh fotofobia berat. Selain itu, fiksasi yang buruk akibat hipoplasia makula sering menjadi keluhan utama nistagmus horizontal yang muncul sejak awal kehidupan.
Komplikasi Kongenital (sejak lahir)
Disgenesis iris: Berbagai tingkat, dari atrofi parsial hingga tidak ada iris sama sekali
Hipoplasia makula: Terjadi pada hampir semua kasus. Fovea tidak terbentuk (foveal pit hilang) dan pigmen makula tidak jelas. Merupakan faktor pembatas visus terbesar
Nistagmus: terutama nistagmus horizontal. Disebabkan oleh hipoplasia makula
Strabismus: muncul akibat penglihatan yang buruk
Komplikasi didapat (muncul seiring pertumbuhan)
Katarak: terjadi pada sekitar 80% kasus. 50–85% berkembang sebelum usia 20 tahun
Glaukoma: terjadi pada 50–75% kasus. Jarang pada bayi, berkembang progresif pada remaja
Defisiensi limbal stem cell (LSCD): sering normal pada anak kecil, namun seiring pertumbuhan terjadi kekeruhan stroma kornea dan pannus vaskular progresif
| Komplikasi | Frekuensi/waktu | Dampak pada fungsi penglihatan |
|---|---|---|
| Hipoplasia makula | Hampir semua kasus (bawaan) | Faktor pembatas penglihatan terbesar. Tidak ada pengobatan efektif |
| Katarak | Sekitar 80% (didapat) 1) | Penurunan penglihatan dan fotofobia memburuk |
| Glaukoma | 50–75% (didapat) 1) | Gangguan lapang pandang ireversibel jika progresif |
| Defisiensi limbus kornea | Muncul dan progresif setelah pertumbuhan 3) | Kekeruhan stroma kornea → penurunan tajam penglihatan berat |
| Nistagmus | Kongenital (hampir semua kasus) | Fiksasi buruk |
| Strabismus | Kongenital hingga masa bayi | Risiko ambliopia |
Gen PAX6 diekspresikan tidak hanya di jaringan mata, tetapi juga di sistem saraf pusat, pulau Langerhans pankreas, dan epitel olfaktorius. Hipoplasia jaringan-jaringan ini dapat menyebabkan berbagai komplikasi ekstraokular 1).
Prognosis penglihatan umumnya buruk, seringkali sekitar 0,1. Namun, tergantung pada derajat hipoplasia makula dan adanya komplikasi, terdapat variasi individu dari 0,1 hingga 0,7. Hipoplasia makula saat ini belum ada pengobatan yang efektif dan menjadi faktor pembatas penglihatan terbesar. Koreksi refraksi yang tepat dan perawatan low vision dapat meningkatkan kualitas hidup sehari-hari.
Penyebab aniridia adalah hilangnya fungsi satu alel (haploinsufisiensi) gen PAX6 yang terletak pada lengan pendek kromosom 11 (11p13). Hal ini terjadi karena pengurangan jumlah gen fungsional menjadi setengah. Jika kedua alel abnormal, diperkirakan menyebabkan kematian janin1).
PAX6 adalah gen master kontrol faktor transkripsi yang mengatur diferensiasi organ selama masa embrio, dan mengoordinasikan berbagai faktor transkripsi. Kelainan PAX6 menyebabkan berbagai kelainan bawaan pada seluruh bola mata (aniridia, anomali Peters, hipoplasia makula, dll.).
Jenis mutasi gen yang sering adalah mutasi tipe premature truncated codon (PTC) seperti nonsense dan frameshift, dan mutasi missense juga telah dilaporkan1). Pada analisis sekuensing aniridia terisolasi, mutasi PAX6 terdeteksi pada sekitar 85% kasus2).
Gen PAX6 berdekatan dengan gen WT1, yaitu gen penekan tumor, pada kromosom 11p13. Pada kasus sporadis, delesi gen yang berdekatan dapat menyebabkan sindrom WAGR yang terdiri dari tumor Wilms, aniridia, kelainan urogenital, dan retardasi mental3). Sekitar 30% kasus sporadis mengalami tumor Wilms bilateral dini sebelum usia 5 tahun.
Tes genetik PAX6 diperlukan untuk memastikan diagnosis definitif, terutama pada kasus sporadis, pemeriksaan genetik PAX6 dan WT1 direkomendasikan untuk menilai risiko tumor Wilms. Pemeriksaan harus dilakukan dengan kombinasi sekuensing DNA dan MLPA/CMA, serta di bawah konseling genetik yang tepat.
Berikut adalah kriteria diagnosis dan klasifikasi kategori berdasarkan tingkat keparahan aniridia1).
| Kategori Diagnosis | Kombinasi Kriteria Diagnosis |
|---|---|
| Definitif | Memenuhi salah satu A + B1 + E, dan menyingkirkan C |
| Probable (1) | Memenuhi salah satu A + B1 + F, dan menyingkirkan C |
| Probable (2) | Memenuhi salah satu A + B1 + B2, dan menyingkirkan C |
| Probable (3) | Memenuhi salah satu A + B1 + B3, dan menyingkirkan C |
| Possible | Memenuhi salah satu A + B1, dan C tidak dapat sepenuhnya disingkirkan |
A. Gejala
B. Temuan Pemeriksaan
C. Diagnosis Banding (Penyakit yang Harus Disingkirkan)
D. Komplikasi ekstraokular terkait mutasi gen PAX6 (agenesis korpus kalosum, epilepsi, dll.)
E. Mutasi gen patogenik PAX6 atau delesi wilayah 11p13 (pemeriksaan genetik)
F. Riwayat keluarga (2/3 kasus bersifat dominan autosomal)
| Pemeriksaan | Tujuan/Konten |
|---|---|
| Pemeriksaan slit-lamp | Evaluasi derajat disgenesis iris (dasar diagnosis) |
| Pemeriksaan fundus & OCT | Evaluasi hipoplasia makula (hilangnya foveal pit, pigmen makula tidak jelas) |
| Gonioskopi | Evaluasi disgenesis sudut, perlekatan sisa akar iris dengan trabekula |
| Pengukuran tekanan intraokular (rutin) | Skrining glaukoma. Dilakukan secara rutin sejak remaja |
| Ultrasonografi abdomen | Skrining tumor Wilms (kasus sporadis, setiap beberapa bulan, terutama hingga usia 5 tahun) |
| Tes genetik | Identifikasi mutasi gen PAX6 atau delesi wilayah 11p13 (diperlukan untuk diagnosis pasti) |
Pada anak-anak, pemeriksaan mungkin perlu dilakukan dengan anestesi umum.
Dasar diagnosis adalah konfirmasi kelainan pembentukan iris dengan pemeriksaan slit-lamp dan evaluasi hipoplasia makula dengan OCT. Diagnosis pasti dapat ditegakkan melalui tes genetik PAX6, dan pada kasus sporadis, pencarian gen WT1 juga dilakukan. Penting untuk membedakan dari atrofi iris herpes, defek iris pasca trauma, koloboma iris, anomali Rieger, dan sindrom ICE.
Kelainan pembentukan iris, hipoplasia makula, mikroftalmus, dan nistagmus saat ini tidak dapat diintervensi, sehingga observasi merupakan dasar penanganan. Target pengobatan meliputi keratopati, katarak, glaukoma, fotofobia, dan low vision2).
Pada aniridia, kornea, katarak, glaukoma, low vision, dan fotofobia dikelola secara terpisah 2).
| Area terapi | Kebijakan penanganan |
|---|---|
| Kekeruhan stroma kornea | Transplantasi kornea memiliki keterbatasan dalam perbaikan fungsi penglihatan, sehingga indikasi harus dipertimbangkan secara hati-hati |
| Defisiensi sel punca epitel kornea | Pertimbangkan rekonstruksi permukaan okular |
| Katarak | Pertimbangkan operasi berdasarkan tingkat kekeruhan dan fotofobia |
| Tekanan intraokular tinggi/glaukoma | Lakukan terapi agresif untuk mempertahankan fungsi penglihatan |
| Perawatan low vision | Mulai sejak dini |
| Fotofobia | Atasi dengan kacamata pelindung sinar atau lensa kontak |
Kekeruhan stroma kornea: Perbaikan fungsi penglihatan yang diperoleh melalui transplantasi kornea terbatas karena komplikasi aniridia2). Dalam jangka panjang, prognosis penglihatan sering buruk akibat memburuknya glaukoma dan kegagalan graft terkait usia. Transplantasi kornea penetrasi penuh untuk kekeruhan kornea sering tidak menghasilkan perbaikan penglihatan, dan perlu diperhatikan tingginya tingkat reaksi penolakan. Pada kasus berat, keputusan untuk melakukan prosedur harus dipertimbangkan dengan cermat setelah mengevaluasi keseimbangan manfaat dan risiko.
Defisiensi sel punca limbal (LSCD): Pertimbangkan perawatan bedah2). Secara spesifik, transplantasi limbal alogenik (KLAL) atau transplantasi epitel mukosa mulut yang dikultur (COMET) dapat memberikan rekonstruksi permukaan okular yang cukup3). Jika disertai kekeruhan stroma kornea, kombinasi transplantasi kornea sering bermanfaat untuk meningkatkan penglihatan2).
Katarak terjadi pada 50–85% pasien sebelum usia 20 tahun, dan operasi katarak direncanakan berdasarkan tingkat kekeruhan dan fotofobia2).
Prosedur dilakukan setelah memberikan penjelasan yang memadai mengenai risiko yang terkait dengan operasi.
Glaukoma ditangani secara agresif karena berdampak langsung pada prognosis penglihatan2). Pendekatan bertahap berikut dilakukan:
Seringkali resisten terhadap terapi obat, sehingga operasi shunt tabung mungkin menjadi pilihan yang baik4). Karena glaukoma menyebabkan kerusakan lapang pandang yang ireversibel, pengelolaan tekanan intraokular dini menjadi kunci untuk mempertahankan fungsi penglihatan.
Pertama, terapi obat dengan tetes mata atau obat oral dilakukan, namun seringkali resisten. Jika tidak efektif, pertimbangkan operasi rekonstruksi jalur outflow (goniotomi atau trabekulotomi), kemudian dilanjutkan ke trabekulektomi atau operasi tabung panjang (operasi implan glaukoma). Operasi tabung panjang memerlukan akreditasi fasilitas. Siklofotokoagulasi merupakan pilihan terakhir jika terapi lain gagal. Pemantauan tekanan intraokular secara teratur sangat penting.
Perawatan low vision dan penanganan fotofobia harus dimulai sejak dini untuk mempertahankan fungsi penglihatan dan kualitas hidup2).
Gen PAX6 adalah gen master kontrol yang mengkode faktor transkripsi yang mengatur diferensiasi organ selama periode embrionik. Gen ini diekspresikan sejak tahap awal pembentukan mata dan mengoordinasikan berbagai faktor transkripsi. Kehilangan fungsi satu alel PAX6 (haploinsufisiensi) menyebabkan kelainan bawaan di seluruh mata (aniridia, kelainan Peters, hipoplasia makula, dll.).
Mutasi PAX6 sering berupa tipe PTC seperti nonsense dan frameshift, namun mutasi missense juga telah dilaporkan1). Studi tentang korelasi genotip-fenotip menunjukkan bahwa jenis mutasi memengaruhi tingkat keparahan temuan oftalmologis3).
PAX6 juga diekspresikan di luar mata, yaitu di sistem saraf pusat, pulau Langerhans pankreas, dan epitel olfaktorius, sehingga dapat menyebabkan komplikasi ekstraokular akibat hipoplasia jaringan tersebut (agenesis korpus kalosum, epilepsi, anosmia, intoleransi glukosa)1).
Dua jalur telah dipertimbangkan dalam mekanisme patogenesis glaukoma yang terkait dengan aniridia.
Glaukoma jarang terjadi pada masa bayi, dan biasanya berkembang secara progresif pada masa remaja seiring pertumbuhan. Hal ini dapat terjadi akibat kelainan pembentukan sudut yang menyebabkan sudut terbuka, atau akibat glaukoma sudut tertutup.
Secara patologis, terdapat disfungsi sel punca epitel kornea, menyebabkan kelainan pada epitel dan membran Bowman, serta pembentukan pannus yang kaya pembuluh darah. Disgenesis palisades of Vogt menyebabkan invasi jaringan konjungtiva dan keratinisasi progresif1).
Kornea pada aniridia lebih tebal dibandingkan individu normal. Pada anak usia dini, kornea sering normal, namun seiring pertumbuhan, terjadi kekeruhan stroma kornea dan LSCD yang menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan. Dalam studi rumah sakit tunggal selama 14 tahun (738 mata), aniridia merupakan penyebab LSCD terbanyak (30,9%)6).
Penelitian tentang prognosis jangka panjang melaporkan bahwa prognosis penglihatan umumnya buruk, tetapi terdapat variasi antar individu tergantung pada jenis dan tingkat keparahan komplikasi5).
Dengan meluasnya penggunaan sekuensing generasi berikutnya (NGS), tingkat deteksi mutasi PAX6 pada aniridia terisolasi mencapai sekitar 85%2). Mikroarray kromosom (CMA) lebih sensitif dalam mendeteksi mikrodelesi 11p13 dibandingkan pemeriksaan kromosom konvensional, dan berkontribusi pada peningkatan akurasi diagnosis sindrom WAGR2).
Akumulasi hasil jangka panjang transplantasi mukosa oral yang dikultur (COMET) terus berlanjut2). Mengenai keratoprostesis Boston tipe I, dilaporkan bahwa perbaikan penglihatan diperoleh pada 65–93% dalam jangka pendek (17–28,7 bulan), tetapi menurun menjadi 43,5% pada 4,5 tahun2).
HumanOptics CustomFlex ArtificialIris adalah perangkat iris buatan silikon yang dibuat sesuai pesanan, berguna untuk mengurangi fotofobia dan memperbaiki penampilan, namun hingga tahun 2024 belum disetujui di Jepang. Terapi target molekuler yang menargetkan haploinsufisiensi PAX6 saat ini masih dalam tahap penelitian dan belum mencapai aplikasi klinis3).
