Aniridia é uma condição na qual a íris está total ou parcialmente ausente devido a uma predisposição congênita. Embora seja chamada de “aniridia”, a raiz da íris frequentemente permanece na parte mais periférica do ângulo da câmara anterior.
Em 2017, foi reconhecida como doença rara designada com base na Lei de Doenças Raras do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar 1). Pacientes diagnosticados com doença rara designada e classificados com gravidade de grau III ou superior tornam-se elegíveis para subsídios de despesas médicas, com um limite máximo de copagamento definido de acordo com a renda 2).
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Prevalência | 1 em 64.000–96.000 pessoas1) |
| Diferença entre sexos | Nenhuma1) |
| Bilateral | 60–90%1) |
| Padrão de herança (familiar) | Cerca de 2/3 do total (herança autossômica dominante) |
| Esporádico | Cerca de 1/3 do total |
| Tumor de Wilms associado (caso esporádico) | Cerca de 30% (síndrome WAGR) 3) |
Estudos epidemiológicos na Suécia e Noruega relatam prevalência de cerca de 1 em 90.000 pessoas 3). A avaliação oftalmológica detalhada de 43 casos com mutações no gene PAX6 mostrou que o grau de anomalia da íris varia conforme o tipo de mutação 3).
Cerca de dois terços dos casos são autossômicos dominantes, com 50% de chance de transmissão de um genitor afetado para o filho. O terço restante é esporádico, sem histórico familiar. Em casos esporádicos, há risco de síndrome WAGR, que inclui tumor de Wilms (tumor renal), sendo recomendado teste genético para os genes PAX6 e WT1.
Como a íris está ausente ou incompleta, a pupila não funciona e não consegue regular a quantidade de luz que entra no olho. Portanto, o paciente queixa-se de fotofobia intensa. Além disso, a má fixação devido à hipoplasia macular é frequentemente a principal queixa do nistagmo horizontal que aparece precocemente após o nascimento.
Complicações congênitas (desde o nascimento)
Disgenesia da íris: vários graus, desde atrofia parcial até ausência completa
Hipoplasia macular: presente em quase todos os casos. Ausência da depressão foveal e pigmento macular indistinto. Maior fator limitante da visão
Nistagmo: principalmente nistagmo horizontal. Causado pela hipoplasia macular
Estrabismo: surge devido à má visão
Complicações adquiridas (surgem com o crescimento)
Catarata: Ocorre em cerca de 80% dos casos. 50-85% dos pacientes desenvolvem até os 20 anos de idade.
Glaucoma: ocorre em 50-75% dos casos. É raro na infância e se desenvolve progressivamente na adolescência.
Deficiência de Células-Tronco do Limbo (LSCD): Frequentemente normal na infância, mas com o crescimento, opacidade do estroma corneano e pannus vascular progridem
| Complicações | Frequência e Momento | Impacto na função visual |
|---|---|---|
| Hipoplasia macular | Quase todos os casos (congênita) | Maior fator limitante da acuidade visual. Sem tratamento eficaz |
| Catarata | Cerca de 80% (adquirida) 1) | Piora da diminuição da acuidade visual e fotofobia |
| Glaucoma | 50–75% (adquirido) 1) | Defeito de campo visual irreversível se progressivo |
| Deficiência de células-tronco limbais | Início e progressão após o crescimento 3) | Opacidade do estroma corneano → baixa acuidade visual grave |
| Nistagmo | Congênito (quase todos os casos) | Má fixação visual |
| Estrabismo | Congênito até a primeira infância | Risco de ambliopia |
O gene PAX6 é expresso nos tecidos oculares, além do sistema nervoso central, ilhotas de Langerhans do pâncreas e epitélio olfatório. A hipoplasia desses tecidos pode levar a várias complicações extraoculares 1).
O prognóstico visual é geralmente ruim, frequentemente em torno de 0,1. No entanto, há variação individual de 0,1 a 0,7 dependendo do grau de hipoplasia macular e da presença de complicações. A hipoplasia macular atualmente não tem tratamento eficaz e é o maior fator limitante da visão. A qualidade de vida diária pode ser melhorada com correção refrativa adequada e cuidados para baixa visão.
A causa da aniridia é a perda de função de um alelo (haploinsuficiência) do gene PAX6 localizado no braço curto do cromossomo 11 (11p13). Isso ocorre devido à redução pela metade da quantidade funcional do gene. Acredita-se que anormalidades em ambos os alelos levem à letalidade embrionária 1).
PAX6 é um gene mestre de controle de fatores de transcrição que regulam a diferenciação de órgãos durante o período embrionário, coordenando vários fatores de transcrição. Anormalidades no PAX6 causam várias anomalias congênitas em todo o olho (aniridia, anomalia de Peters, hipoplasia macular, etc.).
Os tipos de mutações genéticas são frequentemente do tipo códon de terminação prematura (PTC), como nonsense e frameshift, e mutações missense também foram relatadas 1). A análise de sequenciamento em aniridia isolada detecta mutações no PAX6 em cerca de 85% dos casos 2).
O gene PAX6 é adjacente ao gene WT1, um gene supressor de tumor, no cromossomo 11p13. Em casos esporádicos, a deleção de genes adjacentes pode causar a síndrome de WAGR, que inclui tumor de Wilms, aniridia, anomalias urogenitais e retardo mental 3). Cerca de 30% dos casos esporádicos desenvolvem tumor de Wilms bilateral precocemente antes dos 5 anos.
O teste do gene PAX6 é necessário para confirmar o diagnóstico definitivo, e especialmente em casos esporádicos, os testes genéticos de PAX6 e WT1 são recomendados para avaliar o risco de tumor de Wilms. O exame deve ser realizado com sequenciamento de DNA e MLPA/CMA, sob aconselhamento genético adequado.
Os critérios diagnósticos para aniridia e a classificação de categorias por gravidade 1) são mostrados abaixo.
| Categoria de Diagnóstico | Combinação de Critérios Diagnósticos |
|---|---|
| Definitivo | Qualquer um de A + B1 + E satisfeito, e C excluído |
| Provável (1) | Qualquer um de A + B1 + F satisfeito, e C excluído |
| Provável (2) | Atende a qualquer um de A + B1 + B2, e exclui C |
| Provável (3) | Atende a qualquer um de A + B1 + B3, e exclui C |
| Possível | Atende a qualquer um de A + B1, e C não pode ser completamente excluído |
A. Sintomas
B. Achados de exame
C. Diagnóstico diferencial (doenças a serem excluídas)
D. Complicações extraoculares associadas a mutações no gene PAX6 (agenesia do corpo caloso, epilepsia, etc.)
E. Mutação genética patogênica no gene PAX6 ou deleção na região 11p13 (teste genético)
F. Ocorrência familiar (herança autossômica dominante em 2/3 dos casos)
| Exame | Objetivo e Conteúdo |
|---|---|
| Exame com Lâmpada de Fenda | Avaliação do grau de anomalia da íris (base do diagnóstico) |
| Exame de fundo de olho e OCT | Avaliação de hipoplasia macular (desaparecimento da fóvea central e pigmento macular indistinto) |
| Gonioscopia | Avaliação de disgenesia angular e aderência da raiz da íris residual à malha trabecular |
| Medição da pressão intraocular (regular) | Triagem de glaucoma. Realizada regularmente a partir da adolescência |
| Ultrassonografia abdominal | Rastreio de tumor de Wilms (casos esporádicos, a cada poucos meses, especialmente até os 5 anos) |
| Teste genético | Identificação de mutação no gene PAX6 ou deleção da região 11p13 (necessário para diagnóstico definitivo) |
Em crianças, o exame pode necessitar de anestesia geral.
O básico é confirmar a anomalia da íris com exame de lâmpada de fenda e avaliar a hipoplasia macular com OCT. O diagnóstico definitivo é possível com o teste genético PAX6, e em casos esporádicos também se realiza a pesquisa do gene WT1. É importante diferenciar de atrofia de íris herpética, defeito de íris pós-traumático, coloboma de íris, anomalia de Rieger e síndrome ICE.
Anomalia da íris, hipoplasia macular, microftalmia e nistagmo são atualmente não intervencionáveis, e a observação é a base. Os alvos do tratamento são ceratopatia, catarata, glaucoma, fotofobia e baixa visão 2).
| CQ | Alvo do Tratamento | Recomendação |
|---|---|---|
| CQ1 | Opacidade do estroma corneano → Transplante de córnea | Recomendação fraca para não realizar |
| CQ2 | Deficiência de células-tronco epiteliais da córnea → cirurgia | Recomendação fraca para realizar |
| CQ3 | Catarata → cirurgia | Recomendação fraca para realizar |
| CQ4 | Pressão ocular alta/glaucoma → tratamento | Fortemente recomendado realizar |
| CQ5 | Cuidados com baixa visão | Fortemente recomendado realizar |
| CQ6 | Fotofobia → Tratamento | fortemente recomendado realizar |
Opacidade corneana (CQ1): Recomenda-se fracamente não realizar transplante de córnea2). A melhora da função visual obtida com o transplante de córnea é limitada devido às complicações da aniridia. A longo prazo, o prognóstico visual é frequentemente ruim devido ao agravamento do glaucoma e à falência do enxerto ao longo do tempo. O transplante de córnea de espessura total para opacidade corneana muitas vezes não leva à melhora da visão, e deve-se atentar para a alta taxa de rejeição. Em casos graves, a decisão de realizar o procedimento deve ser tomada após uma avaliação cuidadosa do equilíbrio entre benefícios e danos.
Deficiência de Células-Tronco Epiteliais da Córnea (LSCD, CQ2): Recomenda-se fracamente o tratamento cirúrgico2). Especificamente, a reconstrução da superfície ocular pode ser esperada até certo ponto por meio de transplante de limbo alogênico (KLAL) ou transplante de mucosa oral cultivada (COMET)3). Quando há opacidade do estroma corneano associada, a combinação com transplante de córnea é frequentemente útil para melhorar a acuidade visual2).
A cirurgia de catarata é fracamente recomendada 2). A catarata se desenvolve em 50-85% dos pacientes até os 20 anos de idade, e a cirurgia é planejada com base na intensidade da opacidade e fotofobia.
Realizado após explicação adequada dos riscos associados à cirurgia.
O tratamento do glaucoma é fortemente recomendado2). A seguinte abordagem gradual é adotada.
Frequentemente resistente ao tratamento medicamentoso, e a cirurgia de derivação tubular pode ser uma boa opção4). Como o dano ao campo visual no glaucoma é irreversível, o controle precoce da pressão intraocular é a chave para preservar a função visual.
Primeiro, realiza-se terapia medicamentosa com colírios e medicamentos orais, mas frequentemente é resistente. Se o efeito for insuficiente, considera-se a cirurgia de reconstrução da via de drenagem (goniotomia ou trabeculotomia), e depois prossegue-se para trabeculectomia ou cirurgia de tubo longo (cirurgia de implante de glaucoma). A cirurgia de tubo longo requer credenciamento da instituição. A ciclofotocoagulação é o último recurso quando outros tratamentos falham. O monitoramento regular da pressão intraocular é essencial.
Recomenda-se fortemente o cuidado da baixa visão e o tratamento da fotofobia 2).
O gene PAX6 é um gene mestre de controle que codifica um fator de transcrição responsável pela diferenciação de órgãos no período embrionário. É expresso desde o início do desenvolvimento ocular e coordena vários fatores de transcrição. A perda de função de um alelo do PAX6 (haploinsuficiência) causa anomalias congênitas em todo o olho (aniridia, anomalia de Peters, hipoplasia macular, etc.).
Mutações no PAX6 são principalmente do tipo PTC, como nonsense e frameshift, e mutações missense também foram relatadas 1). Estudos sobre correlação genótipo-fenótipo mostram que a gravidade dos achados oftalmológicos difere conforme o tipo de mutação 3).
O PAX6 também é expresso fora do olho, no sistema nervoso central, ilhotas de Langerhans do pâncreas e epitélio olfatório, podendo ocorrer complicações extraoculares devido à hipoplasia desses tecidos (agenesia do corpo caloso, epilepsia, anosmia, intolerância à glicose) 1).
Existem duas vias consideradas no mecanismo de patogênese do glaucoma associado à aniridia.
É raro o glaucoma se manifestar na infância; geralmente se desenvolve progressivamente na adolescência com o crescimento. Pode ocorrer devido a uma anomalia angular que resulta em uma condição de ângulo aberto ou devido ao fechamento angular que leva ao glaucoma.
Patologicamente, observa-se disfunção das células-tronco epiteliais da córnea, causando anormalidades no epitélio e na membrana de Bowman, e formação de pannus vascularizado. A partir da hipoplasia das paliçadas de Vogt, progride para invasão do tecido conjuntival e queratinização 1).
A córnea na aniridia é mais espessa que em indivíduos normais. Na primeira infância, a córnea costuma ser normal, mas com o crescimento, ocorre opacidade do estroma corneano e LSCD, causando diminuição da visão. Em um estudo unicêntrico de 14 anos (738 olhos), a aniridia foi a causa mais comum de LSCD, com 30,9% 6).
Estudos sobre prognóstico a longo prazo relatam que o prognóstico visual é geralmente ruim, mas há variações individuais dependendo do tipo e gravidade das complicações5).
Com a disseminação do sequenciamento de próxima geração (NGS), a taxa de detecção de mutações no PAX6 na aniridia isolada é de aproximadamente 85% 2). A micromatriz cromossômica (CMA) é mais sensível que os testes cromossômicos convencionais na detecção de microdeleções em 11p13, contribuindo para a melhora da precisão diagnóstica da síndrome de WAGR 2).
A acumulação de resultados de longo prazo do transplante de epitélio oral cultivado (COMET) está em andamento 2). Para a ceratoprótese Boston tipo I, a melhora visual é obtida em 65-93% em curto prazo (17-28,7 meses), mas cai para 43,5% em 4,5 anos, conforme um relatório 2).
O HumanOptics CustomFlex ArtificialIris é um dispositivo de íris artificial de silicone feito sob medida, considerado útil para reduzir a fotofobia e melhorar a aparência, mas não é aprovado no Japão em 2024. A terapia molecular direcionada à haploinsuficiência do PAX6 ainda está em fase de pesquisa e não atingiu aplicação clínica 3).
