La aniridia es una condición en la que el iris está total o parcialmente ausente debido a una predisposición congénita. Aunque se llama “aniridia”, a menudo la raíz del iris permanece en la parte más periférica del ángulo.
En 2017, fue designada como una enfermedad intratable especificada bajo la Ley de Enfermedades Intratables del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar 1). Los pacientes diagnosticados con una enfermedad intratable especificada y considerados con una clasificación de gravedad de grado III o superior son elegibles para subsidios de gastos médicos, con un límite máximo de gastos de bolsillo establecido según los ingresos 2).
| Ítem | Contenido |
|---|---|
| Prevalencia | 1 de cada 64,000 a 96,000 personas1) |
| Diferencia de sexo | Ninguna1) |
| Afectación bilateral | 60–90%1) |
| Patrón de herencia (familiar) | Aproximadamente 2/3 del total (herencia autosómica dominante) |
| Esporádico | Aproximadamente 1/3 del total |
| Asociación con tumor de Wilms (casos esporádicos) | Aproximadamente 30% (síndrome WAGR) 3) |
Estudios epidemiológicos en Suecia y Noruega reportan una prevalencia de aproximadamente 1 en 90,000 personas3). La evaluación oftalmológica detallada de 43 casos con mutaciones en el gen PAX6 mostró que el grado de displasia del iris varía según el tipo de mutación3).
Alrededor de dos tercios de los casos son autosómicos dominantes, con un 50% de probabilidad de herencia de un padre afectado a un hijo. El tercio restante son esporádicos sin antecedentes familiares. En casos esporádicos, existe riesgo de síndrome de WAGR, que incluye tumor de Wilms (tumor renal), por lo que se recomienda la prueba genética de los genes PAX6 y WT1.
Debido a que el iris está ausente o incompleto, la pupila no funciona y no puede regular la cantidad de luz que entra al ojo. Esto provoca fotofobia intensa. Además, la mala fijación por hipoplasia foveal a menudo conduce a nistagmo horizontal que aparece temprano en la vida.
Complicaciones congénitas (presentes al nacer)
Anomalías del iris: desde atrofia parcial hasta ausencia completa
Hipoplasia macular: presente en casi todos los casos. Ausencia de la fóvea, pigmento macular indistinto. Principal factor limitante de la agudeza visual
Nistagmo: principalmente nistagmo horizontal. Causado por hipoplasia macular
Estrabismo: aparece debido a la mala visión
Complicaciones adquiridas (se desarrollan con el crecimiento)
Catarata: Ocurre en aproximadamente el 80% de los casos. Se desarrolla en un 50–85% antes de los 20 años.
Glaucoma: Ocurre en un 50–75% de los casos. Es raro en la infancia y progresa durante la adolescencia.
Deficiencia de células madre limbares (LSCD): A menudo normal en la primera infancia, pero la opacidad del estroma corneal y el paño vascular progresan con la edad.
| Complicación | Frecuencia/Momento | Impacto en la función visual |
|---|---|---|
| Hipoplasia foveal | Casi todos los casos (congénita) | Principal factor limitante de la agudeza visual. Sin tratamiento eficaz. |
| Catarata | Aproximadamente 80% (adquirida)1) | Empeoramiento de la agudeza visual y fotofobia |
| Glaucoma | 50–75% (adquirido)1) | Defecto de campo visual irreversible si progresa |
| Deficiencia de células madre limbares | Inicio y progresión después del crecimiento3) | Opacidad del estroma corneal → pérdida visual severa |
| Nistagmo | Congénito (casi todos los casos) | Mala fijación |
| Estrabismo | Congénito a la infancia | Riesgo de ambliopía |
El gen PAX6 se expresa no solo en los tejidos oculares, sino también en el sistema nervioso central, los islotes de Langerhans del páncreas y el epitelio olfatorio. La hipoplasia de estos tejidos puede provocar diversas complicaciones extraoculares 1).
El pronóstico visual es generalmente malo, a menudo alrededor de 0.1. Sin embargo, dependiendo del grado de hipoplasia foveal y la presencia de complicaciones, puede variar de 0.1 a 0.7. Actualmente no existe un tratamiento eficaz para la hipoplasia foveal, y es el principal factor limitante de la visión. La corrección refractiva adecuada y los cuidados de baja visión pueden mejorar la calidad de vida diaria.
La aniridia es causada por la pérdida de función (haploinsuficiencia) de un alelo del gen PAX6 ubicado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). Se produce por una reducción del 50% en la dosis génica funcional. Se cree que la anomalía en ambos alelos es letal embrionaria1).
PAX6 es un gen maestro que codifica un factor de transcripción que regula la diferenciación de órganos durante el desarrollo embrionario, coordinando varios factores de transcripción. Las anomalías en PAX6 provocan diversas anomalías congénitas en todo el ojo (como aniridia, anomalía de Peters e hipoplasia foveal).
Los tipos de mutaciones genéticas son a menudo mutaciones de codón de terminación prematura (PTC) como sin sentido y cambio de marco, y también se han reportado mutaciones sin sentido 1). En el análisis de secuenciación de aniridia aislada, se detectan mutaciones de PAX6 en aproximadamente el 85% de los casos 2).
El gen PAX6 es adyacente al gen WT1, un gen supresor de tumores, en el cromosoma 11p13. En casos esporádicos, una deleción de genes contiguos puede causar el síndrome de WAGR, que incluye tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental 3). Aproximadamente el 30% de los casos esporádicos desarrollan tumor de Wilms bilateral temprano antes de los 5 años.
La prueba genética de PAX6 es necesaria para confirmar un diagnóstico definitivo, y especialmente en casos esporádicos, se recomiendan las pruebas genéticas de PAX6 y WT1 para evaluar el riesgo de tumor de Wilms. Es importante combinar la secuenciación de ADN con MLPA/CMA y realizarlas bajo asesoramiento genético adecuado.
A continuación se presentan los criterios diagnósticos y la clasificación de gravedad 1) para la aniridia, junto con la clasificación por categorías.
| Categoría diagnóstica | Combinación de criterios diagnósticos |
|---|---|
| Definitivo | Cumple cualquiera de A + B1 + E, y excluye C |
| Probable (1) | Cumple cualquiera de A + B1 + F, y excluye C |
| Probable (2) | Cumple cualquiera de A + B1 + B2, y excluye C |
| Probable (3) | Cumple cualquiera de A + B1 + B3, y excluye C |
| Posible | Cumple cualquiera de A + B1, pero C no puede excluirse completamente |
A. Síntomas
B. Hallazgos de exploración
C. Diagnóstico diferencial (enfermedades a excluir)
D. Complicaciones extraoculares asociadas con mutación del gen PAX6 (p. ej., agenesia del cuerpo calloso, epilepsia)
E. Mutación patogénica en el gen PAX6 o deleción de la región 11p13 (prueba genética)
F. Aparición familiar (herencia autosómica dominante en 2/3 de los casos)
| Prueba | Propósito/Contenido |
|---|---|
| Examen con lámpara de hendidura | Evaluación del grado de displasia del iris (base del diagnóstico) |
| Examen de fondo de ojo y OCT | Evaluación de hipoplasia macular (ausencia de fóvea, pigmento macular indistinto) |
| Gonioscopía | Evaluación de disgenesia angular y adherencia entre la raíz del iris persistente y la malla trabecular |
| Medición de la presión intraocular (regular) | Detección de glaucoma. Realizar regularmente desde la adolescencia. |
| Ecografía abdominal | Cribado de tumor de Wilms (casos esporádicos, cada pocos meses, especialmente hasta los 5 años) |
| Prueba genética | Identificación de mutación del gen PAX6 o deleción 11p13 (necesaria para el diagnóstico definitivo) |
En niños, puede ser necesario realizar el examen bajo anestesia general.
El enfoque básico consiste en confirmar la displasia del iris con microscopía de lámpara de hendidura y evaluar la hipoplasia foveal con OCT. El diagnóstico definitivo se puede realizar mediante pruebas genéticas de PAX6, y en casos esporádicos también se realiza la búsqueda del gen WT1. Es importante diferenciar de la atrofia del iris por herpes, el defecto del iris postraumático, el coloboma del iris, la anomalía de Rieger y el síndrome ICE.
La displasia del iris, la hipoplasia foveal, la microftalmía y el nistagmo actualmente no son susceptibles de intervención, y la observación es el enfoque básico. Los objetivos del tratamiento incluyen queratopatía, cataratas, glaucoma, fotofobia y baja visión 2).
| CQ | Objetivo del tratamiento | Recomendación |
|---|---|---|
| CQ1 | Opacidad del estroma corneal → Trasplante de córnea | Recomendación débil en contra de realizar |
| CQ2 | Deficiencia de células madre del epitelio corneal → cirugía | Recomendación débil para realizar |
| CQ3 | Catarata → cirugía | Recomendación débil para realizar |
| CQ4 | Presión intraocular alta/glaucoma → tratamiento | Fuertemente recomendado realizar |
| CQ5 | Atención de baja visión | Fuertemente recomendado realizar |
| CQ6 | Fotofobia → Tratamiento | Fuertemente recomendado realizar |
Opacidad del estroma corneal (CQ1): Se recomienda débilmente no realizar trasplante de córnea2). La mejora visual obtenida mediante el trasplante de córnea es limitada debido a las complicaciones de la aniridia. A largo plazo, el pronóstico visual suele ser malo debido al empeoramiento del glaucoma y al fracaso progresivo del injerto. El trasplante de córnea de espesor total para la opacidad corneal a menudo no conduce a una mejora visual, y se debe prestar atención a la alta tasa de rechazo. En casos graves, se debe decidir la realización después de considerar cuidadosamente el equilibrio de beneficios y daños.
Deficiencia de células madre del limbo (LSCD, CQ2): Se recomienda débilmente el tratamiento quirúrgico2). Específicamente, el aloinjerto limbar (KLAL) o el trasplante de epitelio oral cultivado (COMET) pueden esperar lograr cierto grado de reconstrucción de la superficie ocular3). Cuando se acompaña de opacidad del estroma corneal, la combinación con trasplante de córnea suele ser útil para mejorar la visión2).
Se recomienda débilmente la cirugía de catarata 2). Entre el 50 y el 85% de los pacientes desarrollan cataratas antes de los 20 años, y la cirugía se planifica según la intensidad de la opacidad y la fotofobia.
Realizar después de proporcionar una explicación suficiente de los riesgos asociados con la cirugía.
Se recomienda firmemente el tratamiento del glaucoma2). Se adopta un enfoque gradual de la siguiente manera.
Muchos casos son resistentes al tratamiento farmacológico, y la cirugía de derivación con tubo puede ser una buena opción4). Dado que el daño del campo visual por glaucoma es irreversible, el control temprano de la presión intraocular es clave para preservar la función visual.
Primero se realiza tratamiento farmacológico con gotas y medicamentos orales, pero muchos casos son resistentes. Si es ineficaz, se considera la cirugía de reconstrucción de la vía de salida (goniotomía o trabeculotomía), y luego se avanza a trabeculectomía o cirugía de tubo largo (cirugía de implante de glaucoma). La cirugía de tubo largo requiere certificación del centro. La ciclofotocoagulación es el último recurso cuando otros tratamientos fallan. El monitoreo regular de la presión intraocular es esencial.
Se recomienda encarecidamente la atención de baja visión y el tratamiento de la fotofobia 2).
El gen PAX6 es un gen maestro de control que codifica un factor de transcripción que regula la diferenciación de órganos durante el período embrionario. Se expresa desde el ojo temprano y supervisa varios factores de transcripción. La pérdida de función de un alelo de PAX6 (haploinsuficiencia) causa anomalías congénitas en todo el ojo (aniridia, anomalía de Peters, hipoplasia macular, etc.).
Las mutaciones de PAX6 son a menudo del tipo PTC, como mutaciones sin sentido y de cambio de marco, y también se han reportado mutaciones de sentido erróneo1). Los estudios sobre la correlación genotipo-fenotipo han demostrado que la gravedad de los hallazgos oftalmológicos difiere según el tipo de mutación3).
PAX6 se expresa no solo en el ojo sino también en el sistema nervioso central, los islotes de Langerhans del páncreas y el epitelio olfatorio, y pueden ocurrir complicaciones extraoculares debido a la hipoplasia de estos tejidos (agenesia del cuerpo calloso, epilepsia, anosmia, intolerancia a la glucosa)1).
Se consideran dos vías en la patogenia del glaucoma asociado a aniridia.
El glaucoma rara vez se presenta en la infancia y se desarrolla progresivamente en la adolescencia con el crecimiento. Puede ocurrir en un estado abierto debido a una disgenesia angular o presentarse como glaucoma debido al cierre del ángulo.
Patológicamente, se observa disfunción de las células madre del epitelio corneal, lo que provoca anomalías en el epitelio y la membrana de Bowman, y la formación de un pannus vascularizado. La hipoplasia de las palizadas de Vogt progresa hacia la invasión conjuntival y la queratinización 1).
La córnea en la aniridia es más gruesa que en individuos sanos. La córnea suele ser normal en la primera infancia, pero con el crecimiento se desarrollan opacidad del estroma corneal y LSCD, causando pérdida de visión. En un estudio unicéntrico de 14 años (738 ojos), la aniridia fue la causa más común de LSCD, representando el 30.9% de los casos 6).
Los estudios sobre el pronóstico a largo plazo informan que el pronóstico visual es generalmente malo, pero existen diferencias individuales según el tipo y la gravedad de las complicaciones5).
Con la difusión de la secuenciación de próxima generación (NGS), la tasa de detección de mutaciones de PAX6 en aniridia aislada es de aproximadamente el 85% 2). El microarray cromosómico (CMA) es más sensible que las pruebas cromosómicas convencionales para detectar microdeleciones en 11p13, lo que contribuye a mejorar la precisión diagnóstica del síndrome de WAGR 2).
Se están acumulando resultados a largo plazo del trasplante de epitelio oral cultivado (COMET) 2). Para la queratoprótesis tipo I de Boston, se logra una mejora visual en el 65–93% de los casos a corto plazo (17–28.7 meses), pero disminuye al 43.5% a los 4.5 años, según informes 2).
El HumanOptics CustomFlex ArtificialIris es un dispositivo de iris artificial de silicona hecho a medida que es útil para reducir la fotofobia y mejorar la apariencia, pero a partir de 2024, no está aprobado en Japón. La terapia molecular dirigida a la haploinsuficiencia de PAX6 se encuentra actualmente en fase de investigación y aún no ha llegado a la aplicación clínica 3).
