La aniridia es una condición en la que el iris está total o parcialmente ausente debido a factores congénitos. Aunque se denomina “aniridia”, a menudo queda un remanente de la raíz del iris en la periferia del ángulo.
En 2017 fue designada como enfermedad rara según la Ley de Enfermedades Raras del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón 1). Los pacientes diagnosticados con esta enfermedad designada y clasificados con gravedad de grado III o superior son elegibles para asistencia financiera médica, con un límite máximo de copago según los ingresos 2).
| Ítem | Contenido |
|---|---|
| Prevalencia | 1 de cada 64,000 a 96,000 personas1) |
| Sexo | Sin diferencia1) |
| Bilateralidad | 60–90%1) |
| Patrón hereditario (familiar) | Aproximadamente 2/3 del total (autosómico dominante) |
| Esporádico | Aproximadamente 1/3 del total |
| Asociación con tumor de Wilms (casos esporádicos) | Aproximadamente 30% (síndrome WAGR)3) |
Los estudios epidemiológicos en Suecia y Noruega reportan una prevalencia de aproximadamente 1 en 90,000 personas3). Una evaluación oftalmológica detallada de 43 casos con mutaciones en el gen PAX6 mostró que el grado de anomalía del iris varía según el tipo de mutación3).
Alrededor de dos tercios de los casos son hereditarios autosómicos dominantes, con un 50% de probabilidad de transmitirse de un padre afectado a un hijo. El tercio restante son casos esporádicos sin antecedentes familiares. En los casos esporádicos, existe riesgo de síndrome WAGR, que incluye tumor de Wilms (tumor renal), por lo que se recomiendan pruebas genéticas de los genes PAX6 y WT1.
Debido a que el iris está ausente o incompleto, la pupila no funciona y no puede regular la cantidad de luz que entra al ojo. Por lo tanto, los pacientes se quejan de fotofobia intensa. Además, la mala fijación debido a la hipoplasia macular a menudo se presenta como queja principal de nistagmo horizontal desde la primera infancia.
Complicaciones congénitas (desde el nacimiento)
Anomalía del iris: Desde atrofia parcial hasta ausencia completa, con diversos grados
Hipoplasia macular: Presente en casi todos los casos. Ausencia de la fóvea y pigmentación macular poco clara. Es el factor limitante más importante para la visión
Nistagmo: principalmente nistagmo horizontal. Causado por hipoplasia foveal
Estrabismo: aparece debido a la mala visión
Complicaciones adquiridas (aparecen con el crecimiento)
Cataratas: presentes en aproximadamente el 80%. Se desarrollan en un 50-85% antes de los 20 años
Glaucoma: presente en un 50-75%. Es raro en la infancia y progresa en la adolescencia
Deficiencia de células madre limbares (LSCD): suele ser normal en la infancia, pero con el crecimiento progresa la opacidad del estroma corneal y el pannus vascular
| Complicación | Frecuencia/momento | Impacto en la función visual |
|---|---|---|
| Hipoplasia foveal | Casi todos los casos (congénita) | Principal factor limitante de la agudeza visual. No existe tratamiento eficaz |
| Cataratas | Aproximadamente 80% (adquirida) 1) | Disminución de la agudeza visual y empeoramiento de la fotofobia |
| Glaucoma | 50–75% (adquirido)1) | Defecto irreversible del campo visual si progresa |
| Deficiencia limbar | Inicio y progresión después del crecimiento3) | Opacidad del estroma corneal → pérdida visual severa |
| Nistagmo | Congénito (casi todos los casos) | Mala fijación |
| Estrabismo | Congénito a lactancia | Riesgo de ambliopía |
El gen PAX6 se expresa no solo en tejidos oculares, sino también en el sistema nervioso central, los islotes de Langerhans del páncreas y el epitelio olfatorio. La hipoplasia de estos tejidos puede provocar diversas complicaciones extraoculares1).
El pronóstico visual generalmente es malo, con una agudeza visual de alrededor de 0.1. Sin embargo, puede variar de 0.1 a 0.7 según el grado de hipoplasia macular y la presencia de complicaciones. Actualmente no existe un tratamiento eficaz para la hipoplasia macular, que es el factor limitante más importante de la visión. La calidad de vida diaria puede mejorar con una corrección refractiva adecuada y cuidados de baja visión.
La aniridia es causada por la pérdida de función de un alelo (haploinsuficiencia) del gen PAX6, ubicado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). Ocurre debido a la reducción a la mitad de la dosis génica funcional. Se cree que la anomalía de ambos alelos es letal en el período embrionario1).
PAX6 es un gen maestro de control que codifica un factor de transcripción responsable de la diferenciación de órganos en el período embrionario, y regula diversos factores de transcripción. Las anomalías de PAX6 causan diversas malformaciones congénitas en todo el globo ocular (aniridia, anomalía de Peters, hipoplasia macular, etc.).
Los tipos de mutaciones genéticas son con frecuencia mutaciones de tipo codón truncado prematuro (PTC), como sin sentido y cambio de marco de lectura, aunque también se han reportado mutaciones de sentido erróneo1). En el análisis de secuenciación de aniridia aislada, se detectan mutaciones de PAX6 en aproximadamente el 85% de los casos2).
El gen PAX6 se encuentra adyacente al gen supresor de tumores WT1 en el cromosoma 11p13. En casos esporádicos, la deleción de genes contiguos puede dar lugar al síndrome WAGR, que comprende tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental3). Aproximadamente el 30% de los casos esporádicos desarrollan tumor de Wilms bilateral temprano antes de los 5 años.
La prueba genética de PAX6 es necesaria para confirmar el diagnóstico definitivo, y en casos esporádicos se recomienda el análisis genético de PAX6 y WT1 para evaluar el riesgo de tumor de Wilms. Es importante realizar la prueba combinando secuenciación de ADN y MLPA/CMA, bajo asesoramiento genético adecuado.
A continuación se presentan los criterios diagnósticos y la clasificación por categorías de gravedad 1) para la aniridia.
| Categoría diagnóstica | Combinación de criterios diagnósticos |
|---|---|
| Definitivo | Cumple cualquiera de A + B1 + E, y excluye C |
| Probable (1) | Cumple cualquiera de A + B1 + F, y excluye C |
| Probable (2) | Cumple cualquiera de A + B1 + B2, y excluye C |
| Probable (3) | Cumple cualquiera de A + B1 + B3, y excluye C |
| Posible | Cumple cualquiera de A + B1, y no se puede excluir completamente C |
A. Síntomas
B. Hallazgos de exploración
C. Diagnóstico diferencial (enfermedades a excluir)
D. Complicaciones extraoculares asociadas a mutaciones del gen PAX6 (agenesia del cuerpo calloso, epilepsia, etc.)
E. Mutación patogénica del gen PAX6 o deleción de la región 11p13 (prueba genética)
F. Agregación familiar (herencia autosómica dominante en 2/3 de los casos)
| Prueba | Propósito/contenido |
|---|---|
| Examen con lámpara de hendidura | Evaluación del grado de displasia del iris (base del diagnóstico) |
| Examen de fondo de ojo y OCT | Evaluación de hipoplasia macular (ausencia de depresión foveal, pigmento macular poco claro) |
| Gonioscopia | Evaluación de displasia del ángulo, adherencias entre la raíz del iris residual y la malla trabecular |
| Medición de la presión intraocular (regular) | Detección de glaucoma. Realizar periódicamente desde la adolescencia |
| Ecografía abdominal | Detección de tumor de Wilms (casos esporádicos, cada pocos meses, especialmente hasta los 5 años) |
| Prueba genética | Identificación de mutaciones en PAX6 o deleción de la región 11p13 (necesaria para el diagnóstico definitivo) |
En niños, puede ser necesario realizar pruebas bajo anestesia general.
El diagnóstico básico consiste en confirmar la anomalía del iris mediante examen con lámpara de hendidura y evaluar la hipoplasia foveal con OCT. El diagnóstico definitivo es posible mediante la prueba genética de PAX6, y en casos esporádicos también se realiza la búsqueda del gen WT1. Es importante diferenciar de atrofia del iris por herpes, defecto del iris postraumático, coloboma del iris, anomalía de Rieger y síndrome ICE.
La anomalía del iris, la hipoplasia foveal, la microftalmía y el nistagmo no son intervenibles en la actualidad, por lo que la observación es la base. Los objetivos del tratamiento son la queratopatía, la catarata, el glaucoma, la fotofobia y la baja visión2).
En la aniridia, la córnea, las cataratas, el glaucoma, la baja visión y la fotofobia se manejan por separado 2).
| Área de tratamiento | Enfoque clínico |
|---|---|
| Opacidad del estroma corneal | El trasplante de córnea tiene una mejora visual limitada; se debe evaluar cuidadosamente la indicación. |
| Insuficiencia de células madre limbares corneales | Considerar la reconstrucción de la superficie ocular. |
| Cataratas | Evaluar la cirugía según el grado de opacidad y fotofobia. |
| Presión ocular alta/glaucoma | Tratar activamente para preservar la función visual. |
| Cuidados de baja visión | Introducir desde etapas tempranas. |
| Fotofobia | Manejar con gafas de sol o lentes de contacto. |
Opacidad del estroma corneal: La mejora de la función visual obtenida mediante trasplante de córnea es limitada debido a las complicaciones de la aniridia2). A largo plazo, el pronóstico visual suele ser desfavorable debido al empeoramiento del glaucoma y al fracaso del injerto con el tiempo. El trasplante de córnea de espesor total para la opacidad corneal a menudo no conduce a una mejora visual y se debe tener en cuenta la alta tasa de rechazo. En casos graves, se debe evaluar la relación beneficio-riesgo antes de realizarlo.
Insuficiencia de células madre del epitelio corneal (LSCD): Se debe considerar el tratamiento quirúrgico2). Específicamente, el trasplante de limbo alogénico (KLAL) o el trasplante de epitelio oral cultivado (COMET) pueden ofrecer cierta reconstrucción de la superficie ocular3). Cuando se combina con opacidad del estroma corneal, el trasplante de córnea concomitante suele ser útil para mejorar la agudeza visual2).
Entre el 50 y el 85% de los pacientes desarrollan cataratas antes de los 20 años, y la cirugía de cataratas se planifica según la intensidad de la opacidad y la fotofobia2).
Realizar después de informar adecuadamente sobre los riesgos asociados a la cirugía.
El glaucoma afecta directamente el pronóstico visual, por lo que se debe tratar activamente2). Se sigue un enfoque escalonado:
La resistencia al tratamiento farmacológico es frecuente, y la cirugía de derivación con tubo puede ser una buena opción4). Dado que el daño del campo visual en el glaucoma es irreversible, el control temprano de la presión intraocular es clave para preservar la función visual.
Primero se realiza tratamiento farmacológico con gotas y medicación oral, pero a menudo es resistente. Si es insuficiente, se considera la cirugía reconstructiva de la vía de drenaje (goniotomía/trabeculotomía), y luego se avanza a trabeculectomía o cirugía de tubo largo (implante de glaucoma). La cirugía de tubo largo requiere acreditación del centro. La cicloablación es el último recurso cuando otros tratamientos no funcionan. Es esencial un monitoreo regular de la presión intraocular.
Los cuidados de baja visión y el manejo de la fotofobia deben iniciarse temprano para preservar la función visual y la calidad de vida2).
El gen PAX6 es un gen maestro de control que codifica un factor de transcripción que regula la diferenciación de órganos durante el período embrionario. Se expresa desde el ojo primitivo y coordina varios factores de transcripción. La pérdida de función de un alelo de PAX6 (haploinsuficiencia) causa anomalías congénitas en todo el ojo (aniridia, anomalía de Peters, hipoplasia macular, etc.).
Las mutaciones de PAX6 son a menudo de tipo PTC, como sin sentido y cambio de marco, y también se han reportado mutaciones de sentido erróneo 1). Los estudios sobre la correlación genotipo-fenotipo muestran que la gravedad de los hallazgos oftalmológicos varía según el tipo de mutación 3).
PAX6 también se expresa fuera del ojo, en el sistema nervioso central, los islotes de Langerhans del páncreas y el epitelio olfatorio, y puede causar complicaciones extraoculares (agenesia del cuerpo calloso, epilepsia, anosmia, intolerancia a la glucosa) debido a la hipoplasia de estos tejidos 1).
Se consideran dos vías en el mecanismo de desarrollo del glaucoma asociado a la aniridia.
Es raro que se presente glaucoma en la infancia; generalmente se desarrolla de forma progresiva en la adolescencia con el crecimiento. Puede ocurrir en estado abierto debido a una malformación del ángulo, o presentarse como glaucoma de ángulo cerrado.
Patológicamente, se observa una disfunción de las células madre del epitelio corneal, con anomalías en el epitelio y la membrana de Bowman, y formación de un pannus vascularizado. La hipoplasia de las palizadas de Vogt progresa hacia la invasión y queratinización del tejido conjuntival 1).
La córnea en la aniridia es más gruesa que en individuos sanos. A menudo la córnea es normal en la infancia, pero con el crecimiento se desarrollan opacidad del estroma corneal y LSCD, causando disminución de la agudeza visual. En un estudio unicéntrico de 14 años (738 ojos), la aniridia fue la causa más frecuente de LSCD, representando el 30.9% 6).
Los estudios sobre el pronóstico a largo plazo informan que el pronóstico visual es generalmente desfavorable, pero varía según el tipo y la gravedad de las complicaciones5).
Con la difusión de la secuenciación de nueva generación (NGS), la tasa de detección de mutaciones de PAX6 en aniridia aislada es de aproximadamente el 85%2). Los microarrays cromosómicos (CMA) son más sensibles que las pruebas cromosómicas convencionales para detectar microdeleciones en 11p13, lo que contribuye a mejorar la precisión diagnóstica del síndrome de WAGR2).
Se están acumulando resultados a largo plazo del trasplante de mucosa oral cultivada (COMET)2). En cuanto a la queratoprótesis tipo Boston I, se ha informado que la agudeza visual mejora en un 65-93% a corto plazo (17-28.7 meses), pero disminuye al 43.5% a los 4.5 años2).
El HumanOptics CustomFlex ArtificialIris es un dispositivo de iris artificial de silicona hecho a medida, útil para reducir la fotofobia y mejorar la apariencia, pero no está aprobado en Japón a partir de 2024. La terapia dirigida molecularmente contra la haploinsuficiencia de PAX6 se encuentra actualmente en fase de investigación y aún no ha llegado a la aplicación clínica3).
