Aniridie ist ein angeborener Zustand, bei dem die Iris vollständig oder teilweise fehlt. Obwohl es als „Aniridie“ bezeichnet wird, bleibt oft ein Rest der Iriswurzel im äußersten Bereich des Kammerwinkels erhalten.
Im Jahr 2017 wurde sie als designierte seltene Krankheit nach dem japanischen Gesetz über seltene Krankheiten anerkannt 1). Patienten, die als designierte seltene Krankheit diagnostiziert und mit einem Schweregrad von III oder höher eingestuft werden, haben Anspruch auf finanzielle Unterstützung für medizinische Kosten, wobei eine einkommensabhängige Selbstbeteiligungsobergrenze festgelegt wird 2).
| Parameter | Inhalt |
|---|---|
| Prävalenz | 1 von 64.000 bis 96.000 Personen1) |
| Geschlechterverteilung | Keine1) |
| Beidseitigkeit | 60–90 %1) |
| Vererbungsform (familiär) | Etwa 2/3 aller Fälle (autosomal-dominant) |
| Sporadisch | Etwa 1/3 aller Fälle |
| Wilms-Tumor-Assoziation (sporadisch) | Etwa 30 % (WAGR-Syndrom) 3) |
Epidemiologische Studien aus Schweden und Norwegen berichten eine Prävalenz von etwa 1 zu 90.000 3). Eine detaillierte ophthalmologische Bewertung von 43 Fällen mit PAX6-Genmutationen zeigte, dass der Grad der Irisdysgenesie je nach Mutationstyp variiert 3).
Etwa zwei Drittel der Fälle sind autosomal-dominant vererbt, mit einer 50%igen Wahrscheinlichkeit der Weitergabe von einem betroffenen Elternteil an das Kind. Das restliche Drittel ist sporadisch ohne Familienanamnese. Bei sporadischen Fällen besteht ein Risiko für das WAGR-Syndrom mit Wilms-Tumor (Nierentumor), daher wird eine genetische Testung der Gene PAX6 und WT1 empfohlen.
Da die Iris fehlt oder unvollständig ist, funktioniert die Pupille nicht und kann die in das Auge eintretende Lichtmenge nicht regulieren. Dies führt zu starker Photophobie. Darüber hinaus ist eine schlechte Fixation aufgrund einer Makulahypoplasie oft die Hauptursache für den horizontalen Nystagmus, der bereits im frühen Säuglingsalter auftritt.
Angeborene Komplikationen (von Geburt an)
Irisdysgenesie : unterschiedlicher Schweregrad, von partieller Atrophie bis vollständigem Fehlen
Makulahypoplasie : in fast allen Fällen vorhanden. Fehlende Fovea-Einsenkung und undeutliche Makulapigmentierung. Hauptfaktor für die Sehschärfebeeinträchtigung
Nystagmus : hauptsächlich horizontaler Augenzittern. Bedingt durch Makulahypoplasie
Strabismus : tritt aufgrund schlechten Sehens auf
Erworbene Komplikationen (treten mit dem Wachstum auf)
Katarakt : tritt bei etwa 80 % auf. Bis zum Alter von 20 Jahren entwickelt sich bei 50–85 % der Patienten eine Katarakt.
Glaukom : tritt bei 50–75 % auf. Im Säuglingsalter selten, entwickelt sich fortschreitend im Jugendalter.
Korneale Limbusstammzellinsuffizienz (LSCD) : Im Kindesalter oft normal, aber mit zunehmendem Alter schreiten Hornhautstromatrübung und vaskulärer Pannus voran.
| Komplikationen | Häufigkeit und Zeitpunkt | Auswirkung auf die Sehfunktion |
|---|---|---|
| Makulahypoplasie | Fast alle Fälle (angeboren) | Größter limitierender Faktor für Sehschärfe. Keine wirksame Behandlung |
| Katarakt | Etwa 80% (erworben)1) | Verschlechterung von Sehschwäche und Lichtempfindlichkeit |
| Glaukom | 50–75 % (erworben) 1) | Bei Fortschreiten irreversible Gesichtsfeldausfälle |
| Korneale Limbusstammzellinsuffizienz | Auftreten und Fortschreiten nach dem Wachstum 3) | Korneale Stromatrübung → schwere Sehverschlechterung |
| Nystagmus | Angeboren (fast alle Fälle) | Schlechte Fixation |
| Schielen (Strabismus) | Angeboren bis Kleinkindalter | Risiko einer Amblyopie |
Das PAX6-Gen wird nicht nur im Augengewebe, sondern auch im Zentralnervensystem, in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse und im Riechepithel exprimiert. Die Hypoplasie dieser Gewebe kann zu verschiedenen augenäußeren Komplikationen führen1).
Die Sehprognose ist im Allgemeinen schlecht und liegt oft bei etwa 0,1. Je nach Ausmaß der Makulahypoplasie und Vorhandensein von Komplikationen kann sie jedoch zwischen 0,1 und 0,7 variieren. Die Makulahypoplasie ist derzeit nicht wirksam behandelbar und stellt den größten limitierenden Faktor für das Sehvermögen dar. Eine angemessene Refraktionskorrektur und Sehbehinderungsversorgung können die Lebensqualität im Alltag verbessern.
Die Ursache der Aniridie ist der Funktionsverlust eines Allels (Haploinsuffizienz) des PAX6-Gens auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 (11p13). Sie entsteht durch eine Halbierung der funktionellen Genmenge. Bei Anomalien beider Allele wird eine embryonale Letalität angenommen 1).
PAX6 ist ein Master-Kontrollgen, das für Transkriptionsfaktoren kodiert, die die Organentwicklung in der Embryonalphase steuern, und koordiniert verschiedene Transkriptionsfaktoren. Anomalien von PAX6 führen zu verschiedenen angeborenen Fehlbildungen des gesamten Augapfels (Aniridie, Peters-Anomalie, Makulahypoplasie usw.).
Die Arten von Genmutationen sind häufig Nonsense- und Frameshift-Mutationen, die zu einem vorzeitigen Abbruchcodon (PTC) führen, und es wurden auch Missense-Mutationen berichtet 1). Bei der Sequenzierungsanalyse der isolierten Aniridie werden in etwa 85 % der Fälle PAX6-Mutationen nachgewiesen 2).
Das PAX6-Gen liegt auf Chromosom 11p13 in Nachbarschaft zum Tumorsuppressorgen WT1. Bei sporadischen Fällen kann eine Deletion benachbarter Gene zum WAGR-Syndrom führen, das aus Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitalen Anomalien und geistiger Retardierung besteht 3). Etwa 30 % der sporadischen Fälle entwickeln vor dem 5. Lebensjahr einen frühen bilateralen Wilms-Tumor.
Der PAX6-Gentest ist zur Bestätigung einer definitiven Diagnose erforderlich, und insbesondere bei sporadischen Fällen wird eine genetische Untersuchung von PAX6 und WT1 zur Risikobewertung eines Wilms-Tumors empfohlen. Es ist wichtig, DNA-Sequenzierung mit MLPA/CMA zu kombinieren und die Untersuchung unter angemessener genetischer Beratung durchzuführen.
Die Diagnosekriterien für Aniridie und die Kategorieneinteilung nach Schweregrad 1) sind unten aufgeführt.
| Diagnosekategorie | Kombination der Diagnosekriterien |
|---|---|
| Definitiv | Erfüllt eines von A + B1 + E, nach Ausschluss von C |
| Wahrscheinlich (1) | Erfüllt eines von A + B1 + F, nach Ausschluss von C |
| Wahrscheinlich (2) | Erfüllt eines von A + B1 + B2, und C ausgeschlossen |
| Wahrscheinlich (3) | Erfüllt eines von A + B1 + B3, und C ausgeschlossen |
| Möglich | Erfüllt eines von A + B1, und C kann nicht vollständig ausgeschlossen werden |
A. Symptome
B. Untersuchungsbefunde
C. Differentialdiagnose (auszuschließende Erkrankungen)
D. Extraokuläre Komplikationen im Zusammenhang mit PAX6-Genmutation (Balkenmangel, Epilepsie usw.)
E. Pathogene Mutation des PAX6-Gens oder Deletion der Region 11p13 (genetische Untersuchung)
F. Familiäres Auftreten (autosomal-dominante Vererbung in 2/3 der Fälle)
| Untersuchung | Ziel/Inhalt |
|---|---|
| Spaltlampenmikroskopie | Beurteilung des Schweregrads der Irisdysgenesie (Grundlage der Diagnose) |
| Fundusuntersuchung und OCT | Beurteilung der Makulahypoplasie (fehlende Fovea-Einsenkung, undeutliche Makulapigmentierung) |
| Gonioskopie | Beurteilung von Kammerwinkeldysgenesie und Adhäsionen zwischen verbliebener Iriswurzel und Trabekelwerk |
| Augeninnendruckmessung (regelmäßig) | Glaukom-Screening. Regelmäßig ab der Jugend durchführen |
| Abdomensonographie | Wilms-Tumor-Screening (sporadische Fälle, alle paar Monate, insbesondere bis zum 5. Lebensjahr) |
| Gentest | Identifizierung einer PAX6-Genmutation oder einer Deletion der Region 11p13 (für definitive Diagnose erforderlich) |
Bei Kindern kann eine Untersuchung unter Vollnarkose erforderlich sein.
Die Spaltlampenmikroskopie bestätigt die Irisdysplasie, und die OCT beurteilt die Makulahypoplasie. Ein PAX6-Gentest ermöglicht eine definitive Diagnose, und bei sporadischen Fällen wird auch eine WT1-Gensuche durchgeführt. Die Abgrenzung zur herpetischen Irisatrophie, zum posttraumatischen Irisdefekt, zum Iriskolobom, zur Rieger-Anomalie und zum ICE-Syndrom ist wichtig.
Irisdysplasie, Makulahypoplasie, Mikrophthalmie und Nystagmus sind derzeit nicht behandelbar und erfordern eine Beobachtung. Behandlungsziele sind Keratopathie, Katarakt, Glaukom, Photophobie und Sehbehinderung2).
| CQ | Behandlungsziel | Empfehlung |
|---|---|---|
| CQ1 | Hornhautstromatrübung → Hornhauttransplantation | Schwache Empfehlung gegen Durchführung |
| CQ2 | Korneale epitheliale Stammzellinsuffizienz → Operation | Schwache Empfehlung zur Durchführung |
| CQ3 | Katarakt → Operation | Schwache Empfehlung zur Durchführung |
| CQ4 | Hoher Augeninnendruck/Glaukom → Behandlung | Stark empfohlen durchzuführen |
| CQ5 | Low-Vision-Versorgung | Stark empfohlen durchzuführen |
| CQ6 | Photophobie → Behandlung | Stark empfohlen durchzuführen |
Hornhautstromatrübung (CQ1) : Es wird schwach empfohlen, keine Hornhauttransplantation durchzuführen2). Die Verbesserung der Sehfunktion durch eine Hornhauttransplantation ist aufgrund der Komplikationen der Aniridie begrenzt. Langfristig führen eine Verschlechterung des Glaukoms und eine altersbedingte Transplantatdysfunktion häufig zu einer schlechten Sehprognose. Eine perforierende Keratoplastik bei Hornhauttrübung führt oft nicht zu einer Sehverbesserung, und die Abstoßungsrate ist hoch. In schweren Fällen sollte der Eingriff erst nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
Korneale epitheliale Stammzellinsuffizienz (LSCD, CQ2) : Eine chirurgische Behandlung wird schwach empfohlen2). Insbesondere durch allogene Limbustransplantation (KLAL) oder transplantierte orale Mukosaepithelzellen (COMET) kann eine gewisse Rekonstruktion der Augenoberfläche erwartet werden3). Bei begleitender Trübung des Hornhautstromas ist die Kombination mit einer Hornhauttransplantation oft zur Verbesserung der Sehschärfe nützlich2).
Eine Kataraktoperation wird schwach empfohlen 2). Bis zum Alter von 20 Jahren entwickelt sich bei 50–85 % ein Katarakt, und die Operation wird je nach Stärke der Trübung und Photophobie geplant.
Sie wird nach ausführlicher Aufklärung über die mit der Operation verbundenen Risiken durchgeführt.
Die Behandlung des Glaukoms wird nachdrücklich empfohlen 2). Es wird das folgende schrittweise Vorgehen angewendet.
Medikamentöse Therapie ist oft resistent, und eine Tubus-Shunt-Operation kann eine gute Option sein4). Da Gesichtsfeldausfälle beim Glaukom irreversibel sind, ist eine frühzeitige Augeninnendruckkontrolle entscheidend für den Erhalt der Sehfunktion.
Zunächst erfolgt eine medikamentöse Therapie mit Augentropfen und oralen Medikamenten, die jedoch oft resistent ist. Bei unzureichender Wirksamkeit wird eine Abflussrekonstruktion (Goniotomie, Trabekulotomie) in Betracht gezogen, gefolgt von einer Trabekulektomie oder Langtubus-Operation (Glaukom-Implantat-Operation). Die Langtubus-Operation erfordert eine Einrichtungszertifizierung. Die Zyklophotokoagulation ist die letzte Option, wenn andere Behandlungen versagen. Eine regelmäßige Augeninnendrucküberwachung ist unerlässlich.
Wir empfehlen nachdrücklich die Low-Vision-Versorgung und die Behandlung der Photophobie 2).
Das PAX6-Gen ist ein Master-Kontrollgen, das einen Transkriptionsfaktor kodiert, der die Organentwicklung in der Embryonalphase steuert. Es wird bereits im frühen Augenbulbus exprimiert und koordiniert verschiedene Transkriptionsfaktoren. Der Funktionsverlust eines Allels von PAX6 (Haploinsuffizienz) führt zu angeborenen Anomalien des gesamten Augapfels (Aniridie, Peters-Anomalie, Makulahypoplasie usw.).
PAX6-Mutationen sind häufig vom PTC-Typ (Nonsense, Frameshift), aber auch Missense-Mutationen wurden berichtet1). Studien zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation zeigen, dass die Schwere der ophthalmologischen Befunde je nach Mutationstyp variiert3).
PAX6 wird außerhalb des Auges auch im Zentralnervensystem, in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse und im Riechepithel exprimiert. Eine Hypoplasie dieser Gewebe kann zu extraokulären Komplikationen (Balkenagenesie, Epilepsie, Anosmie, Glukoseintoleranz) führen1).
Für den Entstehungsmechanismus des Glaukoms bei Aniridie werden zwei Wege angenommen.
Ein Glaukom im Säuglingsalter ist selten; es entwickelt sich fortschreitend mit dem Wachstum im Jugendalter. Es kann als Offenwinkelglaukom aufgrund einer Kammerwinkelfehlbildung oder als Winkelblockglaukom auftreten.
Pathologisch zeigt sich eine Funktionsstörung der epithelialen Stammzellen der Hornhaut, die zu Anomalien des Epithels und der Bowman-Membran führt, mit Bildung eines gefäßreichen Pannus. Die Hypoplasie der Palisaden von Vogt schreitet zur konjunktivalen Invasion und Keratinisierung fort 1).
Die Hornhaut bei Aniridie ist dicker als bei Gesunden. Im Kindesalter ist die Hornhaut oft normal, aber mit dem Wachstum treten Hornhautstromatrübung und LSCD auf, was zu Sehverschlechterung führt. In einer 14-jährigen Einzelstudie (738 Augen) war Aniridie mit 30,9 % die häufigste Ursache für LSCD 6).
Studien zur Langzeitprognose berichten, dass die Sehprognose im Allgemeinen schlecht ist, es jedoch individuelle Unterschiede je nach Art und Schwere der Komplikationen gibt5).
Durch die Verbreitung der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) liegt die Nachweisrate von PAX6-Mutationen bei isolierter Aniridie bei etwa 85 % 2). Chromosomale Microarrays (CMA) sind empfindlicher als herkömmliche Chromosomentests zum Nachweis von Mikrodeletionen in 11p13 und tragen zur Verbesserung der Diagnosegenauigkeit des WAGR-Syndroms bei 2).
Die Langzeitergebnisse der Transplantation von kultiviertem Mundschleimhautepithel (COMET) werden zunehmend dokumentiert 2). Für die Boston-Typ-I-Keratoprothese wird in Kurzzeitstudien (17–28,7 Monate) bei 65–93 % eine Sehverbesserung berichtet, die nach 4,5 Jahren auf 43,5 % abfällt 2).
Die HumanOptics CustomFlex ArtificialIris ist ein maßgefertigtes künstliches Iris-Implantat aus Silikon, das zur Reduktion von Photophobie und zur Verbesserung des Aussehens nützlich ist, aber 2024 in Japan noch nicht zugelassen ist. Molekulare Therapien, die auf die PAX6-Haploinsuffizienz abzielen, befinden sich derzeit im Forschungsstadium und haben noch keine klinische Anwendung erreicht 3).
