Aniridi, konjenital bir yatkınlık nedeniyle irisin tam veya kısmi yokluğu ile karakterize bir durumdur. “Aniridi” olarak adlandırılsa da, açının en periferik kısmında iris kökü sıklıkla kalır.
2017 yılında Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı’nın Nadir Hastalıklar Yasası kapsamında belirlenmiş nadir bir hastalık olarak tanınmıştır 1). Belirlenmiş nadir hastalık olarak teşhis edilen ve şiddet sınıflamasında derece III veya üzeri olarak değerlendirilen hastalar, tıbbi maliyet desteğine hak kazanır ve gelire göre belirlenmiş bir kişisel ödeme üst sınırı uygulanır 2).
| Özellik | İçerik |
|---|---|
| Prevalans | 64.000 ila 96.000 kişide 11) |
| Cinsiyet farkı | Yok1) |
| Bilateralite | %60-901) |
| Kalıtım şekli (ailevi) | Toplamın yaklaşık 2/3’ü (otozomal dominant) |
| Sporadik | Toplamın yaklaşık 1/3’ü |
| Wilms tümörü birlikteliği (sporadik) | Yaklaşık %30 (WAGR sendromu)3) |
İsveç ve Norveç’te yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, prevalansın yaklaşık 90.000’de 1 olduğu bildirilmiştir3). PAX6 gen mutasyonu olan 43 hastanın detaylı oftalmolojik değerlendirmesinde, iris displazisinin derecesinin mutasyon tipine göre değiştiği gösterilmiştir3).
Vakaların yaklaşık 2/3’ü otozomal dominant kalıtım gösterir ve etkilenen ebeveynden çocuğa %50 oranında geçme olasılığı vardır. Kalan 1/3’ü sporadiktir ve aile öyküsü yoktur. Sporadik vakalarda Wilms tümörü (böbrek tümörü) ile birlikte görülen WAGR sendromu riski nedeniyle PAX6 ve WT1 genlerinin genetik testi önerilir.
İrisin yokluğu veya eksikliği nedeniyle pupil işlev göremez ve göze giren ışık miktarı ayarlanamaz. Bu nedenle şiddetli fotofobi görülür. Ayrıca maküler hipoplaziye bağlı fiksasyon bozukluğu, erken bebeklik döneminden itibaren görülen horizontal nistagmusun ana nedeni olur.
Doğumsal Komplikasyonlar (Doğumdan itibaren)
İris displazisi: Kısmi atrofiden tam yokluğa kadar değişen derecelerde
Maküler hipoplazi: Hemen hemen tüm vakalarda görülür. Foveal çöküntü kaybı, maküler pigmentin belirsiz olması. En büyük görme kısıtlayıcı faktör
Nistagmus: Esas olarak horizontal nistagmus görülür. Makula hipoplazisine bağlıdır.
Şaşılık: Görme azlığına bağlı olarak ortaya çıkar.
Edinsel komplikasyonlar (büyümeyle birlikte ortaya çıkar)
Katarakt: Yaklaşık %80’inde eşlik eder. 20 yaşına kadar %50-85 oranında gelişir.
Glokom: %50-75’inde eşlik eder. Bebeklik döneminde nadir olup ergenlikte ilerleyici olarak gelişir.
Limbus kornea yetmezliği (LSCD): Küçük yaşta genellikle normaldir, ancak büyümeyle birlikte korneal stroma bulanıklığı ve vasküler pannus ilerler.
| Komplikasyon | Sıklık / Zaman | Görme fonksiyonuna etkisi |
|---|---|---|
| Makula hipoplazisi | Hemen hemen tüm vakalar (konjenital) | En büyük görme kısıtlayıcı faktör. Etkili tedavisi yoktur. |
| Katarakt | Yaklaşık %80 (edinsel) 1) | Görme azalması ve fotofobinin kötüleşmesi |
| Glokom | %50-75 (edinilmiş) 1) | İlerlerse geri dönüşümsüz görme alanı kaybı |
| Korneal limbal yetmezlik | Büyüme sonrası başlar ve ilerler 3) | Korneal stroma bulanıklığı → ileri görme azalması |
| Nistagmus | Doğuştan (hemen hemen tüm vakalar) | Kötü fiksasyon |
| Şaşılık | Doğuştan - bebeklik dönemi | Ambliyopi riski |
PAX6 geni, göz dokularının yanı sıra merkezi sinir sistemi, pankreas Langerhans adacıkları ve koku epitelinde de ifade edilir. Bu dokuların hipoplazisi çeşitli göz dışı komplikasyonlara yol açabilir 1).
Görme prognozu genellikle kötüdür ve çoğunlukla 0,1 civarındadır. Ancak foveal hipoplazinin derecesine ve komplikasyonların varlığına bağlı olarak 0,1 ile 0,7 arasında değişen bireysel farklılıklar vardır. Foveal hipoplazi için şu anda etkili bir tedavi yoktur ve en büyük görme kısıtlayıcı faktördür. Uygun refraktif düzeltme ve az görme rehabilitasyonu ile yaşam kalitesi iyileştirilebilir.
Aniridinin nedeni, 11. kromozomun kısa kolunda (11p13) yer alan PAX6 geninin bir alelinin fonksiyon kaybıdır (haplo-yetersizlik). Fonksiyonel gen dozunun yarıya inmesi sonucu oluşur. Her iki alelin anormal olması durumunda embriyonik ölümle sonuçlandığı düşünülmektedir 1).
PAX6, embriyonik dönemde organ farklılaşmasını düzenleyen transkripsiyon faktörlerinin ana kontrol genidir ve çeşitli transkripsiyon faktörlerini yönetir. PAX6 anormalliği, gözün tamamını etkileyen çeşitli konjenital anomalilere (aniridi, Peters anomalisi, foveal hipoplazi vb.) neden olur.
Gen mutasyon tipleri çoğunlukla nonsense, frameshift gibi prematüre trunkasyon kodon (PTC) tipi mutasyonlardır ve missense mutasyonlar da bildirilmiştir 1). İzole aniridinin sekans analizinde vakaların yaklaşık %85’inde PAX6 mutasyonu saptanır 2).
PAX6 geni, tümör baskılayıcı gen WT1 ile 11p13 kromozomu üzerinde komşudur. Sporadik vakalarda, komşu gen delesyonu nedeniyle Wilms tümörü, aniridi, genitoüriner anomaliler ve zihinsel gerilikten oluşan WAGR sendromu görülebilir 3). Sporadik vakaların yaklaşık %30’unda Wilms tümörü 5 yaşına kadar erken bilateral olarak ortaya çıkar.
PAX6 gen testi kesin tanıyı doğrulamak için gereklidir ve özellikle sporadik vakalarda Wilms tümörü risk değerlendirmesi için PAX6 ve WT1 genetik testleri önerilir. Testin DNA dizileme ve MLPA/CMA kombinasyonu ile uygun genetik danışmanlık eşliğinde yapılması önemlidir.
Aniridi tanı kriterleri ve şiddet sınıflandırmasına 1) göre kategori sınıflandırması aşağıda gösterilmiştir.
| Tanı Kategorisi | Tanı Kriterlerinin Kombinasyonu |
|---|---|
| Kesin | A’dan herhangi biri + B1 + E’yi karşılayan ve C’yi dışlayan |
| Olası (1) | A’dan herhangi biri + B1 + F’yi karşılayan ve C’yi dışlayan |
| Olası (2) | A’dan herhangi biri + B1 + B2’yi karşılayan ve C’yi dışlayan |
| Olası (3) | A’dan herhangi biri + B1 + B3’ü karşılayan ve C’yi dışlayan |
| Olası | A’dan herhangi biri + B1’i karşılayan, ancak C’nin tamamen dışlanamadığı durum |
A. Belirtiler
B. Muayene Bulguları
C. Ayırıcı Tanı (Dışlanması Gereken Hastalıklar)
D. PAX6 gen mutasyonuna bağlı göz dışı komplikasyonlar (korpus kallozum agenezisi, epilepsi vb.)
E. PAX6 geninde patojenik gen mutasyonu veya 11p13 bölgesinde delesyon (genetik test)
F. Ailesel yatkınlık (2/3 otozomal dominant kalıtım)
| Test | Amaç/içerik |
|---|---|
| Yarık lamba biyomikroskopisi | İris displazisinin derecelendirilmesi (tanının temeli) |
| Fundus muayenesi ve OCT | Maküler hipoplazi (foveal çöküntü kaybı, belirsiz maküler pigment) değerlendirmesi |
| Gonyoskopi | Açı displazisi, kalıcı iris kökü ve trabeküler ağ yapışıklıklarının değerlendirilmesi |
| Göz içi basıncı ölçümü (düzenli) | Glokom taraması. Ergenlikten itibaren düzenli olarak yapılır |
| Abdominal ultrasonografi | Wilms tümörü taraması (sporadik vakalar, birkaç ayda bir, özellikle 5 yaşına kadar) |
| Genetik test | PAX6 gen mutasyonu veya 11p13 bölgesi delesyonunun belirlenmesi (kesin tanı için gerekli) |
Çocuklarda genel anestezi altında muayene gerekebilir.
Yarık lamba biyomikroskopisi ile iris displazisi doğrulanır ve OCT ile foveal hipoplazi değerlendirilir. PAX6 gen testi ile kesin tanı mümkündür; sporadik vakalarda WT1 geni de araştırılır. Herpetik iris atrofisi, travmatik iris defekti, iris kolobomu, Rieger anomalisi ve ICE sendromundan ayırt edilmesi önemlidir.
İris displazisi, foveal hipoplazi, mikroftalmi ve nistagmus şu anda müdahale edilemez; temel yaklaşım takiptir. Tedavi edilebilen durumlar keratopati, katarakt, glokom, fotofobi ve az görmedir2).
Aniridide kornea, katarakt, glokom, az görme ve fotofobi ayrı ayrı yönetilir 2).
| Tedavi alanı | Klinik yaklaşım |
|---|---|
| Korneal stromal opasite | Kornea nakli görsel iyileşmeyi sınırlı düzeyde artırır; endikasyon dikkatle değerlendirilmelidir |
| Korneal epitelyal kök hücre yetmezliği | Oküler yüzey rekonstrüksiyonu düşünülmelidir |
| Katarakt | Opasite ve fotofobi derecesine göre cerrahi değerlendirilir |
| Yüksek göz içi basıncı/glokom | Görme fonksiyonunu korumak için agresif tedavi uygulanır |
| Az görme rehabilitasyonu | Erken dönemde başlanmalıdır |
| Fotofobi | Güneş gözlüğü veya kontakt lens gibi yöntemlerle yönetilir |
Korneal stromal opasite: Aniridinin komplikasyonları nedeniyle kornea nakli ile elde edilen görme iyileşmesi sınırlıdır2). Uzun vadede glokomun kötüleşmesi ve greft yetmezliği nedeniyle görme prognozu sıklıkla kötüdür. Kornea opasitesi için tam kat kornea nakli genellikle görme iyileşmesi sağlamaz ve yüksek red reaksiyonu oranına dikkat edilmelidir. Ağır vakalarda, yarar ve zarar dengesi dikkatlice değerlendirildikten sonra uygulamaya karar verilir.
Korneal epitelyal kök hücre yetmezliği (LSCD): Cerrahi tedavi düşünülmelidir2). Spesifik olarak, allojenik limbal transplantasyon (KLAL) veya kültüre oral mukoza epitel transplantasyonu (COMET) ile bir dereceye kadar oküler yüzey rekonstrüksiyonu beklenebilir3). Korneal stromal opasite eşlik ediyorsa, kornea naklinin eklenmesi genellikle görme iyileşmesi için faydalıdır2).
20 yaşına kadar %50-85 oranında katarakt gelişir ve opasite ile fotofobinin şiddetine göre katarakt cerrahisi planlanır2).
Cerrahi riskler hakkında yeterli bilgilendirme yapıldıktan sonra uygulanır.
Glokom görme prognozunu doğrudan etkilediği için agresif tedavi edilir2). Aşamalı olarak aşağıdaki yaklaşım izlenir.
İlaç tedavisine direnç sık görülür ve tüp şant cerrahisi iyi bir seçenek olabilir4). Glokomda görme alanı hasarı geri dönüşümsüz olduğundan, erken göz içi basıncı kontrolü görme fonksiyonunun korunmasında anahtardır.
Öncelikle damla ve ağızdan ilaç tedavisi uygulanır, ancak çoğu vaka ilaca dirençlidir. Yetersiz yanıt durumunda dışa akım yollarının yeniden yapılandırılması (goniyotomi, trabekülotomi) düşünülür, ardından trabekülektomi veya uzun tüp cerrahisi (glokom implant cerrahisi) uygulanır. Uzun tüp cerrahisi tesis onayı gerektirir. Siliyer cisim fotokoagülasyonu, diğer tedavilerin başarısız olduğu durumlarda son çaredir. Düzenli göz içi basıncı takibi zorunludur.
Az görme rehabilitasyonu ve fotofobi yönetimi, görme fonksiyonunu ve yaşam kalitesini korumak için erken dönemde başlatılmalıdır2).
PAX6 geni, embriyonik dönemde organ farklılaşmasını yöneten transkripsiyon faktörlerini kodlayan bir ana kontrol genidir. Erken göz tomurcuğundan itibaren eksprese olur ve çeşitli transkripsiyon faktörlerini düzenler. PAX6’nın tek alel kaybı (haplo-yetersizlik), gözün tamamını etkileyen konjenital anomalilere (aniridi, Peters anomalisi, maküler hipoplazi vb.) neden olur.
PAX6 mutasyonları çoğunlukla nonsense, frame-shift gibi PTC tipindedir ve missense mutasyonlar da bildirilmiştir1). Genotip-fenotip korelasyonu üzerine yapılan çalışmalar, mutasyon tipine göre oftalmolojik bulguların şiddetinin farklılık gösterdiğini ortaya koymuştur3).
PAX6, göz dışında merkezi sinir sistemi, pankreas Langerhans adacıkları ve koku epitelinde de eksprese olur; bu dokuların hipoplazisine bağlı olarak göz dışı komplikasyonlar (korpus kallozum agenezisi, epilepsi, anosmi, glukoz intoleransı) ortaya çıkabilir1).
Aniridiye bağlı glokom gelişiminde iki yolak düşünülmektedir.
Bebeklik döneminde glokom nadirdir; genellikle büyümeyle birlikte ergenlikte ilerleyici olarak ortaya çıkar. Açı anomalilerine bağlı açık açılı veya kapalı açılı glokom şeklinde olabilir.
Patolojik olarak korneal epitel kök hücre fonksiyon bozukluğu görülür; epitel ve Bowman membranında anormallikler oluşur ve damardan zengin pannus gelişir. Palisades of Vogt’un hipoplazisi, konjonktival doku invazyonu ve keratinizasyona ilerler1).
Aniridili gözlerde kornea sağlıklı bireylere göre daha kalındır. Çocuklukta kornea genellikle normaldir, ancak büyümeyle birlikte korneal stromal opasite ve LSCD gelişerek görme azalmasına neden olur. 14 yıllık tek merkezli bir çalışmada (738 göz), LSCD nedenleri arasında aniridi %30,9 ile en sık görülen nedendi6).
Uzun dönem prognozla ilgili çalışmalar, görme prognozunun genellikle kötü olduğunu ancak komplikasyonların türü ve şiddetine göre bireysel farklılıklar olduğunu bildirmektedir5).
Yeni nesil dizilemenin (NGS) yaygınlaşmasıyla, izole aniridide PAX6 mutasyonlarının saptanma oranı yaklaşık %85’e ulaşmıştır2). Kromozomal mikrodizin (CMA), 11p13 mikrodelesyonlarının saptanmasında geleneksel kromozom analizine göre daha duyarlıdır ve WAGR sendromunun tanı doğruluğunu artırmaya katkıda bulunmaktadır2).
Kültüre oral mukoza epitel transplantasyonunun (COMET) uzun dönem sonuçlarına ilişkin veriler birikmektedir2). Boston tip I keratoprotez ile kısa dönemde (17-28,7 ay) %65-93 oranında görme iyileşmesi sağlandığı, ancak 4,5 yılda bu oranın %43,5’e düştüğü bildirilmiştir2).
HumanOptics CustomFlex ArtificialIris, kişiye özel silikon yapay iris cihazıdır ve fotofobi azaltma ile kozmetik iyileştirmede faydalı olduğu düşünülmektedir; ancak 2024 itibarıyla Japonya’da onaylanmamıştır. PAX6 haplo-yetersizliğini hedef alan moleküler hedefli tedaviler şu anda araştırma aşamasındadır ve klinik uygulamaya ulaşmamıştır3).
