Coloboma del cristallino (Lens Coloboma)

Punti chiave di questa malattia

• Il coloboma del cristallino è una malattia congenita in cui una parziale assenza delle fibre della zonula di Zinn provoca una tacca a forma di cuneo all’equatore del cristallino.
• Deriva da una chiusura incompleta della fessura embrionale e il difetto si verifica spesso inferiormente (nella posizione della fessura embrionale).
• Tipicamente si associa a coloboma dell’iride, del corpo ciliare e della coroide-retina, e di solito è unilaterale.
• La frequenza di associazione con cataratta è elevata e la presenza di riduzione ed estensione delle fibre della zonula di Zinn aumenta la difficoltà dell’intervento di cataratta.
• Difetti lievi possono essere asintomatici, ma in caso di cataratta associata, la riduzione dell’acuità visiva e l’astigmatismo irregolare diventano problematici.
• Nella chirurgia della cataratta, la fragilità della zonula di Zinn viene valutata preoperatoriamente e, in base al grado di fragilità, si utilizzano dispositivi di supporto capsulare come l’anello di tensione capsulare (CTR).
• La prognosi dipende dalla gravità delle malattie oculari associate (cataratta, coloboma corioretinico, ectopia lentis).

1. Cos’è il coloboma del cristallino

Il coloboma del cristallino (lens coloboma) è una condizione in cui, a causa di una malformazione, il bordo equatoriale del cristallino presenta una depressione irregolare parziale. La parziale assenza delle fibre della zonula di Zinn provoca una tacca a forma di incisura sul bordo del cristallino, con riduzione e stiramento delle fibre zonulari in quella sede. In alcuni casi si associa a un coloboma parziale del corpo ciliare. È correlato alla chiusura incompleta della fessura embrionale e spesso si manifesta con un difetto inferiore in associazione a coloboma dell’iride, del corpo ciliare e della corioretina.

“Coloboma” deriva dal greco e significa “difetto, mutilazione”. Nell’occhio può verificarsi in varie strutture come iride, corpo ciliare, coroide e nervo ottico, ma quando si verifica nel cristallino viene specificamente chiamato coloboma del cristallino. Anche nell’ectopia lentis congenita si osservano spesso difetti del cristallino.

Epidemiologia

I dati precisi sulla prevalenza del coloboma del cristallino sono scarsi. Nel complesso, il coloboma oculare è stato riportato con una frequenza di circa 1 su 10.000-16.000 nati vivi ¹⁾. Il coloboma del cristallino si presenta raramente in forma isolata, ma più spesso come forma complessa associata ad altri colobomi. Di solito è monolaterale, ma se la mancata chiusura della fessura embrionale si verifica bilateralmente, può essere bilaterale.

Il coloboma oculare è una delle principali cause di disabilità visiva congenita e, insieme alla microftalmia e all’anoftalmia, richiede una gestione appropriata ²⁾.

Q Il difetto del cristallino è ereditario?

A

Il difetto del cristallino è una malattia congenita associata a una chiusura incompleta della fessura embrionale. Può presentarsi in forma isolata o come parte di una malformazione oculare globale correlata ad anomalie genetiche come PAX2, PAX6 e CHD7. Può anche essere associato a sindromi sistemiche come la sindrome CHARGE (mutazione del gene CHD7) e la sindrome del coloboma renale (mutazione del gene PAX2). Si raccomanda la consulenza genetica in caso di colobomi associati o sospetta malattia sistemica.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

I sintomi del difetto del cristallino variano notevolmente a seconda dell’entità del difetto e delle malattie oculari associate.

• Asintomatico: nei difetti lievi del cristallino, l’impatto sulla vista è minimo e può essere scoperto incidentalmente durante un esame con lampada a fessura in midriasi.
• Riduzione dell’acuità visiva: si verifica in caso di cataratta associata. L’acuità visiva diminuisce in base alla sede e al grado di opacità. Nei bambini è una causa principale di ambliopia.
• Astigmatismo irregolare: la deformazione dell’equatore del cristallino provoca un astigmatismo irregolare che non può essere corretto adeguatamente con gli occhiali.
• Anomalie della posizione oculare e ambliopia: nei bambini, in caso di coloboma associato o riduzione dell’acuità visiva, possono svilupparsi strabismo e ambliopia
• Difetti del campo visivo: in caso di coloboma corioretinico associato, si verifica un corrispondente difetto del campo visivo (spesso nel campo visivo superiore)

Reperti clinici

L’esame con lampada a fessura in midriasi è fondamentale per la diagnosi e mostra i seguenti reperti.

• Difetto a tacca dell’equatore del cristallino: si osserva una deformazione concava simile a un’intaccatura nella periferia del cristallino. Si verifica più spesso inferiormente (posizione della fessura embrionale).
• Anomalie della zonula di Zinn: la zonula di Zinn nella zona del difetto è ridotta o stirata, rendendo instabile il supporto del cristallino.
• Coloboma irideo: può associarsi a un difetto dell’iride inferiore (pupilla a forma di buco di serratura).
• Opacità del cristallino: la cataratta è una complicanza frequente. Il pattern di opacità varia dalla cataratta nucleare a quella corticale.
• Reperti del fondo oculare: in caso di coloboma corioretinico, si osserva un difetto della retina e della coroide nella parte inferiore.

Q Il difetto del cristallino causa sempre una riduzione dell'acuità visiva?

A

Nei difetti lievi, l’impatto sulla vista può essere minimo. La riduzione dell’acuità visiva diventa problematica in caso di cataratta concomitante o astigmatismo irregolare marcato. In presenza di coloboma corioretinico, può verificarsi un difetto del campo visivo corrispondente all’area del difetto. Nei bambini, può svilupparsi ambliopia, per cui la diagnosi e il trattamento precoci sono importanti.

3. Cause e fattori di rischio

Meccanismo di insorgenza

Il principale meccanismo di insorgenza del coloboma del cristallino è la mancata chiusura della fessura embrionale. Durante la 6ª-7ª settimana di gestazione, il margine inferiore della coppa ottica (fessura embrionale) si fonde e si chiude; se questo processo di chiusura è anomalo, rimane un difetto nella parte inferiore della coppa ottica.

Il coloboma del cristallino si verifica a causa di una formazione insufficiente delle fibre della zonula di Zinn, originarie del corpo ciliare, nella sede della mancata chiusura della fessura embrionale. Nella zona del difetto, le fibre della zonula sono ridotte o allungate, determinando una trazione asimmetrica sul cristallino che porta alla formazione di una depressione (tacca) sul bordo equatoriale. Contemporaneamente, può verificarsi anche un difetto del corpo ciliare stesso, costituendo parte del fenotipo oculare della mancata chiusura della fessura embrionale.

Background genetico

Sono state identificate diverse mutazioni genetiche come causa del coloboma oculare³⁾.

• Gene PAX2: gene responsabile della sindrome del coloboma renale. Associa coloboma del nervo ottico e ipoplasia renale. Il coloboma oculare è un reperto principale⁴⁾
• Gene CHD7: gene responsabile della sindrome CHARGE (Coloboma, Heart defect, Atresia of choanae, Retardation, Genital abnormalities, Ear defects). È un fattore di rimodellamento della cromatina; le mutazioni causano malformazioni multiorgano, incluso il coloboma oculare⁵⁾
• Gene PAX6: principale fattore di trascrizione dello sviluppo oculare. Le mutazioni mostrano fenotipi variabili come aniridia e coloboma
• Geni SHH, FZD4, ecc.: coinvolti nella formazione dell’occhio; le mutazioni possono causare coloboma.

Nel coloboma isolato del cristallino (senza altri colobomi), spesso non vengono identificate mutazioni genetiche.

Malattie correlate

Il coloboma del cristallino è spesso associato ad altri colobomi o anomalie congenite dell’occhio.

• Coloboma dell’iride: è la complicanza più frequente. Si presenta come un difetto dell’iride inferiore (pupilla a forma di buco della serratura).
• Coloboma del corpo ciliare: è direttamente correlato al difetto del cristallino attraverso l’ipoplasia della zonula di Zinn.
• Coloboma corioretinico: difetto della coroide e della retina inferiori. Influisce significativamente sulla prognosi visiva e sul rischio di distacco di retina.
• Coloboma del disco ottico: difetto intorno al nervo ottico. Può essere associato a un marcato difetto del campo visivo.
• Lussazione congenita del cristallino: può essere associata a coloboma del cristallino a causa di un’ampia anomalia delle zonule di Zinn
• Microftalmia: può essere associata a microftalmia come forma grave di chiusura incompleta della fessura embrionale

Per pazienti e famiglie

• Nei bambini con sospetto coloboma del cristallino, è importante consultare precocemente un oculista per esami refrattivi e per la prevenzione dell’ambliopia.
• In caso di coloboma corioretinico, se si verifica un improvviso aumento dei corpi mobili vitreali, lampi di luce o perdita parziale del campo visivo, consultare immediatamente un oculista (possibile distacco di retina).
• Se si sospettano malattie sistemiche (sindrome CHARGE, sindrome del coloboma renale, ecc.), è necessario un invio ad altri specialisti.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi di coloboma del cristallino si basa sull’esame con lampada a fessura in midriasi e si combina con diversi esami per valutare le malattie oculari associate. Nell’anamnesi è essenziale verificare la storia familiare e le anomalie sistemiche.

Esame	Scopo	Principali reperti
Esame con lampada a fessura in midriasi	Valutazione del difetto dell’equatore del cristallino e delle zonule di Zinn	Difetto a forma di tacca (più frequente inferiormente), riduzione e stiramento delle zonule di Zinn
Esame del fondo oculare	Conferma del coloboma corioretinico e valutazione del distacco di retina	Difetto retinico e coroideale inferiore, coloboma del disco ottico
Esame del campo visivo	Valutazione del difetto del campo visivo	Difetto del campo visivo superiore (corrispondente al coloboma corioretinico)
Esame UBM	Valutazione dettagliata delle strutture del segmento anteriore	Visualizzazione della riduzione e dell’estensione della zonula di Zinn

Punti chiave di ciascun esame

Esame con lampada a fessura in midriasi è fondamentale per la diagnosi. Una deformazione concava a forma di tacca sul bordo equatoriale del cristallino, localizzata inferiormente (sede della fessura embrionale), conferma la diagnosi. Valutare lo stato delle fibre zonulari di Zinn (riduzione/estensione) nell’area del difetto fornisce informazioni importanti per la pianificazione dell’intervento di cataratta.

Esame del fondo oculare valuta la presenza e l’estensione del coloboma corioretinico. Verificare se il difetto coinvolge la macula o la papilla ottica è essenziale per la prognosi visiva.

Microscopia ultrasonica biomicroscopica (UBM) consente di valutare la microstruttura delle fibre zonulari di Zinn in sezioni tomografiche ⁶⁾, utile per valutare la fragilità prima dell’intervento di cataratta. Aiuta a prevedere la difficoltà della capsulotomia anteriore (CCC).

Valutazione sistemica: in caso di sospetta sindrome CHARGE (cuore, orecchie, coane) o sindrome del coloboma renale (funzione renale), si esegue una valutazione sistemica in collaborazione con gli specialisti pertinenti.

Diagnosi differenziale

• Lussazione traumatica del cristallino: si differenzia per la presenza di anamnesi traumatica e per il pattern di rottura delle fibre zonulari (spesso acuto e unidirezionale)
• Lussazione congenita del cristallino (sindrome di Marfan, sindrome di Weill-Marchesani, ecc.): si differenzia per la presenza di malattie sistemiche o anomalie scheletriche. È associata a difetti estesi delle fibre zonulari e la direzione della lussazione è caratteristica (nella sindrome di Marfan è spesso verso l’alto)
• Sferofachia: malattia in cui l’intero cristallino diventa sferico. Si differenzia in relazione alla sindrome di Weill-Marchesani e alla sindrome di Alport

Q Sono necessari esami speciali per la diagnosi di coloboma del cristallino?

A

La diagnosi è possibile se si conferma una tacca a forma di incisura all’equatore del cristallino mediante esame con lampada a fessura in midriasi. L’esame del fondo oculare è essenziale per valutare il coloboma corioretinico associato. Se si pianifica un intervento di cataratta, l’esame UBM per valutare dettagliatamente lo stato della zonula di Zinn è utile per la pianificazione chirurgica. Se si sospetta una malattia sistemica (come la sindrome CHARGE), è importante la collaborazione con il pediatra.

5. Trattamento standard

Non esiste un trattamento curativo per il coloboma del cristallino in sé. Il trattamento si concentra sulla gestione delle complicanze (cataratta, astigmatismo irregolare, ambliopia, distacco di retina).

Trattamento conservativo

• Correzione refrattiva: per l’astigmatismo irregolare, la prescrizione di occhiali è la base. Se gli occhiali non forniscono una correzione sufficiente, si utilizzano lenti a contatto rigide. Le lenti a contatto rigide correggono l’astigmatismo irregolare coprendo uniformemente la superficie anteriore della cornea.
• Trattamento dell’ambliopia: nei bambini con differenza di acuità visiva, si esegue l’allenamento per l’ambliopia mediante occlusione dell’occhio sano (benda). L’intervento entro il periodo critico visivo (fino a circa 10 anni) è fondamentale per prevenire una riduzione irreversibile della vista.
• Esame del fondo oculare regolare: nei casi con coloboma corioretinico, c’è il rischio di distacco della retina, quindi si esegue un esame del fondo oculare ogni 6-12 mesi per la diagnosi precoce.

Chirurgia della cataratta

Quando la cataratta si associa e la compromissione visiva progredisce, si pone indicazione chirurgica. Nei casi di assenza del cristallino, il supporto del cristallino è instabile a causa della riduzione e dell’estensione delle fibre zonulari di Zinn, pertanto l’intervento di cataratta risulta più complesso rispetto a quello standard.

Punti chiave della valutazione preoperatoria:

• Valutare lo stato delle fibre zonulari di Zinn mediante esame con lampada a fessura ed ecografia UBM.
• Valutare la fragilità della zonula di Zinn in base al grado di movimento del cristallino durante la capsulotomia anteriore (CCC)
• Preparare in anticipo i dispositivi di supporto capsulare (CTR, M-CTR, CTS, ecc.) in base al grado di fragilità

La scelta della tecnica chirurgica in base al grado di fragilità della zonula di Zinn è la seguente.

Grado di fragilità della zonula di Zinn	Tecnica chirurgica raccomandata	Dispositivo di supporto capsulare
Lieve (grado 1)	Facoemulsificazione (PEA)	CTR «primo inserimento»
Moderata (grado 2)	PEA	Valutare l’uso combinato di CTR + CE (espansore capsulare)
Grave (grado 3 o superiore)	Considerare estrazione extracapsulare della cataratta (ECCE)	M-CTR/CTS (con fissazione sclerale)
Difetto esteso	Estrazione del cristallino	IOL con fissazione sclerale / IOL con sutura all’iride

Punti chiave per l’uso del CTR (Capsule Tension Ring: anello di tensione capsulare):

Il CTR è un dispositivo utilizzato nella chirurgia della cataratta in casi di zonule deboli. Viene inserito nel sacco capsulare per mantenerlo di forma circolare e ridurre lo stress sulle zonule. L’uso del CTR può prevenire la rottura della capsula posteriore e l’espansione delle lacerazioni zonulari ⁷⁾.

Nei casi di debolezza da lieve a moderata, è utile inserire il CTR dopo la creazione della CCC (capsulorexi circolare continua) ma prima dell’emulsificazione del nucleo con la punta ad ultrasuoni (US). Espandere adeguatamente la capsula con una sostanza viscoelastica (come preparati di acido ialuronico) prima dell’inserimento del CTR riduce lo stress capsulare durante la manovra. Nei casi con nucleo duro, lo strato corticale è sottile e l’inserimento del CTR può essere difficile, pertanto è necessaria cautela.

In caso di grave debolezza della zonula di Zinn, dispositivi di supporto capsulare come il CTR modificato con fissazione sclerale (anello di Cionni) sono un’opzione ⁷⁾. Sostenendo il sacco capsulare alla sclera, si stabilizza l’IOL inserita all’interno della capsula. Se il supporto della capsula posteriore o della zonula è gravemente insufficiente, si sceglie un metodo di fissazione dell’IOL al di fuori della capsula (IOL con fissazione sclerale o IOL suturata all’iride). Nei bambini, a volte si esegue la correzione refrattiva come occhio afachico.

Punti di attenzione nella chirurgia della cataratta

• Valutare sempre il grado di debolezza della zonula di Zinn durante la CCC prima di creare l’incisione principale
• Espandere sufficientemente la capsula con sostanza viscoelastica prima di inserire il CTR
• Nei nuclei duri, lo strato corticale è sottile e richiede attenzione nell’inserimento del CTR
• È necessario un follow-up a lungo termine per il rischio di decentramento e lussazione dell’IOL post-operatoria
• Si raccomanda che l’intervento sia eseguito da un chirurgo esperto

Gestione del distacco di retina

Nei casi complicati da coloboma corioretinico, il rischio di distacco di retina è elevato. Nell’area del coloboma, la retina e la coroide sono assenti, e il distacco di retina tende a verificarsi nelle vicinanze. Il distacco di retina associato al coloboma è spesso refrattario e viene trattato con vitrectomia, ma la prognosi visiva dipende dall’estensione e dalla sede del difetto¹⁾.

Q Se c'è un'assenza del cristallino, l'intervento di cataratta è difficile?

A

A causa della riduzione e dell’estensione delle zonule di Zinn, l’intervento di cataratta è più difficile rispetto a quello standard. Durante la capsulorexi circolare continua (CCC), si valuta la fragilità delle zonule e si utilizzano dispositivi di supporto capsulare come l’anello di tensione capsulare (CTR) in base al grado di fragilità. Nei casi di fragilità da lieve a moderata, si esegue la facoemulsificazione con inserimento precoce del CTR. Nei casi gravi, si scelgono dispositivi di supporto capsulare con fissazione sclerale come M-CTR o CTS, o il fissaggio IOL extracapsulare. Si raccomanda l’intervento da parte di un chirurgo esperto.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza

Background embriologico

Nello sviluppo dell’occhio, la retina, la coroide, l’iride, il corpo ciliare e la zonula di Zinn sono tutte strutture che si differenziano dalla coppa ottica (vescicola ottica secondaria). Se durante la 6ª-7ª settimana di gestazione si verifica un’anomalia nella chiusura del margine inferiore della coppa ottica (fessura embrionale), si formano vari colobomi a seconda del grado e della sede della mancata chiusura ²⁾.

La lente colobomatosa è il risultato di una malformazione delle fibre della zonula di Zinn, derivate dal corpo ciliare, nella sede della mancata chiusura della fessura embrionale. Normalmente le fibre della zonula di Zinn si estendono radialmente e uniformemente dal corpo ciliare all’equatore del cristallino; nella sede del difetto, il numero di fibre è ridotto (ipoplasia) o le fibre sono allungate (stiramento). Questa trazione asimmetrica provoca una deformazione concava (tacca) all’equatore del cristallino. Contemporaneamente, può esserci un difetto parziale del corpo ciliare (coloboma ciliare); in caso di mancata chiusura più estesa della fessura embrionale, il difetto si estende all’iride, alla retina, alla coroide e al nervo ottico.

Meccanismi genetici molecolari

Il background molecolare genetico del coloboma oculare è complesso e sono state riportate anomalie di molteplici fattori di trascrizione e vie di segnalazione coinvolte nello sviluppo dell’occhio ³⁾.

PAX2 e PAX6 sono fattori di trascrizione chiave nello sviluppo dell’occhio e sono coinvolti anche nei segnali che controllano la chiusura della fessura embrionale. Le mutazioni di PAX2 causano principalmente coloboma del nervo ottico e displasia renale (sindrome del coloboma renale), mentre le mutazioni di PAX6 portano a fenotipi vari come aniridia e coloboma ⁴⁾. CHD7 è un fattore di rimodellamento della cromatina e, come gene causativo della sindrome CHARGE, provoca malformazioni multi-organo inclusi i colobomi oculari ⁵⁾.

Struttura e funzione della zonula di Zinn

La zonula di Zinn (zonula ciliare) è un fascio di fibre che si estende radialmente dal corpo ciliare all’equatore del cristallino, svolgendo il ruolo di sospendere e sostenere il cristallino all’interno del bulbo oculare. Le fibre sono composte da microfibrille la cui componente principale è la fibrillina-1 (proteina causativa della sindrome di Marfan).

Nei casi di assenza del cristallino, la riduzione o l’estensione delle zonule di Zinn rende instabile il supporto del cristallino. Questa instabilità contribuisce all’astigmatismo irregolare e riduce la stabilità capsulare durante l’intervento di cataratta. Durante la capsulotomia anteriore (CCC), il cristallino può oscillare in modo instabile nelle aree di zonule fragili, riducendo la precisione della procedura. Il CTR è uno strumento sviluppato per affrontare questo problema: inserito nella capsula, la sostiene dall’interno in forma circolare, uniformando il carico sulle zonule.

7. Prognosi e decorso

Decorso naturale

L’assenza del cristallino di per sé non è solitamente progressiva. La dimensione e la forma del difetto spesso non cambiano significativamente con la crescita. Se l’assenza del cristallino è lieve e isolata, l’impatto sulla funzione visiva può essere minimo. Tuttavia, la prognosi visiva varia notevolmente in base alla presenza e all’estensione del coloboma associato, quindi la condizione delle malattie concomitanti determina la prognosi.

Complicanze e prognosi

• Caso con cataratta: se la chirurgia della cataratta viene eseguita precocemente, ci si può aspettare un miglioramento della vista. Tuttavia, a causa dei problemi con le zonule di Zinn, il rischio chirurgico è elevato, quindi sono importanti una valutazione e una preparazione preoperatoria adeguate.
• Caso con coloboma corioretinico: la prognosi visiva è determinata dall’estensione e dalla sede del coloboma (se coinvolge la macula o il nervo ottico). Se il difetto si estende alla macula, si verifica una marcata riduzione della vista. Esiste il rischio di distacco di retina ai margini del coloboma, pertanto è necessario un follow-up a lungo termine¹⁾.
• Ambliopia: se la diagnosi e il trattamento precoci non vengono effettuati nei bambini, si verifica una riduzione irreversibile della vista. Iniziare una corretta correzione refrattiva e il trattamento dell’ambliopia prima del periodo critico visivo (circa prima dei 10 anni) influenza notevolmente la prognosi visiva.
• Dislocazione/decentramento postoperatorio dell’IOL: a causa della fragilità della zonula di Zinn, esiste il rischio di dislocazione o decentramento dell’IOL a lungo termine dopo l’intervento di cataratta. È necessario un follow-up regolare postoperatorio.

Strategia di gestione a lungo termine

• Monitorare la progressione delle complicanze con visite oculistiche regolari (ogni 6-12 mesi).
• Nei casi con coloboma corioretinico, eseguire regolarmente l’esame del fondo oculare per la diagnosi precoce del distacco di retina.
• Valutare regolarmente il grado di progressione della cataratta e considerare l’indicazione chirurgica quando si verifica un impatto sulla vista
• Nei casi pediatrici è importante mantenere la compliance alla terapia dell’ambliopia, e sono necessarie spiegazioni e supporto adeguati ai genitori
• In caso di concomitanza di malattie sistemiche (sindrome CHARGE, sindrome del coloboma renale, ecc.), gestire in collaborazione con i reparti specialistici interessati

8. Riferimenti bibliografici

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