眼前段所见
迪乔治综合征的眼部体征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 迪乔治综合征的眼科体征
Section titled “1. 迪乔治综合征的眼科体征”迪乔治综合征（DiGeorge syndrome; DGS）是一种由第22号染色体长臂微缺失（22q11.2 deletion）引起的先天性疾病。20世纪60年代由Angelo DiGeorge博士首次报道。以咽囊发育异常为基础，表现为心脏畸形、甲状旁腺发育不全、胸腺发育不全、颅面异常等多种临床表现。
发病率为每3000至6000名新生儿中1例，是最常见的微缺失综合征1)2)。约90%的病例为新发突变，约10%为常染色体显性遗传，从父母一方继承5)6)。85%的患者存在约2.54Mb的缺失，包含约40个基因5)。
DGS已记载超过180种临床症状，表型多样性极大6)。眼科体征也多种多样，包括视网膜血管迂曲、后胚胎环、眼睑异常、斜视、屈光不正、眼前段发育异常等广泛表现。所有确诊患者均需进行眼科评估。
Q
成年后能否被诊断？
A
成年期诊断并不罕见。在20世纪90年代末基因检测普及之前出生的患者，或仅表现为低钙血症而无心脏畸形的病例，容易延迟诊断5)。文献中最高有71岁才首次确诊的病例9)。据报道，约60%的成人DGS是通过子女的诊断而发现的5)。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”DGS患者自觉的眼部症状取决于合并的眼部表现类型和严重程度。
全身症状具有以下特征：
- 低钙血症症状：手足抽搐、惊厥、肌肉痉挛。新生儿期多见，但青春期和妊娠期也可能显现6)。
- 易感染性：因胸腺发育不全导致免疫缺陷，引起反复呼吸道感染和真菌感染8)。
- 发育迟缓：约90%的患者出现，运动发育和语言发育均延迟1)。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”DGS的眼科体征分为眼外、眼前段和眼后段表现。
后节表现
眼外表现包括以下：
- 眼睑遮盖（帽状眼睑）：约20%患者出现，是最常见的眼睑表现。
- 上睑下垂：程度不一。
- 斜视：15%～18%合并，表现为间歇性外斜视等7)。
- 眼距过宽（telecanthus）及眶下变色：作为面部异常的一部分。
Q
何时应进行眼科检查？
A
在22q11.2缺失综合征初次诊断时应进行全面的眼科检查，之后根据个体发现进行随访。对于存在后胚胎环、视网膜血管迂曲、眼睑遮盖等特征性表现但尚未确诊的患者，应考虑转诊进行遗传学评估。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”大多数DGS病例是由第22号染色体22q11.2区域1.5~3 Mb的杂合性基因缺失引起的。该区域存在低拷贝重复序列（LCR），非等位同源重组（NAHR）是缺失的主要原因4)。
缺失区域内的TBX1基因被认为是最重要的责任基因。TBX1控制神经嵴细胞的迁移，并参与咽弓衍生结构（颅面骨、胸腺、甲状旁腺、心脏流出道）的形态形成1)4)。据报道，包含TBX1缺失的病例中心脏畸形和免疫缺陷更为显著8)。
除遗传原因外，致畸因子（母亲饮酒、母亲糖尿病、维甲酸）也与DGS的发生有关。
de Wallau等人（2024）对61名22q11.2缺失综合征患者进行了研究，探讨了缺失的亲本来源（母亲来源48%，父亲来源52%）与临床表现之间的关系4)。母亲来源缺失的患者中，癫痫发作（p=0.0455）和脊柱侧弯（p=0.0200）显著更多，且动脉干和肺动脉闭锁仅见于母亲来源组。先天性心脏病和内分泌异常也略为常见，提示母亲来源的缺失可能导致更严重的表型。
Q
会遗传吗？
A
约90%为新发突变，父母未患病。但约10%为常染色体显性遗传，从父母一方继承5)6)。患者子女有50%的概率继承该缺失。部分症状轻微的亲代可能未被诊断，直到子女发病才被发现6)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”临床诊断标准
Section titled “临床诊断标准”DGS的确诊需满足CD3阳性T细胞计数减少（<500/mm³），并符合以下三项中的至少两项。
- 心脏流出道畸形（如永存动脉干、法洛四联症、主动脉弓离断等）
- 持续超过3周的低钙血症
- 22q11.2缺失
主要遗传学检查方法的特点如下所示。
| 检测方法 | 特点 | 灵敏度 |
|---|---|---|
| aCGH | 可检测全基因组脉络膜新生血管。最推荐。 | 高 |
| FISH | 传统的金标准 | 小缺失难以检测6) |
| MLPA | 与FISH相当。有助于快速诊断 | 中等 |
- aCGH（阵列比较基因组杂交）：可检测所有染色体的拷贝数变化，是目前最推荐的检测方法。
- FISH（荧光原位杂交）：使用TUPLE1探针的传统金标准，但可能无法检测非典型的小缺失1)6)。
- CMA（染色体微阵列分析）：灵敏度等于或高于aCGH，可检测比FISH更微小的缺失6)。
- MLPA：被认为与FISH相当，用于aCGH后的确认或快速诊断5)。
- 新生儿筛查：通过TREC（T细胞受体切除环）分析可筛查T细胞发育异常5)。
DGS是一种容易延迟诊断的疾病，尤其是仅表现为低钙血症而无心脏畸形的病例，可能直到成年期才被发现2)5)6)。
Wylazlowska等人（2023）报告了一名13岁首次诊断为DGS的男孩2)。该患者因肌酸激酶升高怀疑肌营养不良而进行aCGH检测，偶然发现22q11.2缺失。既往病历中至少有两次低钙血症记录，但被忽视了。
DGS患者的眼科评估包括以下内容：
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”DGS尚无根治性治疗方法，基本治疗是针对各器官并发症的对症治疗和多学科协作管理。
甲状旁腺功能减退症的治疗
Section titled “甲状旁腺功能减退症的治疗”甲状旁腺功能减退症引起的低钙血症见于50%～70%的DGS患者2)。治疗基础是口服钙剂和活性维生素D制剂。
- 补钙：口服钙剂2)9)。
- 活性维生素D：由于甲状旁腺激素缺乏时，25-羟基维生素D转化为1,25-二羟基维生素D的过程受损，因此使用阿法骨化醇或骨化三醇等活性维生素D制剂2)。
- 补充镁：根据需要联合使用2)。
低钙血症继发的白内障进展病例为手术适应证。视乳头水肿随着低钙血症的改善约在1~5个月内消退。
免疫缺陷的管理
Section titled “免疫缺陷的管理”- 部分型DGS：表现为轻至中度免疫缺陷。对于反复感染，可预防性使用抗菌药物8)。
- 完全型DGS：特征为胸腺组织完全缺失和重度免疫缺陷，需要胸腺移植或造血干细胞移植8)。
- 免疫球蛋白补充（IVIG）：用于免疫球蛋白降低的病例8)。
心脏畸形的治疗
Section titled “心脏畸形的治疗”先天性心脏畸形（如法洛四联症、室间隔缺损、主动脉弓离断等）需进行外科修复手术5)。
- 眼眶囊肿：为促进眼眶生长，观察到成人大小（约5岁时达成人90%），之后行手术切除3)。
- 玻璃体出血：期待自然吸收，进行观察；若不吸收，考虑抗VEGF药物玻璃体内注射及玻璃体切除术7)。
- 斜视：必要时进行手术矫正。
- 屈光不正和弱视：早期发现和矫正很重要。
Q
甲状旁腺功能减退症如何治疗？
A
基础治疗是口服钙剂和活性维生素D制剂（如阿法骨化醇、骨化三醇等）2)。由于PTH缺乏时非活性维生素D的活化受阻，必须使用活性型。需要终身监测血钙和PTH水平，在感染、手术、妊娠等应激状态下低钙血症可能加重6)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”咽囊发育异常
Section titled “咽囊发育异常”DGS的基础病理是胚胎期第3和第4咽囊的发育异常。第3咽囊形成胸腺和下部甲状旁腺，第4咽囊形成上部甲状旁腺1)。这些结构的发育不全导致免疫缺陷、低钙血症和心脏畸形的主要原因。
TBX1与神经嵴细胞
Section titled “TBX1与神经嵴细胞”22q11.2区域包含44个已知的蛋白质编码基因4)。其中，TBX1基因在咽弓内的细胞中表达，并控制神经嵴细胞的迁移。神经嵴细胞参与许多结构的形成，包括颅面骨骼、胸腺被膜和主动脉弓的血管构筑4)。TBX1的剂量失衡导致神经嵴迁移异常，从而引起DGS的多种临床表现。
部分型DGS
胸腺发育不全：残留的胸腺组织部分维持T细胞的生成。
儿童期T细胞减少：随着年龄增长，IL-7刺激的T细胞稳态增殖发生，外周T细胞计数看似恢复正常8)。
IgM缺乏：T细胞的质量异常导致对B细胞的辅助不足，可能在成年期引起免疫球蛋白缺乏（尤其是IgM）8)。
完全型DGS
胸腺缺失：以胸腺组织完全缺失为特征，约占DGS患者的1.5% 8)。
重度免疫缺陷：细胞免疫严重受损，机会性感染风险高。
预后：若不进行移植，平均生存期不足1年，需要胸腺移植或造血干细胞移植。
VEGF通路与视网膜血管异常
Section titled “VEGF通路与视网膜血管异常”动物实验表明，VEGF164亚型缺失可在小鼠中引起类似DGS的先天异常 7)。VEGF164也参与视网膜血管的正常发育，该通路的异常被推测是视网膜血管迂曲和血管形成异常的原因。
Kozak等人（2022）首次报道了DGS儿童中出现视网膜血管形成异常、视乳头周围、视网膜内和玻璃体出血 7)。荧光眼底造影显示异常血管无染料渗漏，推测VEGF调控异常导致的血管结构脆弱是出血的原因。
甲状旁腺功能减退症与眼部并发症
Section titled “甲状旁腺功能减退症与眼部并发症”甲状旁腺发育不全导致的低钙血症可引起白内障和视乳头水肿。视乳头水肿在特发性甲状旁腺功能减退症中约占18%，随着低钙血症的改善而消退。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”亲本来源的影响与临床异质性
Section titled “亲本来源的影响与临床异质性”de Wallau等人（2024）对61名22q11.2DS患者进行了研究，探讨了缺失的亲本来源与临床症状之间的关系4)。母源缺失的患者先天性心脏病（66% vs 53%）、内分泌异常（21% vs 9%）和骨骼异常（66% vs 47%）的发生率略高。惊厥和脊柱侧弯仅在母源缺失的患者中出现（p<0.05）。尽管许多项目未达到统计学显著性，但提示母源缺失可能导致更严重的表型。
VEGF通路与眼血管异常的分子机制
Section titled “VEGF通路与眼血管异常的分子机制”由于VEGF164亚型缺失在小鼠中引起DGS样表型，因此VEGF通路被认为是DGS的疾病修饰因子7)。阐明视网膜血管异常的分子基础可能为未来针对VEGF的预防性治疗策略提供方向。
恶性肿瘤风险
Section titled “恶性肿瘤风险”Hare等人（2022）报告了DGS患者中恶性肿瘤的发生情况8)。在一项针对687名儿童的多中心研究中，14岁以下DGS患者的恶性肿瘤发病率约为每10万人900例，显著高于一般儿童人群的每10万人3.4例。T细胞缺陷、慢性感染/炎症以及COMT基因和SMARCB1肿瘤抑制基因的缺失被认为与此有关。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
- Wylazlowska AJ, Grabarczyk M, Gorczyca M, Matusik P. Late diagnosis of DiGeorge syndrome in a 13-year-old male with subclinical course of the disease. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2023;29(4):259-266.
- Chandramohan A, Sears CM, Huang LC, et al. Microphthalmia and orbital cysts in DiGeorge syndrome. J AAPOS. 2021;25(6):358-360.
- de Wallau MB, Xavier AC, Moreno CA, et al. 22q11.2 deletion syndrome: influence of parental origin on clinical heterogeneity. Genes. 2024;15(4):518.
- Altshuler E, Saidi A, Budd J. DiGeorge syndrome: consider the diagnosis. BMJ Case Rep. 2022;15:e245164.
- Liarakos AL, Tran P, Rao R, Murthy N. Late maternal diagnosis of DiGeorge syndrome with congenital hypoparathyroidism following antenatal detection of the same 22q11.2 microdeletion syndrome in the fetus. BMJ Case Rep. 2022;15:e250350.
- Kozak I, Ali SA, Wu WC. Novel retinal observations in a child with DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101608.
- Hare H, Tiwari P, Baluch A, Greene J. Infectious complications of DiGeorge syndrome in the setting of malignancy. Cureus. 2022;14(6):e26277.
- Chen X, Yang L, Li J, Tan H. Hypoparathyroidism and late-onset hypogonadism in an adult male with familial 22q11.2 deletion syndrome: a case report with 3-year follow-up and review of the literature. BMC Endocr Disord. 2022;22:278.