전안부 소견
디조지 증후군의 안과적 징후
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 디조지 증후군의 안과적 징후
섹션 제목: “1. 디조지 증후군의 안과적 징후”디조지 증후군(DiGeorge syndrome; DGS)은 22번 염색체 장완의 미세결실(22q11.2 deletion)로 인한 선천성 질환입니다. 1960년대 안젤로 디조지 박사에 의해 처음 보고되었습니다. 인두낭의 비정상적 발달을 기반으로 심장 기형, 부갑상선 저형성, 흉선 저형성, 두개안면 이상 등 다양한 임상 양상을 보입니다.
발생 빈도는 출생 3,000~6,000명당 1명으로, 가장 흔한 미세결실 증후군입니다1)2). 약 90%의 증례가 de novo(신생) 돌연변이이며, 약 10%는 상염색체 우성 유전으로 부모로부터 유전됩니다5)6). 환자의 85%가 약 2.54Mb의 결실을 가지며, 약 40개의 유전자를 포함합니다5).
DGS에서는 180개 이상의 임상 증상이 보고되어 있으며, 표현형의 다양성이 매우 큽니다6). 안과적 징후도 다양하여 망막 혈관 구불거림, 후태생환, 눈꺼풀 이상, 사시, 굴절 이상, 전안부 발달 이상 등 광범위한 소견이 보고되었습니다. 이 질환으로 진단된 모든 환자는 안과적 평가가 필요합니다.
Q
성인이 되어서 진단될 수 있나요?
A
성인기 진단은 드물지 않습니다. 1990년대 후반 유전자 검사가 보급되기 이전에 태어난 환자나, 심장 기형 없이 저칼슘혈증만 있는 증례는 진단이 지연되기 쉽습니다5). 문헌상 최고 71세에 처음 진단된 예가 있습니다9). 성인 DGS의 약 60%는 자녀의 진단을 계기로 발견되었다는 보고도 있습니다5).
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”DGS 환자가 자각하는 안구 증상은 동반된 안구 소견의 종류와 중증도에 따라 달라집니다.
- 시력 저하: 백내장, 결손, 소안구증 등 전안부 및 후안부 구조 이상으로 인해 발생합니다.
- 복시 및 안위 이상: 사시(15~18%에서 동반)와 함께 나타날 수 있습니다.
- 안통 및 충혈: 포도막염이 동반된 경우 발생할 수 있습니다.
전신 증상으로는 다음과 같은 특징이 있습니다.
- 저칼슘혈증 증상: 테타니, 경련, 근육 연축. 신생아기에 흔하지만 사춘기나 임신 중에도 나타날 수 있음6).
- 감염 취약성: 흉선 저형성으로 인한 면역결핍으로 반복적인 호흡기 감염 및 진균 감염 발생8).
- 발달 지연: 약 90%의 환자에서 나타나며 운동 발달과 언어 발달 모두 지연됨1).
임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)
섹션 제목: “임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)”DGS의 안과적 징후는 안외, 전안부, 후안부 소견으로 분류됩니다.
후안부 소견
안외 소견으로는 다음이 있습니다.
- 눈꺼풀 후드(hooded eyelids) : 약 20%에서 관찰되며, 가장 흔한 눈꺼풀 소견입니다.
- 안검하수: 정도가 다양함.
- 사시: 15~18%에서 동반되며, 간헐외사시 등을 나타냄7).
- 안와이개(telecanthus) 및 안와하 변색: 안면 이상의 일부로 인지됨.
Q
안과 검사는 언제 받아야 하나요?
A
22q11.2 결실 증후군의 초기 진단 시 포괄적인 안과 검사를 시행하고, 이후 개별 소견에 따라 추적 관찰합니다. 후방 태생환, 망막 혈관 구불거림, 눈꺼풀 덮임 등의 특징적 소견이 있으나 진단되지 않은 환자는 유전학적 평가를 위한 의뢰를 고려해야 합니다.
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”대부분의 DGS는 22번 염색체 22q11.2 영역에서 1.5~3Mb의 이형접합 유전자 결실로 인해 발생합니다. 이 영역에는 저복제 반복서열(LCR)이 존재하며, 비대립 유전자 상동 재조합(NAHR)이 결실의 주요 원인입니다4).
결실 영역에 포함된 TBX1 유전자가 가장 중요한 책임 유전자로 간주됩니다. TBX1은 신경능선 세포의 이동을 조절하고 인두궁 유래 구조(두개안면골, 흉선, 부갑상선, 심장 유출로)의 형태 형성에 관여합니다1)4). TBX1 결실을 포함한 증례에서는 심장 기형과 면역 결핍이 더 두드러진다고 알려져 있습니다8).
유전적 원인 외에도 기형 유발 인자(산모의 알코올 섭취, 산모 당뇨병, 레티노산)가 DGS 발병과 관련이 있습니다.
de Wallau 등(2024)은 61명의 22q11.2 결실 증후군 환자를 대상으로 결실의 부모 기원(모계 기원 48%, 부계 기원 52%)과 임상 양상의 연관성을 조사했습니다4). 모계 기원 결실 환자에서 경련(p=0.0455)과 척추측만증(p=0.0200)이 유의하게 더 많이 나타났고, 총동맥간증과 폐동맥 폐쇄도 모계 기원에서만 관찰되었습니다. 선천성 심장 질환과 내분비 이상도 다소 더 빈번하여, 모계 기원 결실이 더 심각한 표현형을 나타낼 가능성이 시사되었습니다.
Q
유전되나요?
A
약 90%는 새로운 돌연변이로, 부모는 영향을 받지 않습니다. 그러나 약 10%는 상염색체 우성 유전으로 부모로부터 유전됩니다5)6). 환자의 자녀는 50%의 확률로 결실을 물려받습니다. 특히 증상이 경미한 부모가 진단되지 않은 상태에서 자녀의 발병으로 처음 발견되는 경우도 있습니다6).
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”임상 진단 기준
섹션 제목: “임상 진단 기준”DGS의 확진은 CD3 양성 T 세포 수 감소(<500/mm³)와 함께 다음 세 가지 항목 중 두 가지를 충족할 때 성립됩니다.
- 심장 유출로 기형(총동맥간증, 팔로 사 징후, 대동맥궁 단절증 등)
- 3주 이상 지속되는 저칼슘혈증
- 22q11.2 결실
유전학적 검사
섹션 제목: “유전학적 검사”주요 유전학적 검사법의 특징은 다음과 같습니다.
| 검사법 | 특징 | 민감도 |
|---|---|---|
| aCGH | 전체 게놈의 맥락막 신생혈관 검출 가능. 가장 권장됨. | 높음 |
| FISH | 기존의 표준 검사법 | 작은 결실은 검출 어려움6) |
| MLPA | FISH와 동등. 신속 진단에 유용 | 중등도 |
- aCGH(어레이 CGH): 모든 염색체의 복제수 변화를 검출할 수 있으며, 현재 가장 권장되는 검사법입니다.
- FISH(형광 in situ 혼성화): TUPLE1 프로브를 사용한 전통적인 표준 검사이나, 비정형적인 작은 결실은 검출하지 못할 수 있습니다1)6).
- CMA(염색체 마이크로어레이 분석): aCGH와 동등하거나 더 높은 민감도를 가지며, FISH보다 미세한 결실을 검출할 수 있습니다6).
- MLPA: FISH와 동등한 것으로 간주되며, aCGH 후 확인이나 신속 진단에 사용됩니다5).
- 신생아 선별검사: TREC(T세포 수용체 재조합 제거 원형) 분석을 통해 T세포 발달 이상을 선별할 수 있습니다5).
DGS는 진단이 지연되기 쉬운 질환으로, 특히 저칼슘혈증만 있고 심장 기형이 없는 경우 성인기까지 발견되지 않을 수 있습니다2)5)6).
Wylazlowska 등(2023)은 13세에 처음 DGS로 진단된 남아를 보고했습니다2). 이 환자는 크레아틴 키나제 상승으로 근이영양증이 의심되어 aCGH 검사를 받았고, 우연히 22q11.2 결실이 발견되었습니다. 과거 의무기록에 저칼슘혈증이 적어도 두 번 기록되었으나 간과되었습니다.
안과적 평가
섹션 제목: “안과적 평가”DGS 환자의 안과적 평가에는 다음이 포함됩니다.
- 세극등 현미경 검사: 후방 태생환, 결손 평가
- 안저 검사: 망막 혈관 구불거림 확인
- 광간섭단층촬영(OCT): IS/OS 접합부 및 망막색소상피 변화 검출
- 형광안저혈관조영술(FFA): 망막혈관 이상 정밀 검사7)
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”DGS에 대한 근본적 치료는 없으며, 각 장기의 합병증에 대한 대증 치료와 다과목 협력을 통한 관리가 기본이다.
부갑상선기능저하증의 치료
섹션 제목: “부갑상선기능저하증의 치료”부갑상선기능저하증에 따른 저칼슘혈증은 DGS 환자의 50~70%에서 나타난다2). 치료의 기본은 칼슘제와 활성 비타민 D 제제의 경구 투여이다.
- 칼슘 보충: 칼슘제 경구 투여2)9).
- 활성 비타민 D: 부갑상선 호르몬 결핍 시 25-하이드록시비타민 D에서 1,25-다이하이드록시비타민 D로의 전환이 손상되므로, 알파칼시돌 또는 칼시트리올과 같은 활성 비타민 D 제제를 사용합니다2).
- 마그네슘 보충: 필요에 따라 병용합니다2).
저칼슘혈증에 이차적으로 발생한 백내장 진행 예는 수술 적응증이 됩니다. 유두부종은 저칼슘혈증의 개선으로 약 1~5개월 내에 소실됩니다.
면역결핍의 관리
섹션 제목: “면역결핍의 관리”- 부분형 DGS: 경도에서 중등도의 면역결핍을 나타냅니다. 반복 감염에 대해 예방적 항균제를 사용할 수 있습니다8).
- 완전형 DGS: 흉선 조직의 완전 결여와 중증 면역결핍을 특징으로 하며, 흉선 이식 또는 조혈모세포 이식이 필요합니다8).
- 면역글로불린 보충(IVIG) : 면역글로불린이 감소된 증례에 사용됩니다 8).
심장 기형의 치료
섹션 제목: “심장 기형의 치료”선천성 심장 기형(팔로 사징, 심실 중격 결손, 대동맥궁 단절 등)에 대해 외과적 복원술이 시행됩니다 5).
안과적 치료
섹션 제목: “안과적 치료”- 안와 낭종 : 안와 성장을 촉진하기 위해 성인 크기(약 5세경 성인의 약 90%)에 도달할 때까지 경과 관찰한 후 외과적 절제를 시행합니다 3).
- 유리체 출혈 : 자연 흡수를 기대하며 경과 관찰하지만, 흡수되지 않는 경우 항VEGF 약물 유리체내 주사 및 유리체 절제술을 고려합니다 7).
- 사시: 필요에 따라 수술적 교정을 시행합니다.
- 굴절 이상 및 약시: 조기 발견과 교정이 중요합니다.
Q
부갑상선기능저하증은 어떻게 치료하나요?
A
칼슘 제제와 활성 비타민 D 제제(알파칼시돌, 칼시트리올 등)의 경구 투여가 기본입니다2). PTH 결핍 상태에서는 비활성 비타민 D의 활성화가 장애되므로 반드시 활성형을 사용합니다. 평생 동안 칼슘 및 PTH 수치 모니터링이 필요하며, 감염, 수술, 임신 등의 스트레스 상황에서 저칼슘혈증이 악화될 수 있습니다6).
6. 병태생리학 및 상세 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학 및 상세 발병 기전”인두낭 발생 이상
섹션 제목: “인두낭 발생 이상”DGS의 기저 병태는 태생기 제3 및 제4 인두낭의 발달 이상입니다. 제3 인두낭은 흉선과 하부 부갑상선을, 제4 인두낭은 상부 부갑상선을 형성합니다1). 이러한 구조의 형성 부전이 면역결핍, 저칼슘혈증, 심장 기형의 주요 원인이 됩니다.
TBX1과 신경능선 세포
섹션 제목: “TBX1과 신경능선 세포”22q11.2 영역에는 44개의 알려진 단백질 코딩 유전자가 포함되어 있습니다4). 그중 TBX1 유전자는 인두궁 내 세포에서 발현되며 신경능선 세포의 이동을 조절합니다. 신경능선 세포는 두개안면 골격, 흉선 피막, 대동맥궁의 혈관 구조 등 많은 구조의 형성에 관여합니다4). TBX1의 용량 불균형은 신경능선 이동 이상을 유발하여 DGS의 다양한 임상 양상을 초래합니다.
부분형 DGS
흉선 저형성증: 잔존 흉선 조직이 T 세포 생산을 부분적으로 유지합니다.
소아기 T 세포 감소증: 성장에 따라 IL-7 자극에 의한 T 세포 항상성 증식이 발생하여 말초 T 세포 수가 겉보기에 정상화됩니다8).
IgM 결핍: T 세포의 질적 이상으로 B 세포 보조가 불충분해져 성인기에 면역글로불린 결핍(특히 IgM)이 발생할 수 있습니다8).
완전형 DGS
흉선 무형성증: 흉선 조직의 완전한 결여를 특징으로 하며, DGS 환자의 약 1.5%를 차지합니다 8).
중증 면역결핍: 세포매개 면역이 현저히 손상되어 기회감염 위험이 높습니다.
예후: 이식 없이는 평균 수명이 1년 미만이며, 흉선 이식 또는 조혈모세포 이식이 필요합니다.
VEGF 경로와 망막 혈관 이상
섹션 제목: “VEGF 경로와 망막 혈관 이상”동물 실험에서 VEGF164 이소형의 결핍이 생쥐에서 DGS와 유사한 선천성 이상을 유발하는 것으로 나타났습니다 7). VEGF164는 망막 혈관의 정상적인 발달에도 관여하며, 이 경로의 이상이 망막 혈관 구불거림 및 혈관 형성 이상의 원인으로 추정됩니다.
Kozak 등(2022)은 DGS 소아에서 망막 혈관 형성 이상, 유두주위, 망막내 및 유리체 출혈을 처음 보고했습니다 7). 형광 안저 촬영에서 이상 혈관으로부터의 색소 누출은 관찰되지 않았으며, VEGF 조절 이상으로 인한 혈관 구조의 취약성이 출혈의 원인으로 추정되었습니다.
부갑상선기능저하증과 안구 합병증
섹션 제목: “부갑상선기능저하증과 안구 합병증”부갑상선 저형성으로 인한 저칼슘혈증은 백내장과 유두부종을 유발할 수 있습니다. 유두부종은 특발성 부갑상선기능저하증 환자의 약 18%에서 관찰되며, 저칼슘혈증이 개선됨에 따라 소실됩니다.
7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)”부모 기원의 영향과 임상적 이질성
섹션 제목: “부모 기원의 영향과 임상적 이질성”de Wallau 등(2024)은 61명의 22q11.2DS 환자를 대상으로 결실의 부모 기원과 임상 증상 간의 연관성을 조사했습니다4). 모계 결실 환자에서 선천성 심장 질환(66% 대 53%), 내분비 이상(21% 대 9%), 골격 이상(66% 대 47%)이 다소 높은 빈도로 나타났습니다. 경련과 척추 측만증은 모계 결실 환자에서만 관찰되었습니다(p<0.05). 많은 항목에서 통계적 유의성은 입증되지 않았지만, 모계 결실이 더 심각한 표현형을 유발할 가능성이 시사되었습니다.
VEGF 경로와 안혈관 이상의 분자 기전
섹션 제목: “VEGF 경로와 안혈관 이상의 분자 기전”VEGF164 이소형의 결핍이 마우스에서 DGS 유사 표현형을 유발하므로, VEGF 경로가 DGS의 질병 조절 인자로 제안되었습니다7). 망막 혈관 이상의 분자적 기반을 규명하면 향후 VEGF를 표적으로 한 예방적 치료 전략으로 이어질 수 있습니다.
악성 종양 위험
섹션 제목: “악성 종양 위험”Hare 등(2022)은 DGS 환자에서 악성 종양의 발생을 보고했습니다8). 687명의 소아를 대상으로 한 다기관 연구에서 14세 미만 DGS 환자의 악성 종양 발생률은 10만 명당 약 900명으로, 일반 소아 인구의 10만 명당 3.4명에 비해 현저히 높았습니다. T세포 결핍, 만성 감염/염증, COMT 유전자 및 SMARCB1 종양 억제 유전자의 결실이 관련된 것으로 생각됩니다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
- Wylazlowska AJ, Grabarczyk M, Gorczyca M, Matusik P. Late diagnosis of DiGeorge syndrome in a 13-year-old male with subclinical course of the disease. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2023;29(4):259-266.
- Chandramohan A, Sears CM, Huang LC, et al. Microphthalmia and orbital cysts in DiGeorge syndrome. J AAPOS. 2021;25(6):358-360.
- de Wallau MB, Xavier AC, Moreno CA, et al. 22q11.2 deletion syndrome: influence of parental origin on clinical heterogeneity. Genes. 2024;15(4):518.
- Altshuler E, Saidi A, Budd J. DiGeorge syndrome: consider the diagnosis. BMJ Case Rep. 2022;15:e245164.
- Liarakos AL, Tran P, Rao R, Murthy N. Late maternal diagnosis of DiGeorge syndrome with congenital hypoparathyroidism following antenatal detection of the same 22q11.2 microdeletion syndrome in the fetus. BMJ Case Rep. 2022;15:e250350.
- Kozak I, Ali SA, Wu WC. Novel retinal observations in a child with DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101608.
- Hare H, Tiwari P, Baluch A, Greene J. Infectious complications of DiGeorge syndrome in the setting of malignancy. Cureus. 2022;14(6):e26277.
- Chen X, Yang L, Li J, Tan H. Hypoparathyroidism and late-onset hypogonadism in an adult male with familial 22q11.2 deletion syndrome: a case report with 3-year follow-up and review of the literature. BMC Endocr Disord. 2022;22:278.