A síndrome de DiGeorge (DGS) é uma doença congênita causada por uma microdeleção no braço longo do cromossomo 22 (deleção 22q11.2). Foi descrita pela primeira vez na década de 1960 pelo Dr. Angelo DiGeorge. Baseia-se no desenvolvimento anormal das bolsas faríngeas e apresenta um quadro clínico variado, incluindo malformações cardíacas, hipoplasia das paratireoides, hipoplasia do timo e anomalias craniofaciais.
A frequência de ocorrência é de 1 em cada 3.000 a 6.000 nascimentos, sendo a síndrome de microdeleção mais comum 1)2). Cerca de 90% dos casos são mutações de novo (novas) e aproximadamente 10% são herdadas dos pais por herança autossômica dominante5)6). Cerca de 85% dos afetados apresentam uma deleção de aproximadamente 2,54 Mb, que inclui cerca de 40 genes 5).
A DGS apresenta mais de 180 sintomas clínicos descritos, com grande diversidade fenotípica6). Os sinais oftalmológicos também são variados, incluindo tortuosidade dos vasos retinianos, anel embriotóxico posterior, anomalias palpebrais, estrabismo, erros refrativos e anormalidades do desenvolvimento do segmento anterior. Todos os pacientes diagnosticados com esta doença necessitam de avaliação oftalmológica.
QÉ possível ser diagnosticado na idade adulta?
A
O diagnóstico na idade adulta não é incomum. Pacientes nascidos antes da popularização dos testes genéticos no final dos anos 1990 ou aqueles com apenas hipocalcemia sem cardiopatia congênita tendem a ter diagnóstico tardio5). Há relato na literatura de um caso diagnosticado pela primeira vez aos 71 anos9). Estima-se que cerca de 60% dos adultos com DGS sejam identificados a partir do diagnóstico de uma criança5).
Os sintomas oculares relatados por pacientes com DGS dependem do tipo e da gravidade dos achados oculares associados.
Diminuição da acuidade visual: devido a anormalidades estruturais do segmento anterior ao posterior, como catarata, coloboma e microftalmia.
Diplopia e desalinhamento ocular: podem ocorrer associados ao estrabismo (presente em 15–18% dos casos).
Dor ocular e hiperemia: podem ocorrer quando a uveíte está presente.
Os sintomas sistêmicos são característicos a seguir.
Sintomas de hipocalcemia: tetania, convulsões, espasmos musculares. Comum no período neonatal, mas pode se manifestar também na adolescência e durante a gravidez6).
Suscetibilidade a infecções: devido à imunodeficiência causada pela hipoplasia tímica, ocorrem infecções respiratórias e fúngicas recorrentes8).
Atraso no desenvolvimento: presente em cerca de 90% dos pacientes, com atraso tanto no desenvolvimento motor quanto na linguagem1).
Achados clínicos (achados confirmados pelo médico durante o exame)
Os sinais oftalmológicos da DGS são classificados em extraoculares, de segmento anterior e de segmento posterior.
Achados do segmento anterior
Anel de Schwalbe posterior: é o achado do segmento anterior mais frequente, observado em cerca de 49% dos casos.
Microftalmia e displasia do segmento anterior: inclui microcórnea, persistência da íris, aniridia parcial, entre outros3).
Coloboma: há relatos de coloboma coriorretiniano que se estende do nervo óptico à mácula3).
Anomalia de Peters e ceratocórnea escleralizada: um tipo de anomalia grave do desenvolvimento do segmento anterior.
Catarata: pode ser secundária à hipocalcemia causada por hipoparatireoidismo9).
Achados do segmento posterior
Tortuosidade dos vasos retinianos: observada em 24-75% dos pacientes com síndrome de deleção 22q11.2, sendo o achado mais frequente do segmento posterior7). Não há correlação com doenças cardiovasculares.
Anomalias vasculares da retina: foram relatados casos de hemorragia intra-retiniana e hemorragia vítrea a partir de vasos com anomalias7).
Anormalidades da papila: papila inclinada, edema de papila (secundário a hipocalcemia), fibrose sobre a papila.
Persistência do vaso fetal (PFV): O primeiro caso relatado em DGS foi descrito3).
Os achados extraoculares incluem:
Pálpebra em capuz (pálpebra em forma de capuz): presente em cerca de 20%, é o achado palpebral mais comum.
Estrabismo: ocorre em 15–18% dos casos, apresentando-se como exotropia intermitente, entre outros7).
Telecanto (afastamento dos cantos internos dos olhos) e descoloração infraorbital: são reconhecidos como parte das anormalidades faciais.
QQuando se deve realizar um exame oftalmológico?
A
No momento do diagnóstico inicial da síndrome de deleção 22q11.2, deve ser realizado um exame oftalmológico abrangente, com acompanhamento posterior de acordo com os achados individuais. Pacientes não diagnosticados que apresentam achados característicos como anel de Schwalbe posterior, tortuosidade dos vasos retinianos e epicanto devem ser considerados para encaminhamento para avaliação genética.
A maioria dos casos de DGS é causada por uma deleção heterozigótica de 1,5 a 3 Mb na região 22q11.2 do cromossomo 22. Esta região contém sequências repetitivas de baixo número de cópias (LCR), e a recombinação homóloga não alélica (NAHR) é a principal causa da deleção 4).
O gene TBX1, localizado na região deletada, é considerado o gene mais importante responsável pela condição. O TBX1 regula a migração das células da crista neural e está envolvido na morfogênese das estruturas derivadas dos arcos faríngeos (ossos craniofaciais, timo, paratireoides e via de saída cardíaca) 1)4). Em casos que incluem a deleção do TBX1, as malformações cardíacas e a imunodeficiência são mais pronunciadas 8).
Além das causas genéticas, fatores teratogênicos (consumo de álcool materno, diabetes materno, ácido retinóico) também estão associados ao desenvolvimento da DGS.
de Wallau et al. (2024) examinaram a associação entre a origem parental da deleção (48% materna, 52% paterna) e o quadro clínico em 61 pacientes com síndrome de deleção 22q11.24). Convulsões (p=0,0455) e escoliose (p=0,0200) foram significativamente mais frequentes em pacientes com deleção de origem materna, e tronco arterial comum e atresia pulmonar foram observados apenas nesses casos. Cardiopatias congênitas e anormalidades endócrinas também foram ligeiramente mais frequentes, sugerindo que a deleção de origem materna pode resultar em um fenótipo mais grave.
QÉ hereditário?
A
Cerca de 90% são mutações de novo (novas), e os pais não são afetados. No entanto, cerca de 10% são herdadas dos pais por herança autossômica dominante5)6). Os filhos de uma pessoa afetada têm 50% de chance de herdar a deleção. Em particular, há casos em que pais com sintomas leves permanecem sem diagnóstico até que a criança desenvolva a doença, sendo descobertos pela primeira vez6).
aCGH (CGH em array): Detecta alterações no número de cópias de todos os cromossomos, sendo atualmente o método de teste mais recomendado.
FISH (Hibridização in situ por fluorescência): É o padrão-ouro tradicional usando a sonda TUPLE1, mas pode não detectar deleções pequenas atípicas1)6).
CMA (Análise de microarranjo cromossômico): Possui sensibilidade igual ou superior à aCGH e pode detectar deleções mais sutis que a FISH6).
MLPA: Considerado equivalente à FISH, é usado para confirmação após aCGH e para diagnóstico rápido5).
Triagem neonatal: A análise de TREC (círculo de excisão do receptor de células T) permite a triagem de anormalidades no desenvolvimento de células T5).
A DGS é uma doença que tende a ser diagnosticada tardiamente, especialmente em casos com apenas hipocalcemia, sem malformações cardíacas, podendo passar despercebida até a idade adulta2)5)6).
Wylazlowska et al. (2023) relataram um menino diagnosticado com DGS pela primeira vez aos 13 anos2). O paciente foi submetido a aCGH devido à suspeita de distrofia muscular, desencadeada por níveis elevados de creatina quinase, e a deleção 22q11.2 foi descoberta incidentalmente. Havia pelo menos dois registros de hipocalcemia em prontuários anteriores, mas que foram ignorados.
Exame de fundo de olho: confirmação de tortuosidade dos vasos retinianos
Tomografia de coerência óptica (OCT): detecção de alterações na junção IS/OS (junção entre segmento interno e externo dos fotorreceptores) e no epitélio pigmentar da retina
A hipocalcemia associada ao hipoparatireoidismo é observada em 50-70% dos pacientes com DGS 2). O tratamento básico consiste na administração oral de preparações de cálcio e vitamina D ativa.
Suplementação de cálcio: administração oral de preparações de cálcio 2)9).
Vitamina D ativa: como a conversão de 25-hidroxivitamina D em 1,25-di-hidroxivitamina D é prejudicada na deficiência de hormônio da paratireoide, utilizam-se preparações de vitamina D ativa, como alfacalcidol ou calcitriol 2).
Suplementação de magnésio: associar conforme necessário 2).
Casos avançados de catarata secundária à hipocalcemia são indicação cirúrgica. O papiledema geralmente regride em cerca de 1 a 5 meses com a melhora da hipocalcemia.
DGS parcial: apresenta imunodeficiência leve a moderada. Antibióticos profiláticos podem ser usados para infecções recorrentes 8).
DGS completa: caracteriza-se por ausência total de tecido tímico e imunodeficiência grave, necessitando de transplante de timo ou transplante de células-tronco hematopoiéticas 8).
Reposição de imunoglobulina (IVIG): Utilizada em casos com níveis baixos de imunoglobulina8).
Para cardiopatias congênitas (tetralogia de Fallot, comunicação interventricular, interrupção do arco aórtico, etc.), é realizada correção cirúrgica5).
Cisto orbitário: para promover o crescimento da órbita, observar até atingir o tamanho adulto (cerca de 90% do adulto aos 5 anos) e, em seguida, realizar excisão cirúrgica3).
Hemorragia vítrea: observar aguardando absorção espontânea; se não for absorvida, considerar injeção intravítrea de anti-VEGF e vitrectomia7).
Erro refrativo/ambliopia: a detecção e correção precoces são importantes.
QComo é realizado o tratamento do hipoparatireoidismo?
A
A base do tratamento é a administração oral de preparações de cálcio e de vitamina D ativa (alfacalcidol, calcitriol, etc.)2). Na deficiência de PTH, a ativação da vitamina D inativa é prejudicada, portanto, deve-se usar sempre a forma ativa. É necessária a monitorização dos níveis de cálcio e PTH ao longo da vida, e sob estresse como infecção, cirurgia ou gravidez, a hipocalcemia pode piorar6).
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de desenvolvimento
A patologia subjacente à DGS é uma anormalidade do desenvolvimento do terceiro e quarto arcos faríngeos durante o período embrionário. O terceiro arco faríngeo forma o timo e as glândulas paratireoides inferiores, enquanto o quarto arco faríngeo forma as glândulas paratireoides superiores 1). A hipoplasia dessas estruturas é a principal causa de imunodeficiência, hipocalcemia e malformações cardíacas.
A região 22q11.2 contém 44 genes codificadores de proteínas conhecidos 4). Entre eles, o gene TBX1 é expresso nas células dos arcos faríngeos e controla a migração das células da crista neural. As células da crista neural participam da formação de muitas estruturas, como o esqueleto craniofacial, a cápsula do timo e a arquitetura vascular do arco aórtico 4). O desequilíbrio na dosagem de TBX1 causa anormalidades na migração da crista neural, resultando no quadro clínico variado da DGS.
DGS parcial
Hipoplasia do timo: O tecido tímico residual mantém parcialmente a produção de células T.
Redução de células T na infância: Com o crescimento, ocorre proliferação homeostática de células T estimulada por IL-7, e o número de células T periféricas aparentemente normaliza8).
Deficiência de IgM: A anormalidade qualitativa das células T resulta em suporte insuficiente para as células B, podendo levar à deficiência de imunoglobulinas (especialmente IgM) na idade adulta8).
DGS Completa
Ausência de timo: caracterizada pela completa ausência de tecido tímico, ocorre em cerca de 1,5% dos pacientes com DGS8).
Imunodeficiência grave: a imunidade celular é significativamente prejudicada, com alto risco de infecções oportunistas.
Prognóstico: sem transplante, a expectativa de vida é inferior a 1 ano, sendo necessário transplante de timo ou transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Em experimentos com animais, foi demonstrado que a deficiência da isoforma VEGF164 causa anomalias congênitas semelhantes à DGS em camundongos7). A VEGF164 também está envolvida no desenvolvimento normal dos vasos sanguíneos da retina, e anormalidades nessa via são suspeitas de causar tortuosidade dos vasos retinianos e malformações vasculares.
Kozak et al. (2022) relataram pela primeira vez malformações vasculares da retina, hemorragias peripapilares, intraretinianas e vítreas em crianças com DGS7). Na angiografia fluoresceínica, não foi observado extravasamento de corante dos vasos malformados, e a fragilidade da estrutura vascular devido à desregulação do VEGF foi inferida como causa da hemorragia.
A hipocalcemia devido à hipoplasia das paratireoides pode complicar com catarata e edema de papila. O edema de papila é observado em cerca de 18% dos casos de hipoparatireoidismo idiopático e desaparece com a melhora da hipocalcemia.
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de estudo)
de Wallau et al. (2024) estudaram 61 pacientes com deleção 22q11.2 e investigaram a associação entre a origem parental da deleção e as manifestações clínicas4). Pacientes com deleção de origem materna apresentaram maior frequência de cardiopatia congênita (66% vs 53%), anormalidades endócrinas (21% vs 9%) e anormalidades esqueléticas (66% vs 47%). Convulsões e escoliose foram observadas apenas em pacientes com deleção de origem materna (p<0,05). Embora a significância estatística não tenha sido alcançada em muitos itens, sugere-se que a deleção de origem materna pode resultar em um fenótipo mais grave.
Via do VEGF e mecanismo molecular das anomalias vasculares oculares
A deficiência da isoforma VEGF164 causa fenótipos semelhantes à DGS em camundongos, sugerindo que a via do VEGF pode ser um modificador da doença na DGS7). A elucidação da base molecular das anomalias da vascularização retiniana pode levar a futuras estratégias terapêuticas preventivas direcionadas ao VEGF.
Hare et al. (2022) relataram a associação de tumores malignos em pacientes com DGS 8). Em um estudo multicêntrico com 687 crianças, a incidência de tumores malignos em pacientes com DGS menores de 14 anos foi de aproximadamente 900 por 100.000, significativamente maior em comparação com 3,4 por 100.000 em crianças em geral. Acredita-se que a deficiência de células T, infecção/inflamação crônica e deleções dos genes COMT e do gene supressor tumoral SMARCB1 estejam envolvidos.
Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
Wylazlowska AJ, Grabarczyk M, Gorczyca M, Matusik P. Late diagnosis of DiGeorge syndrome in a 13-year-old male with subclinical course of the disease. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2023;29(4):259-266.
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de Wallau MB, Xavier AC, Moreno CA, et al. 22q11.2 deletion syndrome: influence of parental origin on clinical heterogeneity. Genes. 2024;15(4):518.
Altshuler E, Saidi A, Budd J. DiGeorge syndrome: consider the diagnosis. BMJ Case Rep. 2022;15:e245164.
Liarakos AL, Tran P, Rao R, Murthy N. Late maternal diagnosis of DiGeorge syndrome with congenital hypoparathyroidism following antenatal detection of the same 22q11.2 microdeletion syndrome in the fetus. BMJ Case Rep. 2022;15:e250350.
Kozak I, Ali SA, Wu WC. Novel retinal observations in a child with DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101608.
Hare H, Tiwari P, Baluch A, Greene J. Infectious complications of DiGeorge syndrome in the setting of malignancy. Cureus. 2022;14(6):e26277.
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