眼前段所見
迪喬治症候群的眼科徵候
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 迪喬治症候群的眼科徵候
Section titled “1. 迪喬治症候群的眼科徵候”迪喬治症候群（DiGeorge syndrome; DGS）是一種由第22號染色體長臂微缺失（22q11.2 deletion）引起的先天性疾病。1960年代由Angelo DiGeorge博士首次報告。以咽囊發育異常為基礎，表現為心臟畸形、副甲狀腺發育不全、胸腺發育不全、顱顏面異常等多種臨床表現。
發生率為每3000至6000名新生兒中1例，是最常見的微缺失症候群1)2)。約90%的病例為新發突變，約10%為體染色體顯性遺傳，從父母一方繼承5)6)。85%的患者存在約2.54Mb的缺失，包含約40個基因5)。
DGS已記載超過180種臨床症狀，表現型多樣性極大6)。眼科徵候也多種多樣，包括視網膜血管迂曲、後胚胎環、眼瞼異常、斜視、屈光異常、前眼部發育異常等廣泛表現。所有確診患者均需進行眼科評估。
Q
成年後能否被診斷？
A
成年期診斷並不罕見。在1990年代後期基因檢測普及之前出生的患者，或僅表現為低血鈣而無心臟畸形的病例，容易延遲診斷5)。文獻中最高有71歲才首次確診的病例9)。據報導，約60%的成人DGS是透過子女的診斷而發現的5)。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”DGS患者自覺的眼部症狀取決於合併的眼部發現類型與嚴重程度。
全身症狀具有以下特徵：
- 低血鈣症狀：手足抽搐、痙攣、肌肉抽搐。新生兒期常見，但青春期和懷孕期間也可能顯現6)。
- 易感染性：因胸腺發育不全導致免疫缺陷，引起反覆呼吸道感染和真菌感染8)。
- 發展遲緩：約90%的患者出現，運動發展和語言發展均延遲1)。
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”DGS的眼科徵象分為眼外、眼前段和眼後段表現。
後眼部所見
眼外表現包括以下：
- 眼瞼遮蓋（帽狀眼瞼）：約20%患者出現，是最常見的眼瞼表現。
- 眼瞼下垂：程度不一。
- 斜視：15%～18%合併，表現為間歇性外斜視等7)。
- 眼距過寬（telecanthus）及眶下變色：作為臉部異常的一部分。
Q
何時應進行眼科檢查？
A
在22q11.2缺失症候群初次診斷時應進行全面的眼科檢查，之後根據個別發現進行追蹤。對於存在後胚胎環、視網膜血管迂曲、眼瞼遮蓋等特徵性表現但尚未確診的患者，應考慮轉診進行遺傳學評估。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”大多數DGS病例是由第22號染色體22q11.2區域1.5~3 Mb的異合子基因缺失所引起。該區域存在低拷貝重複序列（LCR），非對偶基因同源重組（NAHR）是缺失的主要原因4)。
缺失區域內的TBX1基因被認為是最重要的責任基因。TBX1控制神經嵴細胞的遷移，並參與咽弓衍生結構（顱顏面骨、胸腺、副甲狀腺、心臟流出道）的形態形成1)4)。據報導，包含TBX1缺失的病例中心臟畸形和免疫缺陷更為顯著8)。
除遺傳原因外，致畸因子（母親飲酒、母親糖尿病、視黃酸）也與DGS的發生有關。
de Wallau等人（2024）對61名22q11.2缺失症候群患者進行研究，探討缺失的親本來源（母親來源48%，父親來源52%）與臨床表現之間的關聯4)。母親來源缺失的患者中，癲癇發作（p=0.0455）和脊柱側彎（p=0.0200）顯著較多，且總動脈幹和肺動脈閉鎖僅見於母親來源組。先天性心臟病和內分泌異常也略為常見，提示母親來源的缺失可能導致更嚴重的表現型。
Q
會遺傳嗎？
A
約90%為新發突變，父母未患病。但約10%為體染色體顯性遺傳，從父母一方繼承5)6)。患者子女有50%的機率繼承該缺失。部分症狀輕微的親代可能未被診斷，直到子女發病才被發現6)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”臨床診斷標準
Section titled “臨床診斷標準”DGS的確定診斷需符合CD3陽性T細胞數減少（<500/mm³），並滿足以下三項中的至少兩項。
- 心臟流出道畸形（如總動脈幹、法洛氏四重症、主動脈弓離斷等）
- 持續超過3週的低血鈣症
- 22q11.2缺失
主要遺傳學檢查方法的特點如下所示。
| 檢測方法 | 特點 | 敏感度 |
|---|---|---|
| aCGH | 可檢測全基因組脈絡膜新生血管。最推薦。 | 高 |
| FISH | 傳統的黃金標準 | 小缺失難以檢測6) |
| MLPA | 與FISH相當。有助於快速診斷 | 中等 |
- aCGH（陣列比較基因組雜交）：可檢測所有染色體的拷貝數變化，是目前最推薦的檢測方法。
- FISH（螢光原位雜交）：使用TUPLE1探針的傳統金標準，但可能無法檢測非典型的小缺失1)6)。
- CMA（染色體微陣列分析）：靈敏度等於或高於aCGH，可檢測比FISH更微小的缺失6)。
- MLPA：被認為與FISH相當，用於aCGH後的確認或快速診斷5)。
- 新生兒篩查：通過TREC（T細胞受體切除環）分析可篩查T細胞發育異常5)。
DGS是一種容易延遲診斷的疾病，尤其是僅表現為低鈣血症而無心臟畸形的病例，可能直到成年期才被發現2)5)6)。
Wylazlowska等人（2023）報告了一名13歲首次診斷為DGS的男孩2)。該患者因肌酸激酶升高懷疑肌營養不良而進行aCGH檢測，偶然發現22q11.2缺失。既往病歷中至少有兩次低鈣血症記錄，但被忽視了。
DGS患者的眼科評估包括以下內容：
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”DGS無根治性治療，基本治療是針對各器官併發症的症狀治療和多科別協作管理。
副甲狀腺功能低下症的治療
Section titled “副甲狀腺功能低下症的治療”副甲狀腺功能低下症引起的低血鈣見於50%～70%的DGS患者2)。治療基礎是口服鈣劑和活性維生素D製劑。
- 補鈣：口服鈣劑2)9)。
- 活性維生素D：副甲狀腺素缺乏時，25-羥基維生素D轉化為1,25-二羥基維生素D的過程受損，因此使用阿法骨化醇或骨化三醇等活性維生素D製劑2)。
- 補充鎂：視需要合併使用2)。
低血鈣繼發的白內障進展病例為手術適應症。視乳頭水腫隨著低血鈣改善約在1~5個月內消退。
免疫缺陷的管理
Section titled “免疫缺陷的管理”- 部分型DGS：表現為輕至中度免疫缺陷。對於反覆感染，可預防性使用抗菌藥物8)。
- 完全型DGS：特徵為胸腺組織完全缺失和重度免疫缺陷，需要胸腺移植或造血幹細胞移植8)。
- 免疫球蛋白補充（IVIG）：用於免疫球蛋白降低的病例8)。
心臟畸形的治療
Section titled “心臟畸形的治療”先天性心臟畸形（如法洛氏四重症、心室中隔缺損、主動脈弓中斷等）需進行外科修復手術5)。
- 眼眶囊腫：為促進眼眶生長，觀察至成人大小（約5歲時達成人90%），之後進行手術切除3)。
- 玻璃體出血：期待自然吸收，進行觀察；若不吸收，考慮抗VEGF藥物玻璃體內注射及玻璃體切除術7)。
- 斜視：必要時進行手術矯正。
- 屈光不正和弱視：早期發現和矯正很重要。
Q
副甲狀腺功能低下症如何治療？
A
基礎治療為口服鈣劑與活性維生素D製劑（如阿法骨化醇、骨化三醇等）2)。由於PTH缺乏時非活性維生素D的活化受阻，必須使用活性型。需終身監測血鈣與PTH值，在感染、手術、懷孕等壓力下低鈣血症可能惡化6)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”咽囊發育異常
Section titled “咽囊發育異常”DGS的基礎病理為胚胎期第3及第4咽囊的發育異常。第3咽囊形成胸腺與下副甲狀腺，第4咽囊形成上副甲狀腺1)。這些結構的發育不全導致免疫缺陷、低鈣血症與心臟畸形的主要原因。
TBX1與神經嵴細胞
Section titled “TBX1與神經嵴細胞”22q11.2區域包含44個已知的蛋白質編碼基因4)。其中，TBX1基因在咽弓內的細胞中表現，並控制神經嵴細胞的遷移。神經嵴細胞參與許多結構的形成，包括顱顏面骨骼、胸腺被膜和主動脈弓的血管構築4)。TBX1的劑量失衡導致神經嵴遷移異常，從而引起DGS的多樣臨床表現。
部分型DGS
胸腺發育不全：殘留的胸腺組織部分維持T細胞的生成。
兒童期T細胞減少：隨著成長，IL-7刺激的T細胞恆定增殖發生，周邊T細胞數目看似正常化8)。
IgM缺乏：T細胞的品質異常導致對B細胞的輔助不足，可能在成年期引起免疫球蛋白缺乏（尤其是IgM）8)。
完全型DGS
胸腺缺失：以胸腺組織完全缺失為特徵，約佔DGS患者的1.5% 8)。
重度免疫缺陷：細胞性免疫嚴重受損，伺機性感染風險高。
預後：若不進行移植，平均存活期不足1年，需要胸腺移植或造血幹細胞移植。
VEGF路徑與視網膜血管異常
Section titled “VEGF路徑與視網膜血管異常”動物實驗顯示，VEGF164異構體缺失可在小鼠中引起類似DGS的先天異常 7)。VEGF164也參與視網膜血管的正常發育，該路徑的異常被推測是視網膜血管迂曲和血管形成異常的原因。
Kozak等人（2022）首次報告DGS兒童出現視網膜血管形成異常、視乳頭周圍、視網膜內和玻璃體出血 7)。螢光眼底造影顯示異常血管無染料滲漏，推測VEGF調控異常導致的血管結構脆弱是出血的原因。
副甲狀腺功能低下症與眼部併發症
Section titled “副甲狀腺功能低下症與眼部併發症”副甲狀腺發育不全導致的低血鈣症可能引起白內障和視乳頭水腫。視乳頭水腫在特發性副甲狀腺功能低下症中約佔18%，隨著低血鈣症的改善而消退。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”親代來源的影響與臨床異質性
Section titled “親代來源的影響與臨床異質性”de Wallau等人（2024）對61名22q11.2DS患者進行研究，探討缺失的親代來源與臨床症狀之間的關聯4)。母源缺失的患者先天性心臟病（66% vs 53%）、內分泌異常（21% vs 9%）和骨骼異常（66% vs 47%）的發生率略高。癲癇發作和脊柱側彎僅在母源缺失的患者中觀察到（p<0.05）。儘管許多項目未達到統計學顯著性，但提示母源缺失可能導致更嚴重的表型。
VEGF路徑與眼血管異常的分子機制
Section titled “VEGF路徑與眼血管異常的分子機制”由於VEGF164異構體缺失在小鼠中引起DGS樣表型，因此VEGF路徑被認為是DGS的疾病修飾因子7)。闡明視網膜血管異常的分子基礎可能為未來針對VEGF的預防性治療策略鋪路。
惡性腫瘤風險
Section titled “惡性腫瘤風險”Hare等人（2022）報告了DGS患者中惡性腫瘤的發生情況8)。在一項針對687名兒童的多中心研究中，14歲以下DGS患者的惡性腫瘤發生率約為每10萬人900例，顯著高於一般兒童人群的每10萬人3.4例。T細胞缺陷、慢性感染/炎症以及COMT基因和SMARCB1腫瘤抑制基因的缺失被認為與此有關。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
- Wylazlowska AJ, Grabarczyk M, Gorczyca M, Matusik P. Late diagnosis of DiGeorge syndrome in a 13-year-old male with subclinical course of the disease. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2023;29(4):259-266.
- Chandramohan A, Sears CM, Huang LC, et al. Microphthalmia and orbital cysts in DiGeorge syndrome. J AAPOS. 2021;25(6):358-360.
- de Wallau MB, Xavier AC, Moreno CA, et al. 22q11.2 deletion syndrome: influence of parental origin on clinical heterogeneity. Genes. 2024;15(4):518.
- Altshuler E, Saidi A, Budd J. DiGeorge syndrome: consider the diagnosis. BMJ Case Rep. 2022;15:e245164.
- Liarakos AL, Tran P, Rao R, Murthy N. Late maternal diagnosis of DiGeorge syndrome with congenital hypoparathyroidism following antenatal detection of the same 22q11.2 microdeletion syndrome in the fetus. BMJ Case Rep. 2022;15:e250350.
- Kozak I, Ali SA, Wu WC. Novel retinal observations in a child with DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101608.
- Hare H, Tiwari P, Baluch A, Greene J. Infectious complications of DiGeorge syndrome in the setting of malignancy. Cureus. 2022;14(6):e26277.
- Chen X, Yang L, Li J, Tan H. Hypoparathyroidism and late-onset hypogonadism in an adult male with familial 22q11.2 deletion syndrome: a case report with 3-year follow-up and review of the literature. BMC Endocr Disord. 2022;22:278.