Hội chứng DiGeorge (DGS) là một bệnh bẩm sinh do mất đoạn nhỏ trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 22 (22q11.2 deletion). Lần đầu tiên được báo cáo bởi bác sĩ Angelo DiGeorge vào những năm 1960. Dựa trên sự phát triển bất thường của túi hầu, hội chứng này biểu hiện nhiều triệu chứng lâm sàng đa dạng như dị tật tim, tuyến cận giáp kém phát triển, tuyến ức kém phát triển, và các bất thường về sọ mặt.
Tần suất xuất hiện là 1 trên 3.000–6.000 ca sinh, đây là hội chứng mất đoạn nhỏ phổ biến nhất 1)2). Khoảng 90% trường hợp là đột biến de novo (mới phát sinh), khoảng 10% di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường từ cha mẹ 5)6). 85% người mắc bệnh có mất đoạn khoảng 2,54Mb, bao gồm khoảng 40 gen 5).
Hội chứng DiGeorge có hơn 180 triệu chứng lâm sàng được mô tả, với sự đa dạng kiểu hình rất lớn 6). Các dấu hiệu nhãn khoa cũng rất đa dạng, bao gồm uốn khúc mạch máu võng mạc, vòng mống mắt sau, bất thường mí mắt, lác, tật khúc xạ, và bất thường phát triển phần trước mắt. Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh này đều cần được đánh giá nhãn khoa.
Chẩn đoán ở tuổi trưởng thành không hiếm gặp. Những bệnh nhân sinh ra trước cuối những năm 1990 khi xét nghiệm di truyền chưa phổ biến, hoặc những trường hợp chỉ có hạ canxi máu mà không có dị tật tim, thường bị chẩn đoán muộn 5). Y văn ghi nhận trường hợp được chẩn đoán lần đầu ở tuổi 71 9). Khoảng 60% bệnh nhân DGS trưởng thành được phát hiện thông qua chẩn đoán ở trẻ em 5).
Các triệu chứng mắt mà bệnh nhân DGS tự cảm nhận phụ thuộc vào loại và mức độ nghiêm trọng của các bất thường mắt kèm theo.
Các triệu chứng toàn thân sau đây là đặc trưng:
Các dấu hiệu nhãn khoa của DGS được phân loại thành ngoài nhãn cầu, tiền phòng và hậu phòng.
Dấu hiệu tiền phòng
Vòng sau phôi thai: Dấu hiệu đoạn trước phổ biến nhất, gặp ở khoảng 49% bệnh nhân.
Mắt nhỏ – Dị tật đoạn trước: Biểu hiện giác mạc nhỏ, mống mắt tồn dư, thiểu sản mống mắt một phần 3).
U nhú (Coloboma): Các trường hợp u nhú hắc mạc-võng mạc lan từ thần kinh thị giác đến hoàng điểm đã được báo cáo 3).
Bất thường Peters – Giác mạc hóa củng mạc: Một dạng rối loạn phát triển đoạn trước nặng.
Đục thủy tinh thể: Có thể xảy ra thứ phát sau hạ canxi máu do suy tuyến cận giáp9).
Dấu hiệu ở phần sau mắt
Ngoằn ngoèo mạch máu võng mạc: Gặp ở 24–75% bệnh nhân mắc hội chứng mất đoạn 22q11.2, đây là dấu hiệu phổ biến nhất ở phần sau mắt7). Không có mối tương quan với bệnh tim mạch.
Dị dạng mạch máu võng mạc: Đã có báo cáo về trường hợp xuất huyết nội nhãn và xuất huyết dịch kính từ các mạch máu dị dạng7).
Bất thường gai thị: gai thị nghiêng, phù gai thị (thứ phát sau hạ canxi máu), xơ hóa trên gai thị.
Tồn tại mạch máu thai nhi dai dẳng (PFV): Có trường hợp đầu tiên được báo cáo trong DGS3).
Các dấu hiệu ngoài mắt bao gồm:
Khi chẩn đoán lần đầu hội chứng mất đoạn 22q11.2, cần thực hiện khám mắt toàn diện, sau đó theo dõi dựa trên từng phát hiện cụ thể. Ở những bệnh nhân chưa được chẩn đoán nhưng có các dấu hiệu đặc trưng như vòng mống mắt sau, mạch máu võng mạc ngoằn ngoèo, hoặc mí mắt che phủ, nên cân nhắc giới thiệu đến đánh giá di truyền.
Phần lớn DGS là do mất đoạn dị hợp tử 1,5–3 Mb ở vùng 22q11.2 của nhiễm sắc thể số 22. Vùng này chứa các trình tự lặp lại sao chép thấp (LCR) và tái tổ hợp tương đồng không alen (NAHR) là nguyên nhân chính gây mất đoạn4).
Gen TBX1 nằm trong vùng mất đoạn được coi là gen chịu trách nhiệm quan trọng nhất. TBX1 kiểm soát sự di chuyển của tế bào mào thần kinh và tham gia vào quá trình hình thành các cấu trúc có nguồn gốc từ cung hầu (xương sọ mặt, tuyến ức, tuyến cận giáp, đường ra của tim)1)4). Ở những bệnh nhân có mất đoạn TBX1, dị tật tim và suy giảm miễn dịch thường rõ rệt hơn8).
Ngoài nguyên nhân di truyền, các yếu tố gây quái thai (mẹ uống rượu, mẹ bị tiểu đường, axit retinoic) cũng liên quan đến sự phát triển của DGS.
de Wallau và cộng sự (2024) đã nghiên cứu mối liên quan giữa nguồn gốc của đoạn mất (từ mẹ 48%, từ cha 52%) và biểu hiện lâm sàng ở 61 bệnh nhân mắc hội chứng mất đoạn 22q11.24). Bệnh nhân có đoạn mất từ mẹ có tỷ lệ co giật (p=0,0455) và vẹo cột sống (p=0,0200) cao hơn đáng kể, và chỉ có nhóm này mới thấy thân động mạch chung và teo động mạch phổi. Dị tật tim bẩm sinh và bất thường nội tiết cũng có tần suất cao hơn một chút, cho thấy đoạn mất từ mẹ có thể gây ra kiểu hình nặng hơn.
Khoảng 90% là đột biến de novo (mới), cha mẹ không mắc bệnh. Tuy nhiên, khoảng 10% được di truyền từ cha mẹ theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường 5)6). Con của người mắc bệnh có 50% nguy cơ thừa hưởng đột biến mất đoạn. Đặc biệt, có trường hợp cha mẹ có triệu chứng nhẹ chưa được chẩn đoán, chỉ phát hiện khi con mắc bệnh 6).
Chẩn đoán xác định DGS dựa trên sự giảm số lượng tế bào T CD3 dương tính (<500/mm³) kèm theo đáp ứng ít nhất 2 trong 3 tiêu chí sau:
Đặc điểm của các phương pháp xét nghiệm di truyền chính được trình bày dưới đây.
| Phương pháp xét nghiệm | Đặc điểm | Độ nhạy |
|---|---|---|
| aCGH | Phát hiện màng tân mạch hắc mạc toàn bộ gen. Khuyến nghị nhất | Cao |
| FISH | Tiêu chuẩn vàng truyền thống | Khó phát hiện mất đoạn nhỏ6) |
| MLPA | Tương đương FISH. Hữu ích cho chẩn đoán nhanh | Mức độ trung bình |
DGS là bệnh dễ bị chẩn đoán muộn, đặc biệt ở những trường hợp chỉ có hạ canxi máu mà không kèm dị tật tim, bệnh có thể bị bỏ sót cho đến tuổi trưởng thành2)5)6).
Wylazlowska và cộng sự (2023) đã báo cáo một bé trai lần đầu được chẩn đoán mắc DGS ở tuổi 13 2). Bệnh nhân này được chỉ định xét nghiệm aCGH vì nghi ngờ loạn dưỡng cơ do nồng độ creatine kinase cao, và tình cờ phát hiện mất đoạn 22q11.2. Hồ sơ bệnh án trước đây ghi nhận ít nhất hai lần hạ canxi máu, nhưng đã bị bỏ qua.
Đánh giá nhãn khoa ở bệnh nhân DGS bao gồm:
Không có phương pháp điều trị triệt để cho DGS; điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng cho các biến chứng của từng cơ quan và quản lý phối hợp đa chuyên khoa.
Hạ canxi máu do suy tuyến cận giáp gặp ở 50–70% bệnh nhân DGS 2). Điều trị cơ bản là uống chế phẩm canxi và vitamin D hoạt tính.
Các trường hợp tiến triển của đục thủy tinh thể thứ phát do hạ canxi máu là chỉ định phẫu thuật. Phù gai thị sẽ thoái lui trong khoảng 1-5 tháng sau khi cải thiện tình trạng hạ canxi máu.
Đối với các dị tật tim bẩm sinh (tứ chứng Fallot, thông liên thất, gián đoạn quai động mạch chủ, v.v.), phẫu thuật sửa chữa được thực hiện 5).
Cơ bản là dùng đường uống các chế phẩm canxi và vitamin D hoạt tính (alfacalcidol, calcitriol, v.v.) 2). Do thiếu PTH làm suy giảm hoạt hóa vitamin D không hoạt tính, nên nhất thiết phải sử dụng dạng hoạt tính. Cần theo dõi nồng độ canxi và PTH suốt đời; dưới các tình trạng căng thẳng như nhiễm trùng, phẫu thuật, mang thai, hạ canxi máu có thể trở nên trầm trọng hơn 6).
Cơ chế bệnh sinh nền tảng của DGS là sự phát triển bất thường của túi hầu thứ 3 và thứ 4 trong thời kỳ phôi thai. Túi hầu thứ 3 hình thành tuyến ức và tuyến cận giáp dưới, trong khi túi hầu thứ 4 hình thành tuyến cận giáp trên 1). Sự kém phát triển của các cấu trúc này là nguyên nhân chính gây suy giảm miễn dịch, hạ canxi máu và dị tật tim.
Vùng 22q11.2 chứa 44 gen mã hóa protein đã biết 4). Trong số đó, gen TBX1 biểu hiện trong các tế bào của vòm hầu và kiểm soát sự di chuyển của tế bào mào thần kinh. Tế bào mào thần kinh tham gia vào sự hình thành nhiều cấu trúc như xương sọ mặt, vỏ tuyến ức và cấu trúc mạch máu của cung động mạch chủ 4). Sự mất cân bằng liều lượng của TBX1 gây ra bất thường trong sự di chuyển của tế bào mào thần kinh, dẫn đến các biểu hiện lâm sàng đa dạng của DGS.
DGS thể một phần
Giảm sản tuyến ức: Mô tuyến ức còn sót lại duy trì một phần sản xuất tế bào T.
Giảm tế bào T ở trẻ em: Khi lớn lên, sự kích thích IL-7 gây tăng sinh ổn định tế bào T, số lượng tế bào T ngoại vi dường như bình thường hóa8).
Thiếu hụt IgM: Do bất thường chất lượng tế bào T, hỗ trợ tế bào B không đầy đủ, có thể dẫn đến thiếu hụt immunoglobulin (đặc biệt là IgM) ở tuổi trưởng thành8).
DGS thể hoàn toàn
Thiếu tuyến ức: Đặc trưng bởi sự vắng mặt hoàn toàn của mô tuyến ức, chiếm khoảng 1,5% bệnh nhân DGS8).
Suy giảm miễn dịch nặng: Miễn dịch tế bào bị tổn thương nghiêm trọng, nguy cơ nhiễm trùng cơ hội cao.
Tiên lượng: Tuổi thọ trung bình dưới 1 năm nếu không được ghép, cần ghép tuyến ức hoặc ghép tế bào gốc tạo máu.
Trong các thí nghiệm trên động vật, sự thiếu hụt đồng dạng VEGF164 đã được chứng minh gây ra các dị tật bẩm sinh tương tự như DGS ở chuột 7). VEGF164 cũng tham gia vào sự phát triển bình thường của mạch máu võng mạc, và sự bất thường của con đường này được cho là nguyên nhân gây ra hiện tượng mạch máu võng mạc quanh co và dị dạng mạch máu.
Kozak và cộng sự (2022) lần đầu tiên báo cáo về dị dạng mạch máu võng mạc, xuất huyết quanh gai thị, trong võng mạc và dịch kính ở trẻ em mắc DGS 7). Chụp mạch huỳnh quang không cho thấy sự thoát thuốc nhuộm từ các mạch dị dạng, và người ta suy luận rằng sự yếu kém cấu trúc mạch máu do rối loạn điều hòa VEGF là nguyên nhân gây xuất huyết.
Hạ canxi máu do thiểu sản tuyến cận giáp có thể gây ra đục thủy tinh thể và phù gai thị. Phù gai thị được ghi nhận ở khoảng 18% bệnh nhân suy tuyến cận giáp vô căn và sẽ thoái lui khi tình trạng hạ canxi máu được cải thiện.
de Wallau và cộng sự (2024) đã nghiên cứu trên 61 bệnh nhân 22q11.2DS để xem xét mối liên quan giữa nguồn gốc cha mẹ của đoạn mất và biểu hiện lâm sàng 4). Bệnh nhân có đoạn mất từ mẹ có tần suất cao hơn về bệnh tim bẩm sinh (66% so với 53%), bất thường nội tiết (21% so với 9%) và bất thường xương (66% so với 47%). Co giật và vẹo cột sống chỉ gặp ở nhóm có đoạn mất từ mẹ (p<0,05). Mặc dù không có ý nghĩa thống kê ở nhiều chỉ số, nhưng kết quả gợi ý rằng đoạn mất từ mẹ có thể dẫn đến kiểu hình nặng hơn.
Sự thiếu hụt đồng dạng VEGF164 gây ra kiểu hình giống DGS ở chuột, từ đó cho thấy con đường VEGF có thể là yếu tố điều chỉnh bệnh trong DGS 7). Việc làm sáng tỏ cơ sở phân tử của sự hình thành mạch máu võng mạc bất thường có thể dẫn đến các chiến lược điều trị dự phòng nhắm vào VEGF trong tương lai.
Hare và cộng sự (2022) đã báo cáo về sự kết hợp của khối u ác tính ở bệnh nhân DGS 8). Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 687 trẻ em, tỷ lệ mắc khối u ác tính ở bệnh nhân DGS dưới 14 tuổi là khoảng 900 trên 100.000 người, cao hơn đáng kể so với 3,4 trên 100.000 ở trẻ em nói chung. Thiếu hụt tế bào T, nhiễm trùng và viêm mạn tính, mất gen COMT và gen ức chế khối u SMARCB1 được cho là có liên quan.
