Le syndrome de DiGeorge (DGS) est une maladie congénitale due à une microdélétion du bras long du chromosome 22 (délétion 22q11.2). Il a été décrit pour la première fois dans les années 1960 par le Dr Angelo DiGeorge. Il repose sur un développement anormal des poches pharyngiennes et se manifeste par une variété de signes cliniques incluant des malformations cardiaques, une hypoplasie parathyroïdienne, une hypoplasie thymique et des anomalies craniofaciales.
La fréquence est de 1 naissance sur 3 000 à 6 000, ce qui en fait le syndrome de microdélétion le plus fréquent1)2). Environ 90 % des cas sont des mutations de novo, et environ 10 % sont hérités des parents selon un mode autosomique dominant5)6). 85 % des personnes atteintes présentent une délétion d’environ 2,54 Mb, comprenant environ 40 gènes5).
Le syndrome de DiGeorge (DGS) présente plus de 180 symptômes cliniques décrits, avec une grande diversité phénotypique6). Les signes ophtalmologiques sont également variés, incluant des tortuosités vasculaires rétiniennes, un embryotoxon postérieur, des anomalies palpébrales, un strabisme, des erreurs de réfraction et des anomalies du développement du segment antérieur. Tous les patients diagnostiqués avec cette maladie nécessitent une évaluation ophtalmologique.
QPeut-on être diagnostiqué à l'âge adulte ?
A
Le diagnostic à l’âge adulte n’est pas rare. Les patients nés avant la généralisation des tests génétiques à la fin des années 1990, ou ceux présentant uniquement une hypocalcémie sans malformation cardiaque, sont souvent diagnostiqués tardivement5). La littérature rapporte un cas diagnostiqué pour la première fois à 71 ans9). Environ 60 % des adultes atteints de DGS sont découverts à la suite du diagnostic d’un enfant5).
Les symptômes oculaires ressentis par les patients atteints de DGS dépendent du type et de la sévérité des manifestations oculaires associées.
Baisse de l’acuité visuelle : due à des anomalies structurelles du segment antérieur à postérieur, telles que la cataracte, le colobome et la microphtalmie.
Diplopie et anomalie de l’alignement oculaire : peuvent être observées en association avec un strabisme (présent dans 15 à 18 % des cas).
Douleur oculaire et rougeur : peuvent survenir en cas d’uvéite associée.
Les symptômes systémiques suivants sont caractéristiques :
Symptômes liés à l’hypocalcémie : tétanie, convulsions, crampes musculaires. Fréquents chez le nouveau-né, mais peuvent également se manifester à l’adolescence ou pendant la grossesse6).
Susceptibilité aux infections : en raison de l’immunodéficience due à l’hypoplasie thymique, des infections respiratoires et fongiques récurrentes surviennent8).
Retard de développement : observé chez environ 90 % des patients, avec un retard à la fois moteur et du langage1).
Signes cliniques (observations du médecin lors de l’examen)
Colobome : des cas de colobome chorio-rétinien s’étendant du nerf optique à la macula ont été rapportés3).
Anomalie de Peters et cornée sclérosée : un type de dysgénésie sévère du segment antérieur.
Cataracte : peut survenir secondairement à une hypocalcémie due à une hypoparathyroïdie 9).
Signes du segment postérieur
Tortuosité des vaisseaux rétiniens : observée chez 24 à 75 % des patients atteints du syndrome de délétion 22q11.2, c’est le signe du segment postérieur le plus fréquent 7). Aucune corrélation avec les maladies cardiovasculaires n’a été établie.
Anomalies vasculaires rétiniennes : des cas d’hémorragie rétinienne et d’hémorragie du vitré à partir de vaisseaux anormaux ont été rapportés 7).
Anomalie papillaire : papille inclinée, œdème papillaire (secondaire à une hypocalcémie), fibrose papillaire.
Persistance du vitré primitif (PFV) : des cas ont été rapportés pour la première fois dans le DGS3).
Les signes extra-oculaires suivants sont observés :
Paupières en capuchon (paupières en forme de capuchon) : observé dans environ 20 % des cas, c’est le signe palpébral le plus fréquent.
Strabisme : survient dans 15 à 18 % des cas, se présentant sous forme d’exotropie intermittente7).
Télécanthe (telecanthus) et décoloration sous-orbitaire : observés comme partie des anomalies faciales.
QQuand faut-il passer un examen ophtalmologique ?
A
Lors du diagnostic initial du syndrome de délétion 22q11.2, un examen ophtalmologique complet doit être réalisé, suivi d’un suivi adapté en fonction des résultats individuels. Chez les patients non diagnostiqués présentant des signes caractéristiques tels qu’un anneau cornéen postérieur embryotoxique, une tortuosité des vaisseaux rétiniens ou un épicanthus, une orientation vers une évaluation génétique doit être envisagée.
La majorité des cas de DGS résultent d’une délétion hétérozygote de 1,5 à 3 Mb dans la région 22q11.2 du chromosome 22. Cette région contient des séquences répétées à faible nombre de copies (LCR), et la recombinaison homologue non allélique (NAHR) est la principale cause de la délétion 4).
Le gène TBX1, situé dans la région délétée, est considéré comme le gène responsable le plus important. TBX1 régule la migration des cellules de la crête neurale et participe à la morphogenèse des structures dérivées des arcs pharyngés (os craniofaciaux, thymus, glandes parathyroïdes, voie d’éjection cardiaque) 1)4). Les cas incluant la délétion de TBX1 présentent des malformations cardiaques et une immunodéficience plus marquées 8).
Outre les causes génétiques, les facteurs tératogènes (consommation d’alcool maternelle, diabète maternel, acide rétinoïque) sont également associés au développement du DGS.
de Wallau et al. (2024) ont examiné l’association entre l’origine parentale de la délétion (maternelle 48%, paternelle 52%) et le phénotype clinique chez 61 patients atteints du syndrome de délétion 22q11.24). Les patients avec une délétion d’origine maternelle présentaient significativement plus de convulsions (p=0,0455) et de scoliose (p=0,0200), et le tronc artériel commun et l’atrésie pulmonaire n’étaient observés que dans ce groupe. Les cardiopathies congénitales et les anomalies endocriniennes étaient également légèrement plus fréquentes, suggérant que les délétions d’origine maternelle pourraient entraîner un phénotype plus sévère.
QEst-ce héréditaire ?
A
Environ 90 % des cas sont dus à des mutations de novo (nouvelles), les parents n’étant pas atteints. Cependant, environ 10 % sont hérités d’un parent selon un mode autosomique dominant5)6). Les enfants d’une personne atteinte ont 50 % de risque d’hériter de la délétion. Il arrive que des parents avec des symptômes légers soient non diagnostiqués jusqu’à ce que leur enfant présente la maladie6).
Les caractéristiques des principales méthodes de tests génétiques sont présentées ci-dessous.
Méthode de test
Caractéristiques
Sensibilité
aCGH
Détection des néovascularisations choroïdiennes sur l’ensemble du génome. La plus recommandée
Élevée
FISH
Gold standard traditionnel
Petites délétions difficiles à détecter6)
MLPA
Équivalent à FISH. Utile pour un diagnostic rapide
Modéré
aCGH (CGH sur puce) : permet de détecter les variations du nombre de copies sur l’ensemble des chromosomes, actuellement la méthode la plus recommandée.
FISH (hybridation in situ en fluorescence) : ancien gold standard utilisant la sonde TUPLE1, mais peut ne pas détecter les petites délétions atypiques1)6).
CMA (analyse chromosomique sur puce à ADN) : sensibilité égale ou supérieure à l’aCGH, capable de détecter des délétions plus fines que la FISH6).
MLPA : considérée comme équivalente à la FISH, utilisée pour la confirmation après aCGH ou pour un diagnostic rapide5).
Dépistage néonatal : L’analyse des TREC (T-cell receptor excision circles) permet de dépister les anomalies du développement des lymphocytes T5).
Le DGS est une maladie souvent diagnostiquée tardivement, en particulier chez les patients présentant uniquement une hypocalcémie sans malformation cardiaque, qui peuvent passer inaperçus jusqu’à l’âge adulte2)5)6).
Wylazlowska et al. (2023) ont rapporté le cas d’un garçon diagnostiqué pour la première fois avec un DGS à l’âge de 13 ans2). Ce patient a subi un test aCGH en raison d’une suspicion de dystrophie musculaire déclenchée par une élévation de la créatine kinase, et une délétion 22q11.2 a été découverte fortuitement. Les dossiers médicaux antérieurs mentionnaient au moins deux épisodes d’hypocalcémie, mais ils étaient passés inaperçus.
Examen du fond d’œil : vérification de la tortuosité des vaisseaux rétiniens
Tomographie par cohérence optique (OCT) : détection des modifications de la jonction IS/OS (segment interne/externe des photorécepteurs) et de l’épithélium pigmentaire rétinien
Il n’existe pas de traitement curatif du DGS ; la prise en charge repose sur le traitement symptomatique des complications de chaque organe et une coordination pluridisciplinaire.
L’hypocalcémie associée à l’hypoparathyroïdie est observée chez 50 à 70 % des patients atteints de DGS 2). Le traitement de base repose sur l’administration orale de préparations calciques et de vitamine D active.
Supplémentation calcique : administration orale de préparations calciques 2)9).
Vitamine D active : en cas de déficit en hormone parathyroïdienne, la conversion de la 25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D est altérée, d’où l’utilisation de préparations de vitamine D active telles que l’alfacalcidol ou le calcitriol 2).
Supplémentation en magnésium : à associer si nécessaire 2).
Les cas avancés de cataracte secondaire à une hypocalcémie sont une indication chirurgicale. L’œdème papillaire disparaît généralement en 1 à 5 mois après la correction de l’hypocalcémie.
DGS partiel : présente une immunodéficience légère à modérée. Des antibiotiques prophylactiques peuvent être utilisés en cas d’infections récurrentes8).
DGS complet : caractérisé par une absence complète de tissu thymique et une immunodéficience sévère, nécessitant une transplantation thymique ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques8).
Apport d’immunoglobulines (IVIG) : utilisé chez les patients présentant une diminution des immunoglobulines8).
Les malformations cardiaques congénitales (tétralogie de Fallot, communication interventriculaire, interruption de l’arc aortique, etc.) sont traitées par réparation chirurgicale5).
Kyste orbitaire : surveillance jusqu’à ce que l’orbite atteigne la taille adulte (environ 90 % de la taille adulte à l’âge de 5 ans), puis résection chirurgicale 3).
Hémorragie du vitré : surveillance en espérant une résorption spontanée ; si elle ne se résorbe pas, envisager une injection intravitréenne d’anti-VEGF et une vitrectomie7).
Strabisme : correction chirurgicale si nécessaire.
Erreur de réfraction/amblyopie : un dépistage et une correction précoces sont importants.
QComment traite-t-on l'hypoparathyroïdie ?
A
Le traitement de base repose sur l’administration orale de préparations de calcium et de vitamine D active (alfacalcidol, calcitriol, etc.)2). En cas de déficit en PTH, l’activation de la vitamine D inactive est altérée, il est donc impératif d’utiliser la forme active. Une surveillance à vie des taux de calcium et de PTH est nécessaire, et l’hypocalcémie peut s’aggraver en situation de stress comme une infection, une chirurgie ou une grossesse6).
La pathologie sous-jacente du DGS est une anomalie du développement des troisième et quatrième poches pharyngées embryonnaires. La troisième poche pharyngée forme le thymus et les glandes parathyroïdes inférieures, tandis que la quatrième poche forme les glandes parathyroïdes supérieures 1). L’hypoplasie de ces structures est la cause principale de l’immunodéficience, de l’hypocalcémie et des malformations cardiaques.
La région 22q11.2 contient 44 gènes codant pour des protéines connus 4). Parmi eux, le gène TBX1 est exprimé dans les cellules des arcs pharyngés et contrôle la migration des cellules de la crête neurale. Les cellules de la crête neurale participent à la formation de nombreuses structures, notamment le squelette craniofacial, la capsule thymique et l’architecture vasculaire de l’arc aortique 4). Le déséquilibre de dosage de TBX1 provoque des anomalies de la migration de la crête neurale, conduisant au tableau clinique varié du DGS.
DGS partiel
Hypoplasie thymique : le tissu thymique résiduel permet une production partielle de lymphocytes T.
Diminution des lymphocytes T dans l’enfance : avec la croissance, la stimulation par l’IL-7 induit une prolifération homéostatique des lymphocytes T, et le nombre de lymphocytes T périphériques se normalise en apparence8).
Déficit en IgM : en raison d’une anomalie qualitative des lymphocytes T, le soutien aux lymphocytes B est insuffisant, ce qui peut entraîner un déficit en immunoglobulines (notamment en IgM) à l’âge adulte8).
DGS complet
Absence thymique : caractérisée par une absence complète de tissu thymique, présente chez environ 1,5 % des patients atteints de DGS8).
Immunodéficience sévère : l’immunité cellulaire est gravement altérée, avec un risque élevé d’infections opportunistes.
Pronostic : sans transplantation, l’espérance de vie est inférieure à un an ; une transplantation thymique ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques est nécessaire.
Des expériences animales ont montré que la délétion de l’isoforme VEGF164 provoque des anomalies congénitales similaires au DGS chez la souris 7). Le VEGF164 est également impliqué dans le développement normal des vaisseaux rétiniens, et des anomalies de cette voie sont supposées être à l’origine de la tortuosité des vaisseaux rétiniens et de la dysgénésie vasculaire.
Kozak et al. (2022) ont rapporté pour la première fois une dysgénésie vasculaire rétinienne, des hémorragies péripapillaires, intrarétiniennes et vitréennes chez des enfants atteints de DGS 7). L’angiographie à la fluorescéine n’a montré aucun extravasation de colorant provenant des vaisseaux dysplasiques, et la fragilité de la structure vasculaire due à une dérégulation du VEGF a été suggérée comme cause des hémorragies.
L’hypocalcémie due à une hypoplasie parathyroïdienne peut entraîner une cataracte et un œdème papillaire. L’œdème papillaire est observé dans environ 18 % des cas d’hypoparathyroïdie idiopathique et disparaît avec la correction de l’hypocalcémie.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de stade de recherche)
De Wallau et al. (2024) ont étudié 61 patients atteints de délétion 22q11.2DS pour examiner l’association entre l’origine parentale de la délétion et les manifestations cliniques 4). Les patients avec une délétion d’origine maternelle présentaient une fréquence légèrement plus élevée de cardiopathies congénitales (66 % contre 53 %), d’anomalies endocriniennes (21 % contre 9 %) et de malformations squelettiques (66 % contre 47 %). Les convulsions et la scoliose n’étaient observées que dans le groupe d’origine maternelle (p<0,05). Bien que la signification statistique n’ait pas été atteinte pour de nombreux items, ces résultats suggèrent que les délétions d’origine maternelle pourraient entraîner un phénotype plus sévère.
Voie VEGF et mécanismes moléculaires des anomalies vasculaires oculaires
La perte de l’isoforme VEGF164 provoque un phénotype de type DGS chez la souris, ce qui suggère que la voie VEGF pourrait être un modulateur de la maladie dans le DGS 7). L’élucidation des bases moléculaires des anomalies de la vascularisation rétinienne pourrait ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques préventives ciblant le VEGF à l’avenir.
Hare et al. (2022) ont rapporté une association de tumeurs malignes chez les patients atteints du syndrome de DiGeorge (DGS) 8). Dans une étude multicentrique portant sur 687 enfants, l’incidence des tumeurs malignes chez les patients DGS de moins de 14 ans était d’environ 900 pour 100 000, nettement supérieure à celle de la population pédiatrique générale (3,4 pour 100 000). On pense que le déficit en cellules T, l’infection et l’inflammation chroniques, ainsi que les délétions des gènes COMT et du suppresseur de tumeur SMARCB1 sont impliqués.
Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
Wylazlowska AJ, Grabarczyk M, Gorczyca M, Matusik P. Late diagnosis of DiGeorge syndrome in a 13-year-old male with subclinical course of the disease. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2023;29(4):259-266.
Chandramohan A, Sears CM, Huang LC, et al. Microphthalmia and orbital cysts in DiGeorge syndrome. J AAPOS. 2021;25(6):358-360.
de Wallau MB, Xavier AC, Moreno CA, et al. 22q11.2 deletion syndrome: influence of parental origin on clinical heterogeneity. Genes. 2024;15(4):518.
Altshuler E, Saidi A, Budd J. DiGeorge syndrome: consider the diagnosis. BMJ Case Rep. 2022;15:e245164.
Liarakos AL, Tran P, Rao R, Murthy N. Late maternal diagnosis of DiGeorge syndrome with congenital hypoparathyroidism following antenatal detection of the same 22q11.2 microdeletion syndrome in the fetus. BMJ Case Rep. 2022;15:e250350.
Kozak I, Ali SA, Wu WC. Novel retinal observations in a child with DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101608.
Hare H, Tiwari P, Baluch A, Greene J. Infectious complications of DiGeorge syndrome in the setting of malignancy. Cureus. 2022;14(6):e26277.
Chen X, Yang L, Li J, Tan H. Hypoparathyroidism and late-onset hypogonadism in an adult male with familial 22q11.2 deletion syndrome: a case report with 3-year follow-up and review of the literature. BMC Endocr Disord. 2022;22:278.
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