Das DiGeorge-Syndrom (DGS) ist eine angeborene Erkrankung, die durch eine Mikrodeletion am langen Arm von Chromosom 22 (22q11.2-Deletion) verursacht wird. Es wurde erstmals in den 1960er Jahren von Dr. Angelo DiGeorge beschrieben. Es beruht auf einer abnormalen Entwicklung der Rachentaschen und zeigt ein breites klinisches Spektrum mit Herzfehlbildungen, Nebenschilddrüsenhypoplasie, Thymushypoplasie und kraniofazialen Anomalien.
Die Häufigkeit liegt bei 1 von 3.000 bis 6.000 Geburten, was es zum häufigsten Mikrodeletionssyndrom macht1)2). Etwa 90 % der Fälle sind De-novo-Mutationen, etwa 10 % werden autosomal-dominant von einem Elternteil vererbt5)6). 85 % der Betroffenen haben eine Deletion von etwa 2,54 Mb, die etwa 40 Gene umfasst5).
Das DGS umfasst über 180 beschriebene klinische Symptome mit einer sehr großen phänotypischen Variabilität 6). Auch die ophthalmologischen Zeichen sind vielfältig und umfassen ein breites Spektrum an Befunden wie retinale Gefäßschlängelung, persistierende Pupillarmembran, Lidauffälligkeiten, Strabismus, Refraktionsfehler und Entwicklungsstörungen des vorderen Augenabschnitts. Alle Patienten mit dieser Diagnose benötigen eine augenärztliche Beurteilung.
QKann die Diagnose auch im Erwachsenenalter gestellt werden?
A
Die Diagnose im Erwachsenenalter ist nicht selten. Bei Patienten, die vor der Verbreitung genetischer Tests in den späten 1990er Jahren geboren wurden, oder bei Fällen mit isolierter Hypokalzämie ohne Herzfehler wird die Diagnose häufig verzögert 5). In der Literatur gibt es einen Fall, bei dem die Diagnose erst im Alter von 71 Jahren gestellt wurde 9). Berichten zufolge werden etwa 60 % der erwachsenen DGS-Patienten durch die Diagnose bei einem Kind entdeckt 5).
Die von DGS-Patienten wahrgenommenen Augensymptome hängen von der Art und Schwere der begleitenden Augenveränderungen ab.
Sehverschlechterung: verursacht durch strukturelle Anomalien des vorderen und hinteren Augenabschnitts wie Katarakt, Kolobom, Mikrophthalmus.
Doppeltsehen und Augenfehlstellung: können im Zusammenhang mit Schielen (bei 15–18% der Patienten) auftreten.
Augenschmerzen und Rötung: Kann bei Uveitis auftreten.
Systemische Symptome sind wie folgt charakteristisch:
Symptome einer Hypokalzämie: Tetanie, Krämpfe, Muskelspasmen. Häufig in der Neugeborenenperiode, kann aber auch in der Pubertät oder während der Schwangerschaft auftreten6).
Erhöhte Infektanfälligkeit: Aufgrund der Immunschwäche durch Thymushypoplasie treten wiederkehrende Atemwegs- und Pilzinfektionen auf8).
Entwicklungsverzögerung: Bei etwa 90% der Patienten tritt eine Verzögerung sowohl der motorischen als auch der sprachlichen Entwicklung auf1).
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Kolobom: Es wurden Fälle von chorioretinalem Kolobom berichtet, die sich vom Sehnerv bis zur Makula erstrecken 3).
Peters-Anomalie und sklerosierte Hornhaut: Eine schwere Form der vorderen Segmententwicklungsstörung.
Katarakt: In einigen Fällen tritt sie sekundär zu einer durch Hypoparathyreoidismus verursachten Hypokalzämie auf 9).
Hinterabschnittsbefunde
Geschlängelte Netzhautgefäße: Bei 24–75 % der Patienten mit 22q11.2-Deletionssyndrom vorhanden, der häufigste Hinterabschnittsbefund 7). Es wurde keine Korrelation mit kardiovaskulären Erkrankungen festgestellt.
Netzhautgefäßdysgenesie: Es wurden Fälle berichtet, bei denen aus dysgenetischen Gefäßen Netzhautblutungen und Glaskörperblutungen entstanden 7).
Papillenanomalien: schräger Sehnervenkopf, Papillenödem (sekundär zu Hypokalzämie), papilläre Fibrose.
Persistierender fetaler Gefäßrest (PFV): Es gibt Fälle, die erstmals bei DGS beschrieben wurden3).
Zu den extraokulären Befunden gehören:
Überhängende Augenlider (Kapuzenlid): Tritt bei etwa 20% auf und ist der häufigste Lidbefund.
Schielen: Tritt bei 15–18% auf, häufig als intermittierender Exotropie7).
Telekanthus (verbreiterter Augenabstand) und periorbitale Hyperpigmentierung: Als Teil der Gesichtsanomalien erkennbar.
QWann sollte eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden?
A
Bei der Erstdiagnose des 22q11.2-Deletionssyndroms sollte eine umfassende augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden, gefolgt von einer Nachsorge entsprechend den individuellen Befunden. Bei Patienten mit charakteristischen Befunden wie hinterem embryonalen Ring, geschlängelten Netzhautgefäßen oder Augenlidüberlappung, die noch nicht diagnostiziert wurden, sollte eine Überweisung zur genetischen Abklärung in Betracht gezogen werden.
Die meisten Fälle von DGS werden durch eine heterozygote Gendeletion von 1,5 bis 3 Mb im Bereich 22q11.2 auf Chromosom 22 verursacht. In dieser Region befinden sich Low-Copy-Repeats (LCR), und die nicht-allelische homologe Rekombination (NAHR) ist die Hauptursache der Deletion 4).
Das im Deletionsbereich enthaltene TBX1-Gen wird als das wichtigste verantwortliche Gen angesehen. TBX1 steuert die Migration von Neuralleistenzellen und ist an der Morphogenese der aus den Schlundbögen stammenden Strukturen (kraniofaziale Knochen, Thymus, Nebenschilddrüsen, kardialer Ausflusstrakt) beteiligt 1)4). Bei Fällen mit TBX1-Deletion sollen Herzfehlbildungen und Immundefekte ausgeprägter sein 8).
Neben genetischen Ursachen sind auch teratogene Faktoren (mütterlicher Alkoholkonsum, mütterlicher Diabetes, Retinsäure) mit der Entwicklung von DGS assoziiert.
de Wallau et al. (2024) untersuchten bei 61 Patienten mit 22q11.2-Deletionssyndrom den Zusammenhang zwischen dem elterlichen Ursprung der Deletion (mütterlich 48%, väterlich 52%) und dem klinischen Bild 4). Bei Patienten mit mütterlicher Deletion traten signifikant häufiger Krampfanfälle (p=0,0455) und Skoliose (p=0,0200) auf, und Truncus arteriosus sowie Pulmonalatresie wurden nur bei mütterlichem Ursprung beobachtet. Angeborene Herzfehler und endokrine Anomalien waren ebenfalls etwas häufiger, was darauf hindeutet, dass eine mütterliche Deletion zu einem schwereren Phänotyp führen kann.
QIst es vererbbar?
A
Etwa 90 % sind De-novo-Mutationen, die Eltern sind nicht betroffen. Jedoch werden etwa 10 % autosomal-dominant von den Eltern vererbt5)6). Kinder von Betroffenen haben eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, die Deletion zu erben. Insbesondere bei Eltern mit milden Symptomen wird die Erkrankung manchmal erst durch die Diagnose beim Kind entdeckt6).
Die definitive Diagnose eines DGS wird gestellt, wenn eine verminderte Anzahl CD3-positiver T-Zellen (<500/mm³) vorliegt und zusätzlich zwei der folgenden drei Kriterien erfüllt sind.
Herzausflusstraktfehlbildungen (Truncus arteriosus communis, Fallot-Tetralogie, Unterbrechung des Aortenbogens usw.)
Die Merkmale der wichtigsten genetischen Untersuchungsmethoden sind im Folgenden aufgeführt.
Untersuchungsmethode
Merkmale
Sensitivität
aCGH
Erkennung choroidaler Neovaskularisationen im gesamten Genom möglich. Am meisten empfohlen.
Hoch
FISH
Bisheriger Goldstandard
Kleine Deletionen schwer nachweisbar6)
MLPA
Gleichwertig zu FISH. Nützlich für schnelle Diagnose
Mittel
aCGH (Array-CGH): Kann Kopienzahlveränderungen aller Chromosomen nachweisen und ist derzeit die am meisten empfohlene Untersuchungsmethode.
FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung): Mit TUPLE1-Sonde der bisherige Goldstandard, kann aber atypische kleine Deletionen möglicherweise nicht nachweisen 1)6).
CMA (Chromosomale Microarray-Analyse): Hat eine gleichwertige oder höhere Sensitivität als aCGH und kann feinere Deletionen als FISH nachweisen 6).
MLPA: Wird als gleichwertig zu FISH angesehen und zur Bestätigung nach aCGH oder für Schnelldiagnostik verwendet 5).
Neugeborenen-Screening: Mittels TREC-Analyse (T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreise) kann ein Screening auf T-Zell-Entwicklungsstörungen durchgeführt werden5).
DGS ist eine Erkrankung, die leicht übersehen wird, insbesondere bei Patienten, die nur eine Hypokalzämie ohne Herzfehler aufweisen, und kann bis ins Erwachsenenalter unentdeckt bleiben2)5)6).
Wylazlowska et al. (2023) berichteten über einen 13-jährigen Jungen, bei dem erstmals DGS diagnostiziert wurde2). Bei diesem Patienten wurde aufgrund erhöhter Kreatinkinase-Werte der Verdacht auf Muskeldystrophie geäußert und eine aCGH-Untersuchung durchgeführt, bei der zufällig eine 22q11.2-Deletion entdeckt wurde. In früheren Krankenakten fanden sich mindestens zwei dokumentierte Episoden von Hypokalzämie, die jedoch übersehen worden waren.
Die augenärztliche Beurteilung von Patienten mit DGS umfasst Folgendes:
Spaltlampenuntersuchung: Beurteilung des hinteren Embryotoxons und von Kolobomen
Fundusuntersuchung: Bestätigung von Netzhautgefäßschlängelungen
Optische Kohärenztomographie (OCT): Erkennung von Veränderungen der IS/OS-Grenze (Verbindung zwischen innerem und äußerem Segment der Photorezeptoren) und des retinalen Pigmentepithels
Eine Hypokalzämie infolge von Hypoparathyreoidismus tritt bei 50–70 % der DGS-Patienten auf 2). Die Behandlung basiert auf der oralen Gabe von Kalziumpräparaten und aktivem Vitamin D.
Kalziumergänzung: Orale Gabe von Kalziumpräparaten 2)9).
Aktives Vitamin D: Da bei Parathormonmangel die Umwandlung von 25-Hydroxyvitamin D in 1,25-Dihydroxyvitamin D gestört ist, werden aktive Vitamin-D-Präparate wie Alfacalcidol oder Calcitriol eingesetzt 2).
Magnesiumergänzung: Bei Bedarf ergänzend 2).
Fortgeschrittene Fälle von Katarakt als Folge einer Hypokalzämie sind eine Operationsindikation. Ein Papillenödem bildet sich nach Besserung der Hypokalzämie innerhalb von etwa 1 bis 5 Monaten zurück.
Partielle DGS: Zeigt eine leichte bis mittelschwere Immunschwäche. Bei wiederkehrenden Infektionen können prophylaktische Antibiotika eingesetzt werden 8).
Komplette DGS: Gekennzeichnet durch vollständiges Fehlen von Thymusgewebe und schwere Immunschwäche; eine Thymustransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation ist erforderlich 8).
Immunglobulinersatz (IVIG): Wird bei Fällen mit verminderten Immunglobulinen eingesetzt 8).
Bei angeborenen Herzfehlern (Fallot-Tetralogie, Ventrikelseptumdefekt, Aortenbogenunterbrechung usw.) wird eine chirurgische Korrektur durchgeführt 5).
Orbitazyste: Um das Wachstum der Orbita zu fördern, wird bis zum Erreichen der Erwachsenengröße (etwa 90 % der Erwachsenengröße im Alter von 5 Jahren) abgewartet und anschließend eine chirurgische Entfernung durchgeführt3).
Glaskörperblutung: Es wird eine abwartende Beobachtung mit Erwartung einer spontanen Resorption durchgeführt; falls keine Resorption eintritt, werden intravitreale Injektionen von Anti-VEGF-Medikamenten und eine Vitrektomie in Betracht gezogen7).
Schielen: Bei Bedarf wird eine operative Korrektur durchgeführt.
Refraktionsfehler/Amblyopie: Früherkennung und Korrektur sind wichtig.
QWie wird die Behandlung des Hypoparathyreoidismus durchgeführt?
A
Die orale Verabreichung von Kalziumpräparaten und aktiven Vitamin-D-Präparaten (z. B. Alfacalcidol, Calcitriol) ist die Grundlage der Behandlung 2). Da bei PTH-Mangel die Aktivierung von inaktivem Vitamin D gestört ist, muss unbedingt die aktive Form verwendet werden. Eine lebenslange Überwachung der Kalzium- und PTH-Werte ist erforderlich, da unter Stress wie Infektionen, Operationen oder Schwangerschaft eine Hypokalzämie verschlimmert werden kann 6).
6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus
Die zugrunde liegende Pathologie des DGS ist eine Entwicklungsstörung des dritten und vierten Schlundbeutels in der Embryonalzeit. Der dritte Schlundbeutel bildet den Thymus und die unteren Nebenschilddrüsen, der vierte Schlundbeutel die oberen Nebenschilddrüsen 1). Die Unterentwicklung dieser Strukturen ist die Hauptursache für Immundefizienz, Hypokalzämie und Herzfehlbildungen.
Die 22q11.2-Region enthält 44 bekannte proteinkodierende Gene 4). Insbesondere das TBX1-Gen wird in Zellen der Schlundbögen exprimiert und steuert die Migration von Neuralleistenzellen. Neuralleistenzellen sind an der Bildung vieler Strukturen beteiligt, darunter des kraniofazialen Skeletts, der Thymuskapsel und der Gefäßarchitektur des Aortenbogens 4). Ein Ungleichgewicht der TBX1-Dosis führt zu einer gestörten Neuralleistenzellmigration und verursacht das vielfältige klinische Bild des DGS.
Partielle DGS
Thymushypoplasie: Durch verbleibendes Thymusgewebe wird die T-Zell-Produktion teilweise aufrechterhalten.
T-Zell-Verminderung im Kindesalter: Mit dem Wachstum kommt es durch IL-7-Stimulation zu einer homöostatischen Proliferation der T-Zellen, sodass die periphere T-Zell-Zahl scheinbar normalisiert wird8).
IgM-Mangel: Aufgrund qualitativer T-Zell-Anomalien ist die Unterstützung der B-Zellen unzureichend, was im Erwachsenenalter zu einem Immunglobulinmangel (insbesondere IgM) führen kann8).
Komplette DGS
Thymusaplasie: Vollständiges Fehlen von Thymusgewebe, das bei etwa 1,5 % der DGS-Patienten auftritt 8).
Schwere Immundefizienz: Die zelluläre Immunität ist stark beeinträchtigt, mit hohem Risiko für opportunistische Infektionen.
Prognose: Ohne Transplantation beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung weniger als ein Jahr; eine Thymustransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation ist erforderlich.
Tierversuche haben gezeigt, dass ein Defekt der VEGF164-Isoform bei Mäusen angeborene Anomalien ähnlich dem DGS verursacht 7). VEGF164 ist auch an der normalen Entwicklung der Netzhautgefäße beteiligt, und Anomalien in diesem Signalweg werden als Ursache für Netzhautgefäßschlängelung und vaskuläre Fehlbildungen vermutet.
Kozak et al. (2022) berichteten erstmals über Netzhautgefäßfehlbildungen, peripapilläre, intraretinale und Glaskörperblutungen bei Kindern mit DGS 7). In der Fluoreszenzangiographie wurde kein Farbstoffaustritt aus den fehlgebildeten Gefäßen festgestellt, und es wurde vermutet, dass eine durch VEGF-Dysregulation verursachte strukturelle Schwäche der Gefäße die Ursache der Blutungen ist.
Hypokalzämie aufgrund von Nebenschilddrüsenhypoplasie kann zu Katarakt und Papillenödem führen. Ein Papillenödem tritt bei etwa 18 % der idiopathischen Hypoparathyreoidismus-Fälle auf und bildet sich mit Besserung der Hypokalzämie zurück.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)
de Wallau et al. (2024) untersuchten bei 61 Patienten mit 22q11.2DS den Zusammenhang zwischen dem elterlichen Ursprung der Deletion und klinischen Symptomen4). Bei Patienten mit mütterlicher Deletion traten angeborene Herzfehler (66 % vs. 53 %), endokrine Anomalien (21 % vs. 9 %) und Skelettanomalien (66 % vs. 47 %) etwas häufiger auf. Krampfanfälle und Skoliose wurden nur bei mütterlicher Deletion beobachtet (p<0,05). Obwohl für viele Merkmale keine statistische Signifikanz erreicht wurde, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass mütterliche Deletionen möglicherweise zu einem schwereren Phänotyp führen.
VEGF-Signalweg und molekulare Mechanismen okulärer Gefäßanomalien
Da der Verlust der VEGF164-Isoform bei Mäusen einen DGS-ähnlichen Phänotyp verursacht, wird vermutet, dass der VEGF-Signalweg ein Krankheitsmodifikator bei DGS sein könnte7). Die Aufklärung der molekularen Grundlagen retinaler Gefäßfehlbildungen könnte in Zukunft zu präventiven Therapiestrategien führen, die auf VEGF abzielen.
Hare et al. (2022) berichteten über das Auftreten bösartiger Tumoren bei DGS-Patienten 8). In einer multizentrischen Studie mit 687 Kindern lag die Inzidenz bösartiger Tumoren bei DGS-Patienten unter 14 Jahren bei etwa 900 pro 100.000, verglichen mit 3,4 pro 100.000 bei gesunden Kindern. Als ursächlich werden T-Zell-Defekte, chronische Infektionen/Entzündungen sowie Deletionen des COMT-Gens und des Tumorsuppressorgens SMARCB1 angesehen.
Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
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