متلازمة دي جورج (DiGeorge syndrome; DGS) هي اضطراب خلقي ناتج عن حذف صغير في الذراع الطويلة للكروموسوم 22 (22q11.2 deletion). تم وصفها لأول مرة في ستينيات القرن العشرين بواسطة الدكتور أنجيلو دي جورج. تعتمد على تطور غير طبيعي للأكياس البلعومية، وتظهر بمظاهر سريرية متنوعة تشمل تشوهات القلب، ونقص تنسج الغدة الجاردرقية، ونقص تنسج الغدة الصعترية، وتشوهات القحف الوجهي.
يبلغ معدل الحدوث 1 لكل 3,000 إلى 6,000 مولود، وهو أكثر متلازمات الحذف الصغير شيوعًا1)2). حوالي 90% من الحالات تكون طفرات جديدة (de novo)، وحوالي 10% تكون موروثة من أحد الوالدين بطريقة وراثية جسمية سائدة5)6). 85% من المصابين لديهم حذف بحوالي 2.54 ميغابايت، يشمل حوالي 40 جينًا5).
تم وصف أكثر من 180 عرضًا سريريًا لمتلازمة دي جورج، مع تنوع مظهري كبير جدًا 6). كما أن العلامات العينية متنوعة، وتشمل التعرج الوعائي الشبكي، الحلقة الجنينية الخلفية، تشوهات الجفن، الحول، الأخطاء الانكسارية، واضطرابات النمو في الجزء الأمامي من العين. يحتاج جميع المرضى المشخصين بهذا المرض إلى تقييم عيني.
تشخيص المرض في مرحلة البلوغ ليس نادرًا. المرضى الذين ولدوا قبل انتشار الفحوصات الجينية في أواخر التسعينيات، أو الحالات التي تعاني من نقص كالسيوم الدم فقط دون تشوهات قلبية، غالبًا ما يتأخر تشخيصهم 5). ورد في الأدبيات الطبية حالة تم تشخيصها لأول مرة في سن 71 عامًا 9). كما تشير التقارير إلى أن حوالي 60% من حالات متلازمة دي جورج لدى البالغين تم اكتشافها من خلال تشخيص أطفالهم 5).
تعتمد الأعراض البصرية التي يشعر بها مرضى DGS على نوع وشدة الحالات العينية المصاحبة.
أما الأعراض الجهازية فتشمل ما يلي:
تنقسم العلامات العينية لمتلازمة دي جورج إلى علامات خارج العين، وأمامية، وخلفية.
العلامات في الجزء الأمامي من العين
الحلقة الجنينية الخلفية: أكثر نتائج الجزء الأمامي شيوعًا، وتوجد في حوالي 49% من الحالات.
صغر العين وتشوهات الجزء الأمامي: تشمل صغر القرنية، بقايا القزحية، وانعدام القزحية الجزئي3).
الثلامة: تم الإبلاغ عن حالات تمتد من العصب البصري إلى البقعة كثلامة مشيمية شبكية3).
شذوذ بيترز وتصلب القرنية: نوع من تشوهات النمو الشديدة في الجزء الأمامي.
إعتام عدسة العين: قد يحدث ثانويًا لنقص كالسيوم الدم الناتج عن قصور جارات الدرق 9).
نتائج الجزء الخلفي للعين
تعرج الأوعية الشبكية: يُلاحظ في 24-75% من حالات متلازمة حذف 22q11.2، وهو أكثر نتائج الجزء الخلفي للعين شيوعًا 7). لا توجد علاقة مع أمراض القلب والأوعية الدموية.
تشوه الأوعية الشبكية: تم الإبلاغ عن حالات نزيف داخل الشبكية ونزيف زجاجي ناتج عن أوعية مشوهة 7).
تشوهات الحليمة البصرية: حليمة مائلة، وذمة حليمة (ثانوية لنقص كالسيوم الدم)، تليف فوق الحليمة.
استمرار الأوعية الجنينية (PFV): تم الإبلاغ عن حالات لأول مرة في متلازمة دي جورج 3).
تشمل المظاهر خارج العين ما يلي:
عند التشخيص الأولي لمتلازمة حذف 22q11.2، يجب إجراء فحص عيون شامل، ثم متابعة المريض وفقًا للنتائج الفردية. المرضى غير المشخصين الذين تظهر عليهم علامات مميزة مثل الحلقة الوعائية الخلفية للجنين، وتعرج الأوعية الشبكية، وتدلي الجفن، يجب النظر في إحالتهم للتقييم الوراثي.
معظم حالات متلازمة دي جورج (DGS) ناتجة عن فقدان متغاير الزيجوت لجزء من الكروموسوم 22 بحجم 1.5 إلى 3 ميغا قاعدة في المنطقة 22q11.2. تحتوي هذه المنطقة على تسلسلات متكررة منخفضة النسخ (LCR)، ويعتبر إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي (NAHR) السبب الرئيسي لهذا الفقدان4).
يُعتبر جين TBX1 الموجود في المنطقة المفقودة أهم جين مسؤول. يتحكم TBX1 في هجرة خلايا العرف العصبي ويشارك في تكوين الهياكل المشتقة من الأقواس البلعومية (عظام الوجه والقحف، الغدة الصعترية، الغدة الجار درقية، مخرج القلب)1)4). في الحالات التي تشمل فقدان TBX1، يُقال إن تشوهات القلب ونقص المناعة أكثر وضوحًا8).
بالإضافة إلى الأسباب الوراثية، ترتبط العوامل المسخية (تناول الأم للكحول، سكري الأم، حمض الريتينويك) أيضًا بحدوث متلازمة دي جورج.
درس دي والاو وآخرون (2024) 61 مريضًا بمتلازمة حذف 22q11.2 لفحص العلاقة بين أصل الحذف (أمومي 48%، أبوي 52%) والصورة السريرية 4). وُجد أن المرضى الذين لديهم حذف أمومي يعانون بشكل ملحوظ من النوبات (p=0.0455) والجنف (p=0.0200)، كما لوحظ وجود الجذع الشرياني المشترك ورتق الشريان الرئوي فقط في المجموعة ذات الحذف الأمومي. كما كانت عيوب القلب الخلقية واضطرابات الغدد الصماء أكثر شيوعًا إلى حد ما، مما يشير إلى أن الحذف الأمومي قد يؤدي إلى نمط ظاهري أكثر شدة.
حوالي 90% من الحالات ناتجة عن طفرات جديدة (de novo)، ولا يكون الوالدان مصابين. ومع ذلك، فإن حوالي 10% من الحالات تُورث من أحد الوالدين بطريقة وراثية جسمية سائدة 5)6). يكون لدى أطفال المصابين احتمال 50% لوراثة الحذف. هناك حالات يُكتشف فيها المرض لأول مرة عند الطفل، بينما يكون أحد الوالدين مصابًا بأعراض خفيفة ولم يتم تشخيصه من قبل 6).
يتم تأكيد تشخيص متلازمة دي جورج (DGS) عند وجود انخفاض في عدد الخلايا التائية CD3+ (أقل من 500/مم³) بالإضافة إلى استيفاء اثنين من المعايير الثلاثة التالية:
فيما يلي خصائص طرق الاختبارات الجينية الرئيسية.
| طريقة الاختبار | الخصائص | الحساسية |
|---|---|---|
| aCGH | يكشف الأوعية الدموية المشيمية الجديدة في الجينوم الكامل. الأكثر تفضيلاً | عالية |
| FISH | المعيار الذهبي التقليدي | صعوبة اكتشاف الحذف الصغير6) |
| MLPA | مكافئ لـ FISH. مفيد للتشخيص السريع | متوسط |
DGS هو مرض يتأخر تشخيصه بسهولة، خاصة في الحالات التي تعاني من نقص كالسيوم الدم فقط دون تشوهات قلبية، حيث قد لا يتم اكتشافه حتى سن البلوغ2)5)6).
أفاد Wylazlowska وآخرون (2023) عن صبي تم تشخيصه بمتلازمة دي جورج لأول مرة في سن 13 عامًا 2). تم إجراء اختبار aCGH للمريض بسبب ارتفاع الكرياتين كيناز، مما أثار الشك في وجود حثل عضلي، وتم اكتشاف حذف 22q11.2 بالصدفة. كان هناك تسجيلان على الأقل لنقص كالسيوم الدم في السجلات الطبية السابقة، لكن تم التغاضي عنهما.
يشمل التقييم العيني لمرضى DGS ما يلي:
لا يوجد علاج جذري لمتلازمة دي جورج، ويعتمد العلاج الأساسي على معالجة مضاعفات كل عضو والتنسيق بين التخصصات الطبية المختلفة.
يُلاحظ نقص كالسيوم الدم المرتبط بقصور جارات الدرق في 50-70% من مرضى متلازمة دي جورج 2). أساس العلاج هو الإعطاء الفموي لمستحضرات الكالسيوم وفيتامين د النشط.
حالات إعتام عدسة العين المتقدمة الناتجة عن نقص كالسيوم الدم تكون مؤهلة للجراحة. تتراجع الوذمة الحليمية خلال حوالي 1-5 أشهر بعد تحسن نقص كالسيوم الدم.
يتم إجراء الإصلاح الجراحي لتشوهات القلب الخلقية (مثل رباعية فالو، عيب الحاجز البطيني، انقطاع قوس الأبهر)5).
العلاج الأساسي هو تناول مستحضرات الكالسيوم ومستحضرات فيتامين د النشط (مثل ألفاكالسيدول وكالسيتريول) عن طريق الفم 2). نظرًا لأن تنشيط فيتامين د غير النشط يكون ضعيفًا في حالة نقص هرمون جارات الدرقية، يجب استخدام الشكل النشط دائمًا. من الضروري مراقبة مستويات الكالسيوم وهرمون جارات الدرقية مدى الحياة، وقد تتفاقم نقص كالسيوم الدم تحت ظروف الإجهاد مثل العدوى أو الجراحة أو الحمل 6).
الحالة المرضية الأساسية لـ DGS هي خلل في تطور الجيوب البلعومية الثالثة والرابعة خلال المرحلة الجنينية. الجيب البلعومي الثالث يشكل الغدة الصعترية والغدة الجاردرقية السفلية، بينما الجيب البلعومي الرابع يشكل الغدة الجاردرقية العلوية 1). نقص تطور هذه الهياكل هو السبب الرئيسي لنقص المناعة، نقص كالسيوم الدم، وتشوهات القلب.
تحتوي منطقة 22q11.2 على 44 جينًا معروفًا لتشفير البروتينات 4). من بينها، جين TBX1 يُعبر عنه في خلايا الأقواس البلعومية ويتحكم في هجرة خلايا العرف العصبي. تشارك خلايا العرف العصبي في تكوين العديد من الهياكل مثل الهيكل العظمي القحفي الوجهي، كبسولة الغدة الصعترية، وبناء الأوعية الدموية لقوس الأبهر 4). يؤدي عدم توازن جرعة TBX1 إلى خلل في هجرة العرف العصبي، مما يسبب المظاهر السريرية المتنوعة لـ DGS.
DGS الجزئي
نقص تنسج الغدة الصعترية: يتم الحفاظ جزئيًا على إنتاج الخلايا التائية بواسطة أنسجة الغدة الصعترية المتبقية.
انخفاض الخلايا التائية في مرحلة الطفولة: مع النمو، يحدث تكاثر ثابت للخلايا التائية بتحفيز من IL-7، مما يؤدي إلى تطبيع عدد الخلايا التائية المحيطية ظاهريًا8).
نقص IgM: بسبب خلل نوعي في الخلايا التائية، يصبح دعم الخلايا البائية غير كافٍ، مما قد يؤدي إلى نقص الغلوبولين المناعي (خاصة IgM) في مرحلة البلوغ8).
DGS كامل
غياب الغدة الصعترية: يتميز بالغياب الكامل لأنسجة الغدة الصعترية، ويشكل حوالي 1.5% من مرضى DGS8).
نقص المناعة الشديد: ضعف كبير في المناعة الخلوية مع ارتفاع خطر الإصابة بالعدوى الانتهازية.
الإنذار: متوسط العمر المتوقع أقل من عام واحد بدون زرع، ويتطلب زرع الغدة الصعترية أو زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم.
أظهرت التجارب على الحيوانات أن نقص الشكل الإسوي VEGF164 يسبب تشوهات خلقية مشابهة لمتلازمة دي جورج في الفئران7). يشارك VEGF164 أيضًا في التطور الطبيعي للأوعية الدموية في شبكية العين، ويُعتقد أن تشوهات مساره تسبب تعرج الأوعية الشبكية وتشوهات تكوين الأوعية.
أبلغ كوزاك وزملاؤه (2022) لأول مرة عن تشوهات تكوين الأوعية الشبكية ونزيف حول القرص البصري وداخل الشبكية والجسم الزجاجي لدى الأطفال المصابين بمتلازمة دي جورج7). لم يُلاحظ تسرب الصبغة من الأوعية غير الطبيعية في تصوير الأوعية بالفلوريسين، وتم استنتاج أن هشاشة بنية الأوعية الناتجة عن خلل تنظيم VEGF هي سبب النزيف.
يمكن أن يسبب نقص كالسيوم الدم الناتج عن نقص تنسج الغدد جارات الدرقية إعتام عدسة العين ووذمة حليمة العصب البصري. تُلاحظ وذمة حليمة العصب البصري في حوالي 18% من حالات قصور جارات الدرقية مجهول السبب، وتتراجع مع تحسن نقص كالسيوم الدم.
في دراسة أجراها de Wallau وآخرون (2024) على 61 مريضًا بمتلازمة حذف 22q11.2، تم فحص العلاقة بين أصل الحذف والمظاهر السريرية4). في المرضى الذين يعانون من حذف من الأم، كانت أمراض القلب الخلقية (66% مقابل 53%)، والاضطرابات الهرمونية (21% مقابل 9%)، والتشوهات الهيكلية (66% مقابل 47%) أكثر شيوعًا إلى حد ما. لوحظت النوبات والجنف فقط في حالات الحذف من الأم (p<0.05). على الرغم من عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في العديد من العناصر، فقد أشارت النتائج إلى أن الحذف من الأم قد يؤدي إلى نمط ظاهري أكثر شدة.
نظرًا لأن نقص النظير VEGF164 يسبب نمطًا ظاهريًا مشابهًا لمتلازمة دي جورج في الفئران، فقد تم اقتراح أن مسار VEGF قد يكون معدِّلًا للمرض في متلازمة دي جورج7). قد يؤدي فهم الأساس الجزيئي لشذوذ تكوين الأوعية الدموية في الشبكية إلى استراتيجيات علاجية وقائية تستهدف VEGF في المستقبل.
أفاد هير وآخرون (2022) عن حدوث أورام خبيثة لدى مرضى متلازمة دي جورج 8). في دراسة متعددة المراكز شملت 687 طفلاً، بلغ معدل حدوث الأورام الخبيثة لدى مرضى متلازمة دي جورج الذين تقل أعمارهم عن 14 عامًا حوالي 900 لكل 100,000، وهو أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بـ 3.4 لكل 100,000 لدى الأطفال بشكل عام. يُعتقد أن نقص الخلايا التائية، والالتهابات المزمنة، وحذف جين COMT والجين الكابت للورم SMARCB1 تلعب دورًا في ذلك.
