El síndrome de DiGeorge (DGS) es un trastorno congénito causado por una microdeleción en el brazo largo del cromosoma 22 (deleción 22q11.2). Fue reportado por primera vez por el Dr. Angelo DiGeorge en la década de 1960. Basado en el desarrollo anormal de las bolsas faríngeas, presenta una amplia gama de características clínicas que incluyen malformaciones cardíacas, hipoparatiroidismo, hipoplasia tímica y anomalías craneofaciales.
La incidencia es de 1 en 3,000 a 6,000 nacimientos, lo que lo convierte en el síndrome de microdeleción más común1)2). Alrededor del 90% de los casos son mutaciones de novo, mientras que aproximadamente el 10% se heredan de un padre de forma autosómica dominante5)6). El 85% de los afectados tienen una deleción de aproximadamente 2.54 Mb, que contiene alrededor de 40 genes5).
Se han descrito más de 180 síntomas clínicos en el DGS, mostrando una variabilidad fenotípica extremadamente amplia6). Los signos oftálmicos también son diversos, incluyendo tortuosidad vascular retiniana, embriotoxón posterior, anomalías palpebrales, estrabismo, errores refractivos y anomalías del desarrollo del segmento anterior. Todos los pacientes diagnosticados con esta afección requieren evaluación oftalmológica.
Q¿Se puede diagnosticar en la edad adulta?
A
El diagnóstico en la edad adulta no es infrecuente. Los pacientes nacidos antes de la disponibilidad generalizada de pruebas genéticas a finales de la década de 1990, o aquellos con solo hipocalcemia sin malformaciones cardíacas, son propensos a un diagnóstico tardío5). El caso más antiguo reportado en la literatura fue diagnosticado por primera vez a los 71 años9). Se ha informado que aproximadamente el 60% de los casos de DGS en adultos se descubren a través del diagnóstico de un hijo5).
Los síntomas oculares que perciben los pacientes con DGS dependen del tipo y la gravedad de los hallazgos oculares asociados.
Disminución de la visión: Debido a anomalías estructurales del segmento anterior y posterior, como cataratas, coloboma y microftalmia.
Diplopía y posición anormal del ojo: Pueden presentarse con estrabismo (que ocurre en el 15–18% de los casos).
Dolor ocular y enrojecimiento: Pueden ocurrir cuando hay uveítis.
Los siguientes síntomas sistémicos son característicos:
Síntomas por hipocalcemia: tetania, convulsiones, espasmos musculares. Frecuente en el período neonatal, pero puede manifestarse también en la adolescencia o el embarazo6).
Susceptibilidad a infecciones: debido a inmunodeficiencia por hipoplasia tímica, causando infecciones respiratorias y fúngicas recurrentes8).
Retraso del desarrollo: presente en aproximadamente el 90% de los pacientes, afectando tanto el desarrollo motor como el del lenguaje1).
Hallazgos Clínicos (Hallazgos Confirmados por el Médico en la Exploración)
Coloboma: Se ha reportado coloboma coriorretiniano que se extiende desde el nervio óptico hasta la mácula3).
Anomalía de Peters y esclera córnea: Un tipo grave de anomalía del desarrollo del segmento anterior.
Catarata: Puede ocurrir secundaria a hipocalcemia por hipoparatiroidismo9).
Hallazgos del segmento posterior
Tortuosidad vascular retiniana: Se observa en el 24–75% de los pacientes con síndrome de deleción 22q11.2, siendo el hallazgo más frecuente del segmento posterior 7). No se ha identificado correlación con enfermedad cardiovascular.
Malformación vascular retiniana: Se han reportado casos de hemorragia intrarretiniana y hemorragia vítrea originadas de vasos anómalos 7).
Anomalías del disco óptico: Disco inclinado, edema del disco (secundario a hipocalcemia) y fibrosis epipapilar.
Estrabismo: ocurre en el 15–18% de los casos, presentándose como exotropía intermitente, etc.7)
Telecanto y decoloración infraorbitaria: reconocidos como parte de las anomalías faciales.
Q¿Cuándo se debe realizar un examen oftalmológico?
A
Se debe realizar un examen oftalmológico completo en el momento del diagnóstico inicial del síndrome de deleción 22q11.2, con seguimiento según los hallazgos individuales. Los pacientes con hallazgos característicos como embriotoxon posterior, tortuosidad de los vasos retinianos y párpado caído que permanecen sin diagnosticar deben ser considerados para derivación a evaluación genética.
La mayoría de los casos de DGS se deben a una deleción heterocigótica de 1.5 a 3 Mb en la región 22q11.2 del cromosoma 22. Esta región contiene repeticiones de bajo número de copias (LCR), y la recombinación homóloga no alélica (NAHR) es la causa principal de la deleción 4).
El gen TBX1, ubicado dentro de la región delecionada, se considera el gen responsable más importante. TBX1 controla la migración de las células de la cresta neural y participa en la morfogénesis de las estructuras derivadas de los arcos faríngeos (huesos craneofaciales, timo, glándulas paratiroides y tracto de salida cardíaco) 1)4). Se informa que los casos que incluyen la deleción de TBX1 presentan malformaciones cardíacas e inmunodeficiencias más pronunciadas 8).
Además de las causas genéticas, los factores teratogénicos (consumo materno de alcohol, diabetes materna, ácido retinoico) también se asocian con el desarrollo de DGS.
de Wallau et al. (2024) examinaron la asociación entre el origen parental de la deleción (origen materno 48%, origen paterno 52%) y las características clínicas en 61 pacientes con síndrome de deleción 22q11.2 4). Los pacientes con deleciones de origen materno presentaron significativamente más convulsiones (p=0.0455) y escoliosis (p=0.0200), y el tronco arterioso y la atresia pulmonar solo se observaron en el grupo de origen materno. Las cardiopatías congénitas y las anomalías endocrinas también fueron ligeramente más frecuentes, lo que sugiere que las deleciones de origen materno pueden dar lugar a un fenotipo más grave.
Q¿Es hereditario?
A
Alrededor del 90% son mutaciones de novo, y los padres no están afectados. Sin embargo, aproximadamente el 10% se hereda de un padre mediante herencia autosómica dominante5)6). Los hijos de una persona afectada tienen un 50% de probabilidad de heredar la deleción. En algunos casos, un padre con síntomas leves puede no ser diagnosticado hasta que el hijo presenta la enfermedad6).
El diagnóstico definitivo de DGS se establece cuando hay una disminución de linfocitos T CD3 positivos (<500/mm³) y se cumplen al menos dos de los siguientes tres criterios.
Malformaciones del tracto de salida cardíaco (tronco arterioso, tetralogía de Fallot, interrupción del arco aórtico, etc.)
Hipocalcemia que persiste durante más de 3 semanas
aCGH (CGH en matriz): Detecta cambios en el número de copias de todos los cromosomas y es actualmente la prueba más recomendada.
FISH (hibridación fluorescente in situ): El estándar de oro tradicional que utiliza la sonda TUPLE1, pero puede no detectar deleciones pequeñas atípicas1)6).
CMA (análisis de micromatrices cromosómicas): Tiene una sensibilidad igual o mayor que la aCGH y puede detectar deleciones más pequeñas que la FISH6).
MLPA: Se considera equivalente a la FISH y se utiliza para confirmación después de aCGH o para diagnóstico rápido5).
Cribado neonatal: El análisis de TREC (círculo de escisión del receptor de células T) puede detectar anomalías en el desarrollo de células T5).
El DGS es una enfermedad que a menudo se diagnostica tarde, y los casos con solo hipocalcemia sin malformaciones cardíacas pueden pasar desapercibidos hasta la edad adulta2)5)6).
Wylazlowska et al. (2023) informaron de un niño diagnosticado por primera vez con DGS a los 13 años 2). El paciente se sometió a una prueba aCGH por sospecha de distrofia muscular debido a la elevación de la creatina quinasa, y se descubrió incidentalmente una deleción 22q11.2. Los registros médicos anteriores mostraban al menos dos episodios de hipocalcemia, que habían pasado desapercibidos.
No existe un tratamiento curativo para el DGS; el manejo se basa en el tratamiento sintomático de las complicaciones de cada órgano y la colaboración multidisciplinaria.
La hipocalcemia debida a hipoparatiroidismo se observa en el 50–70% de los pacientes con DGS2). El tratamiento fundamental es la administración oral de preparados de calcio y vitamina D activa.
Suplementación de calcio: Administración oral de preparados de calcio2)9).
Vitamina D activa: Debido a que la conversión de 25-hidroxivitamina D a 1,25-dihidroxivitamina D está alterada en la deficiencia de hormona paratiroidea, se utilizan preparados de vitamina D activa como alfacalcidol o calcitriol2).
Suplementación de magnesio: Se usa en combinación según sea necesario2).
Los casos avanzados de catarata secundaria a hipocalcemia son indicación quirúrgica. El papiledema se resuelve en aproximadamente 1 a 5 meses con la mejoría de la hipocalcemia.
DGS parcial: Presenta inmunodeficiencia leve a moderada. Se pueden usar antibióticos profilácticos para infecciones recurrentes8).
DGS completa: Se caracteriza por ausencia completa de tejido tímico e inmunodeficiencia grave, requiriendo trasplante de timo o trasplante de células madre hematopoyéticas8).
Reposición de inmunoglobulinas (IVIG): Se utiliza en casos con niveles bajos de inmunoglobulinas 8).
Se realiza reparación quirúrgica para malformaciones cardíacas congénitas (tetralogía de Fallot, comunicación interventricular, interrupción del arco aórtico, etc.) 5).
Quiste orbitario: Se observa hasta que la órbita alcance el tamaño adulto (aproximadamente el 90% del tamaño adulto a los 5 años) para promover el crecimiento orbitario, luego se realiza escisión quirúrgica 3).
Estrabismo: Se realiza corrección quirúrgica según sea necesario.
Errores refractivos y ambliopía: La detección y corrección tempranas son importantes.
Q¿Cómo se trata el hipoparatiroidismo?
A
El tratamiento fundamental es la administración oral de preparados de calcio y de vitamina D activa (como alfacalcidol y calcitriol)2). Dado que la activación de la vitamina D inactiva está alterada en la deficiencia de PTH, deben usarse formas activas. Es necesario un control de por vida de los niveles de calcio y PTH, y la hipocalcemia puede empeorar bajo estrés como infección, cirugía o embarazo6).
La patología subyacente del DGS es un desarrollo anormal de la tercera y cuarta bolsas faríngeas durante la embriogénesis. La tercera bolsa faríngea forma el timo y las glándulas paratiroides inferiores, mientras que la cuarta forma las glándulas paratiroides superiores1). La hipoplasia de estas estructuras es la causa principal de inmunodeficiencia, hipocalcemia y malformaciones cardíacas.
La región 22q11.2 contiene 44 genes codificantes de proteínas conocidos 4). Entre ellos, el gen TBX1 se expresa en las células de los arcos faríngeos y controla la migración de las células de la cresta neural. Las células de la cresta neural participan en la formación de muchas estructuras, incluido el esqueleto craneofacial, la cápsula tímica y la arquitectura vascular del arco aórtico 4). El desequilibrio de dosis de TBX1 causa una migración anormal de la cresta neural, lo que lleva a las diversas características clínicas del DGS.
DGS parcial
Hipoplasia tímica: El tejido tímico residual mantiene parcialmente la producción de células T.
Linfopenia de células T en la infancia: Con el crecimiento, se produce una proliferación homeostática de células T estimulada por IL-7, y los recuentos de células T periféricas parecen normalizarse 8).
Deficiencia de IgM: Las anomalías cualitativas de las células T provocan una ayuda insuficiente a las células B, lo que puede causar deficiencia de inmunoglobulinas (especialmente IgM) en la edad adulta 8).
DGS completo
Ausencia de timo: Se caracteriza por la ausencia completa de tejido tímico y representa aproximadamente el 1.5% de los pacientes con DGS 8).
Inmunodeficiencia grave: La inmunidad celular está gravemente alterada, con alto riesgo de infecciones oportunistas.
Pronóstico: Sin trasplante, la esperanza de vida media es inferior a un año, requiriendo trasplante de timo o trasplante de células madre hematopoyéticas.
Estudios en animales han demostrado que la deficiencia de la isoforma VEGF164 causa anomalías congénitas similares a DGS en ratones 7). VEGF164 también participa en el desarrollo normal de los vasos retinianos, y se especula que las anomalías en esta vía causan tortuosidad vascular retiniana y malformaciones vasculares.
Kozak et al. (2022) reportaron por primera vez malformaciones vasculares retinianas, hemorragias peripapilares, intrarretinianas y vítreas en niños con DGS 7). La angiografía fluoresceínica no mostró fuga de colorante de los vasos malformados, y las hemorragias se atribuyeron a la fragilidad vascular debida a la desregulación de VEGF.
La hipocalcemia debida a hipoplasia paratiroidea puede causar cataratas y edema de papila. El edema de papila se observa en aproximadamente el 18% de los pacientes con hipoparatiroidismo idiopático y desaparece con la mejoría de la hipocalcemia.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
de Wallau et al. (2024) examinaron la asociación entre el origen parental de la deleción y los síntomas clínicos en 61 pacientes con 22q11.2DS4). Los pacientes con deleciones maternas presentaron frecuencias ligeramente mayores de cardiopatía congénita (66% vs 53%), anomalías endocrinas (21% vs 9%) y anomalías esqueléticas (66% vs 47%). Las convulsiones y la escoliosis se observaron solo en aquellos con deleciones maternas (p<0.05). Aunque no se alcanzó significación estadística en muchos ítems, se sugirió que las deleciones maternas pueden conducir a un fenotipo más grave.
Vía de VEGF y Mecanismos Moleculares de las Anomalías Vasculares Oculares
Dado que la deficiencia de la isoforma VEGF164 causa fenotipos similares a DGS en ratones, se ha propuesto que la vía de VEGF es un modificador de la enfermedad en DGS7). La elucidación de la base molecular de las anomalías vasculares retinianas puede conducir a futuras estrategias terapéuticas preventivas dirigidas a VEGF.
Hare et al. (2022) reportaron la aparición de neoplasias malignas en pacientes con DGS8). En un estudio multicéntrico de 687 niños, la incidencia de neoplasias malignas en pacientes con DGS menores de 14 años fue de aproximadamente 900 por 100,000, marcadamente superior a los 3.4 por 100,000 en la población pediátrica general. Se cree que están implicados la deficiencia de células T, la infección/inflamación crónica y las deleciones del gen COMT y del gen supresor de tumores SMARCB1.
Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
Wylazlowska AJ, Grabarczyk M, Gorczyca M, Matusik P. Late diagnosis of DiGeorge syndrome in a 13-year-old male with subclinical course of the disease. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2023;29(4):259-266.
Chandramohan A, Sears CM, Huang LC, et al. Microphthalmia and orbital cysts in DiGeorge syndrome. J AAPOS. 2021;25(6):358-360.
de Wallau MB, Xavier AC, Moreno CA, et al. 22q11.2 deletion syndrome: influence of parental origin on clinical heterogeneity. Genes. 2024;15(4):518.
Altshuler E, Saidi A, Budd J. DiGeorge syndrome: consider the diagnosis. BMJ Case Rep. 2022;15:e245164.
Liarakos AL, Tran P, Rao R, Murthy N. Late maternal diagnosis of DiGeorge syndrome with congenital hypoparathyroidism following antenatal detection of the same 22q11.2 microdeletion syndrome in the fetus. BMJ Case Rep. 2022;15:e250350.
Kozak I, Ali SA, Wu WC. Novel retinal observations in a child with DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101608.
Hare H, Tiwari P, Baluch A, Greene J. Infectious complications of DiGeorge syndrome in the setting of malignancy. Cureus. 2022;14(6):e26277.
Chen X, Yang L, Li J, Tan H. Hypoparathyroidism and late-onset hypogonadism in an adult male with familial 22q11.2 deletion syndrome: a case report with 3-year follow-up and review of the literature. BMC Endocr Disord. 2022;22:278.
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