Синдром ДиДжорджи (DiGeorge syndrome; DGS) — это врожденное заболевание, вызванное микроделецией длинного плеча 22-й хромосомы (22q11.2 deletion). Впервые описан в 1960-х годах доктором Анжело ДиДжорджи. В основе заболевания лежит аномальное развитие глоточных карманов, что проявляется разнообразной клинической картиной, включая пороки сердца, гипоплазию паращитовидных желез, гипоплазию тимуса и черепно-лицевые аномалии.
Частота встречаемости составляет 1 на 3000–6000 новорожденных, что делает его наиболее распространенным синдромом микроделеции1)2). Примерно 90% случаев являются de novo (новыми) мутациями, а около 10% наследуются от родителей по аутосомно-доминантному типу5)6). У 85% пациентов наблюдается делеция размером около 2,54 Мб, включающая около 40 генов5).
При DGS описано более 180 клинических симптомов, и фенотипическая вариабельность чрезвычайно велика 6). Офтальмологические признаки также разнообразны: сообщается о широком спектре находок, включая извитость сосудов сетчатки, задний эмбриотоксон, аномалии век, косоглазие, аномалии рефракции, аномалии развития переднего сегмента глаза. Все пациенты с установленным диагнозом этого заболевания нуждаются в офтальмологическом обследовании.
QМожет ли диагноз быть поставлен во взрослом возрасте?
A
Диагностика во взрослом возрасте не редкость. У пациентов, родившихся до широкого внедрения генетического тестирования (конец 1990-х годов), и у пациентов с изолированной гипокальциемией без пороков сердца диагноз часто ставится с задержкой 5). В литературе описан случай первого диагноза в возрасте 71 года 9). Сообщается, что около 60% случаев DGS у взрослых выявляются при обследовании детей 5).
Глазные симптомы, ощущаемые пациентом с DGS, зависят от типа и тяжести сопутствующих глазных проявлений.
Снижение остроты зрения: обусловлено структурными аномалиями переднего и заднего сегментов глаза, такими как катаракта, колобома, микрофтальм.
Диплопия и нарушение положения глаз: могут наблюдаться при косоглазии (встречается в 15–18% случаев).
Боль в глазах и покраснение: могут возникать при осложнении увеитом.
Системные симптомы включают следующее:
Симптомы гипокальциемии: тетания, судороги, мышечные спазмы. Чаще встречаются в неонатальном периоде, но могут проявляться в подростковом возрасте или во время беременности6).
Предрасположенность к инфекциям: из-за иммунодефицита вследствие гипоплазии тимуса возникают рецидивирующие респираторные и грибковые инфекции8).
Задержка развития: наблюдается примерно у 90% пациентов, задерживается как моторное, так и речевое развитие1).
Клинические признаки (признаки, выявляемые врачом при осмотре)
Офтальмологические признаки DGS подразделяются на экстраокулярные, переднесегментные и заднесегментные.
Признаки переднего сегмента
Заднее эмбриотоксон: наиболее частый признак переднего отрезка глаза, встречается примерно в 49% случаев.
Микрофтальм и аномалии переднего отрезка: проявляются микрокорнеа, персистирующей зрачковой мембраной, частичной аниридией и др. 3).
Колобома: описаны случаи хориоретинальной колобомы, распространяющейся от зрительного нерва до макулы 3).
Аномалия Петерса и склерализация роговицы: один из типов тяжелых аномалий развития переднего отрезка глаза.
Катаракта: может возникать вторично по отношению к гипокальциемии, вызванной гипопаратиреозом9).
Заднесегментные находки
Извитость сосудов сетчатки: наблюдается у 24–75% пациентов с синдромом делеции 22q11.2 и является наиболее частой заднесегментной находкой7). Корреляции с сердечно-сосудистыми заболеваниями не выявлено.
Аномалии развития сосудов сетчатки: описаны случаи интраретинальных и витреальных кровоизлияний из аномальных сосудов7).
Аномалии диска зрительного нерва: наклонный диск, отек диска (вторичный по отношению к гипокальциемии), фиброз на диске.
Персистирующее фетальное сосудистое русло (PFV): впервые описано при DGS3).
К внеглазным проявлениям относятся:
Птоз (нависание века): встречается примерно в 20% случаев, является наиболее частым вековым признаком.
Птоз: степень выраженности варьируется.
Косоглазие: встречается в 15–18% случаев, проявляется в виде перемежающегося экзотропии и других форм7).
Телекантус (увеличенное расстояние между внутренними углами глаз) и потемнение под глазами: наблюдаются как часть аномалий лица.
QКогда следует пройти офтальмологическое обследование?
A
При первичной диагностике синдрома делеции 22q11.2 следует провести комплексное офтальмологическое обследование, а затем наблюдение в зависимости от выявленных изменений. Пациентов с характерными признаками, такими как заднее эмбриотоксон, извитость сосудов сетчатки и эпикантус, но без установленного диагноза, следует направлять на генетическое консультирование.
Большинство случаев DGS обусловлено гетерозиготной делецией размером 1,5–3 Мб в области 22q11.2 хромосомы 22. В этой области находятся низкокопийные повторы (LCR), и основным механизмом делеции является неаллельная гомологичная рекомбинация (NAHR)4).
Ген TBX1, расположенный в области делеции, считается наиболее важным ответственным геном. TBX1 регулирует миграцию клеток нервного гребня и участвует в морфогенезе структур, происходящих из глоточных дуг (черепно-лицевые кости, тимус, паращитовидные железы, выводной тракт сердца)1)4). Считается, что у пациентов с делецией, включающей TBX1, пороки сердца и иммунодефицит более выражены8).
Помимо генетических причин, с развитием DGS также связаны тератогенные факторы (употребление алкоголя матерью, сахарный диабет у матери, ретиноевая кислота).
de Wallau и соавт. (2024) изучили связь между родительским происхождением делеции (материнское 48%, отцовское 52%) и клинической картиной у 61 пациента с синдромом делеции 22q11.2 4). У пациентов с делецией материнского происхождения значимо чаще наблюдались судороги (p=0,0455) и сколиоз (p=0,0200), а также только у них встречались общий артериальный ствол и атрезия легочной артерии. Врожденные пороки сердца и эндокринные нарушения также были несколько более частыми, что позволяет предположить более тяжелый фенотип при делеции материнского происхождения.
QПередается ли это по наследству?
A
Около 90% случаев являются de novo (новыми) мутациями, и родители не поражены. Однако примерно в 10% случаев заболевание наследуется от родителя по аутосомно-доминантному типу5)6). Риск передачи мутации ребенку от пораженного родителя составляет 50%. Иногда родители с легкими симптомами остаются недиагностированными, и заболевание впервые выявляется у ребенка6).
Окончательный диагноз DGS устанавливается при снижении количества CD3-положительных T-клеток (<500/мм³) в сочетании с двумя из следующих трех критериев:
Пороки развития выводного тракта сердца (общий артериальный ствол, тетрада Фалло, перерыв дуги аорты и др.)
Ниже приведены характеристики основных методов генетического тестирования.
Метод исследования
Особенности
Чувствительность
aCGH
Обнаружение хориоидальной неоваскуляризации всего генома. Наиболее рекомендуемый
Высокая
FISH
Традиционный золотой стандарт
Малые делеции трудно обнаружить6)
MLPA
Эквивалентно FISH. Полезно для быстрой диагностики
Средняя
aCGH (микроматричный сравнительный геномный гибридизационный анализ): позволяет обнаруживать изменения числа копий всех хромосом и в настоящее время является наиболее рекомендуемым методом.
FISH (флуоресцентная гибридизация in situ): традиционный золотой стандарт с использованием зонда TUPLE1, однако может не выявлять атипичные мелкие делеции1)6).
CMA (хромосомный микроматричный анализ): обладает чувствительностью, равной или превышающей aCGH, и позволяет обнаруживать более мелкие делеции, чем FISH6).
MLPA: считается эквивалентным FISH и используется для подтверждения после aCGH или для быстрой диагностики5).
Неонатальный скрининг: анализ TREC (субциркулярных фрагментов, удаляемых при реаранжировке Т-клеточного рецептора) позволяет проводить скрининг нарушений развития Т-клеток5).
DGS — заболевание, которое часто диагностируется с задержкой, особенно у пациентов с изолированной гипокальциемией без пороков сердца, и может оставаться нераспознанным до взрослого возраста2)5)6).
Wylazlowska и соавт. (2023) сообщили о мальчике, которому диагноз DGS был впервые поставлен в возрасте 13 лет2). У этого пациента повышение уровня креатинкиназы послужило поводом для проведения aCGH-исследования с подозрением на мышечную дистрофию, и случайно была обнаружена делеция 22q11.2. В предыдущих медицинских записях как минимум дважды отмечалась гипокальциемия, но она осталась незамеченной.
Оптическая когерентная томография (ОКТ): обнаружение изменений в соединении IS/OS (между внутренним и наружным сегментами фоторецепторов) и пигментном эпителии сетчатки
Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ): детальное исследование сосудистых аномалий сетчатки7)
Радикального лечения DGS не существует, основой является симптоматическая терапия осложнений со стороны каждого органа и ведение с участием мультидисциплинарной команды.
Гипокальциемия, связанная с гипопаратиреозом, наблюдается у 50–70% пациентов с DGS 2). Основой лечения является пероральное введение препаратов кальция и активных форм витамина D.
Активный витамин D: при дефиците паратгормона нарушается превращение 25-гидроксивитамина D в 1,25-дигидроксивитамин D, поэтому используются активные формы витамина D, такие как альфакальцидол или кальцитриол 2).
Добавление магния: при необходимости применяется дополнительно 2).
Прогрессирующие случаи катаракты, вторичной по отношению к гипокальциемии, являются показанием к хирургическому лечению. Отек диска зрительного нерва обычно регрессирует в течение 1–5 месяцев после коррекции гипокальциемии.
Частичная форма DGS: проявляется легким или умеренным иммунодефицитом. При рецидивирующих инфекциях может применяться профилактическая антибиотикотерапия8).
Полная форма DGS: характеризуется полным отсутствием ткани тимуса и тяжелым иммунодефицитом, требует трансплантации тимуса или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток8).
Заместительная терапия иммуноглобулином (ВВИГ): используется у пациентов со снижением уровня иммуноглобулинов8).
Орбитальная киста: для стимуляции роста глазницы проводится наблюдение до достижения взрослого размера (около 90% от взрослого к 5 годам), после чего выполняется хирургическое удаление3).
Кровоизлияние в стекловидное тело: ожидается спонтанное рассасывание, проводится наблюдение; если рассасывания не происходит, рассматривается интравитреальное введение анти-VEGF препаратов и витрэктомия7).
Косоглазие: при необходимости проводится хирургическая коррекция.
Аномалии рефракции и амблиопия: важны раннее выявление и коррекция.
QКак проводится лечение гипопаратиреоза?
A
Основой лечения является пероральный прием препаратов кальция и активных форм витамина D (альфакальцидол, кальцитриол и др.)2). При дефиците ПТГ нарушается активация неактивного витамина D, поэтому обязательно используются активные формы. Требуется пожизненный мониторинг уровня кальция и ПТГ; при стрессе, таком как инфекция, операция или беременность, гипокальциемия может усугубиться6).
Основой патогенеза DGS является аномалия развития 3-го и 4-го глоточных карманов в эмбриональном периоде. 3-й глоточный карман формирует тимус и нижние паращитовидные железы, а 4-й — верхние паращитовидные железы 1). Недоразвитие этих структур приводит к иммунодефициту, гипокальциемии и порокам сердца.
Область 22q11.2 содержит 44 известных белок-кодирующих гена 4). Среди них ген TBX1 экспрессируется в клетках глоточных дуг и регулирует миграцию клеток нервного гребня. Клетки нервного гребня участвуют в формировании многих структур, включая черепно-лицевой скелет, капсулу тимуса и сосудистую архитектуру дуги аорты 4). Дисбаланс дозы TBX1 вызывает аномалии миграции нервного гребня, что приводит к разнообразным клиническим проявлениям DGS.
Парциальная DGS
Гипоплазия тимуса: остаточная ткань тимуса частично поддерживает продукцию Т-клеток.
Снижение количества Т-клеток в детском возрасте: с ростом происходит постоянная пролиферация Т-клеток под действием IL-7, и периферическое количество Т-клеток внешне нормализуется8).
Дефицит IgM: качественные нарушения Т-клеток приводят к недостаточной помощи В-клеткам, что может вызвать дефицит иммуноглобулинов (особенно IgM) во взрослом возрасте8).
Полная форма DGS
Отсутствие тимуса: характеризуется полным отсутствием ткани тимуса, встречается примерно у 1,5% пациентов с DGS8).
Тяжелый иммунодефицит: клеточный иммунитет значительно нарушен, высок риск оппортунистических инфекций.
Прогноз: без трансплантации средняя продолжительность жизни составляет менее 1 года, требуется трансплантация тимуса или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В экспериментах на животных было показано, что дефицит изоформы VEGF164 вызывает у мышей врожденные аномалии, сходные с DGS 7). VEGF164 также участвует в нормальном развитии сосудов сетчатки, и предполагается, что нарушения этого пути приводят к извитости сосудов сетчатки и аномалиям васкуляризации.
Kozak и соавт. (2022) впервые сообщили об аномалиях ретинальных сосудов, перипапиллярных, интраретинальных и витреальных кровоизлияниях у детей с синдромом Ди Джорджи7). При флуоресцентной ангиографии не было выявлено просачивания красителя из аномальных сосудов, и предполагается, что причиной кровоизлияний является хрупкость сосудистой структуры, обусловленная нарушением регуляции VEGF.
Гипокальциемия, вызванная гипоплазией паращитовидных желез, может осложняться катарактой и отеком диска зрительного нерва. Отек диска зрительного нерва наблюдается примерно у 18% пациентов с идиопатическим гипопаратиреозом и исчезает по мере коррекции гипокальциемии.
7. Последние исследования и будущие перспективы (исследования на стадии разработки)
de Wallau и соавт. (2024) в исследовании 61 пациента с 22q11.2DS изучили связь между родительским происхождением делеции и клиническими проявлениями 4). У пациентов с делецией материнского происхождения несколько чаще встречались врожденные пороки сердца (66% против 53%), эндокринные нарушения (21% против 9%) и скелетные аномалии (66% против 47%). Судороги и сколиоз наблюдались только при делеции материнского происхождения (p<0,05). Статистическая значимость не была достигнута по многим параметрам, но предполагается, что делеция материнского происхождения может приводить к более тяжелому фенотипу.
Сигнальный путь VEGF и молекулярные механизмы сосудистых аномалий глаза
Поскольку дефицит изоформы VEGF164 вызывает у мышей фенотип, подобный DGS, предполагается, что путь VEGF может быть модификатором заболевания при DGS 7). Выяснение молекулярных основ аномалий развития сосудов сетчатки может в будущем привести к профилактическим терапевтическим стратегиям, нацеленным на VEGF.
Hare и соавт. (2022) сообщили о сочетании злокачественных опухолей у пациентов с синдромом ДиДжорджи (DGS) 8). В многоцентровом исследовании с участием 687 детей частота злокачественных опухолей у пациентов с DGS в возрасте до 14 лет составила около 900 на 100 000 человек, что значительно выше, чем у здоровых детей (3,4 на 100 000). Предполагается, что в этом участвуют дефицит T-клеток, хроническая инфекция/воспаление, а также делеции гена COMT и гена-супрессора опухолей SMARCB1.
Jayaprakasan SK, Nageye ME, Siddiqui A, et al. DiGeorge syndrome with absence of speech: a rare case. Cureus. 2023;15(4):e37745.
Wylazlowska AJ, Grabarczyk M, Gorczyca M, Matusik P. Late diagnosis of DiGeorge syndrome in a 13-year-old male with subclinical course of the disease. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2023;29(4):259-266.
Chandramohan A, Sears CM, Huang LC, et al. Microphthalmia and orbital cysts in DiGeorge syndrome. J AAPOS. 2021;25(6):358-360.
de Wallau MB, Xavier AC, Moreno CA, et al. 22q11.2 deletion syndrome: influence of parental origin on clinical heterogeneity. Genes. 2024;15(4):518.
Altshuler E, Saidi A, Budd J. DiGeorge syndrome: consider the diagnosis. BMJ Case Rep. 2022;15:e245164.
Liarakos AL, Tran P, Rao R, Murthy N. Late maternal diagnosis of DiGeorge syndrome with congenital hypoparathyroidism following antenatal detection of the same 22q11.2 microdeletion syndrome in the fetus. BMJ Case Rep. 2022;15:e250350.
Kozak I, Ali SA, Wu WC. Novel retinal observations in a child with DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101608.
Hare H, Tiwari P, Baluch A, Greene J. Infectious complications of DiGeorge syndrome in the setting of malignancy. Cureus. 2022;14(6):e26277.
Chen X, Yang L, Li J, Tan H. Hypoparathyroidism and late-onset hypogonadism in an adult male with familial 22q11.2 deletion syndrome: a case report with 3-year follow-up and review of the literature. BMC Endocr Disord. 2022;22:278.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
