Les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) sont une classe d’agents biologiques qui bloquent l’action du TNF, une cytokine inflammatoire. Ils se sont rapidement répandus ces dernières années comme option thérapeutique pour l’uvéite non infectieuse réfractaire.
Le premier inhibiteur du TNF au monde a été l’infliximab (1998), suivi de l’étanercept (1998) et de l’adalimumab (2002). Ces trois agents sont les principaux étudiés dans les maladies inflammatoires oculaires. Le golimumab et le certolizumab n’ont pas été étudiés pour l’inflammation oculaire.
Au Japon, l’infliximab a été approuvé en 2007 pour l’uvéite réfractaire associée à la maladie de Behçet. En 2016, l’adalimumab a été approuvé pour l’uvéite non infectieuse.
Dans une enquête menée auprès de 221 spécialistes de l’International Uveitis Study Group, 98,6 % avaient de l’expérience avec l’adalimumab et 97,7 % le considéraient comme l’agent biologique de première intention 1). L’expérience avec l’infliximab était de 79,6 % 1).
Il existe actuellement cinq inhibiteurs du TNF sur le marché (infliximab, étanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab). Cependant, seuls l’infliximab, l’adalimumab et l’étanercept sont étudiés dans les maladies inflammatoires oculaires. Au Japon, seuls l’infliximab et l’adalimumab sont approuvés pour les affections ophtalmologiques.
Les inhibiteurs du TNF sont des médicaments thérapeutiques, et non une maladie spécifique. Cette section décrit le tableau clinique des uvéites pour lesquelles les inhibiteurs du TNF sont indiqués, ainsi que les critères d’évaluation de l’efficacité thérapeutique.
Les principaux symptômes de l’uvéite non infectieuse pour laquelle les inhibiteurs du TNF sont indiqués sont les suivants :
L’efficacité des inhibiteurs du TNF est évaluée par l’amélioration des signes suivants :
Dans une enquête internationale menée par Branford et al. (2025), plus de 90 % des spécialistes exigeaient une période de résolution de l’inflammation d’au moins 3 mois avant la chirurgie de la cataracte pour une uvéite non infectieuse 1). En effet, le risque d’œdème maculaire cystoïde augmente significativement avec l’activité inflammatoire.
L’uvéite non infectieuse justifiant un traitement par anti-TNF est déclenchée par un mécanisme auto-immun. Le TNF est une cytokine centrale dans la cascade inflammatoire et intervient dans l’inflammation oculaire via les mécanismes suivants :
Les principales maladies nécessitant un traitement par anti-TNF sont les suivantes :
Nous décrivons les examens nécessaires avant et pendant l’administration des inhibiteurs du TNF.
Les inhibiteurs du TNF ayant un effet immunosuppresseur, le dépistage suivant est obligatoire avant l’administration.
Selon une enquête internationale, 100 % des spécialistes effectuent un dépistage pré-introduction, avec des bilans biochimiques à 98,2 %, une NFS à 93,7 % et un QuantiFERON à 88,7 %1).
Pendant le traitement, l’évaluation des complications infectieuses et de l’efficacité du médicament est essentielle.
| Examen | Infliximab | Adalimumab |
|---|---|---|
| CBC / biochimie | À chaque perfusion | Tous les 6 mois |
| Fonction hépatique | À chaque perfusion | Tous les 6 mois |
| ANA | Si nécessaire | Si nécessaire |
Si d’autres immunosuppresseurs sont utilisés en association, une surveillance plus fréquente, tous les 1 à 2 mois, est nécessaire.
Pour les patients atteints d’uvéite inactive, une évaluation clinique et un dépistage de la toxicité médicamenteuse toutes les 6 à 12 semaines sont recommandés1).
Le TNF-α joue un rôle important dans la formation des granulomes qui confinent les bacilles tuberculeux. Les inhibiteurs du TNF perturbent ce mécanisme de défense, ce qui peut entraîner une réactivation d’une tuberculose latente en tuberculose active. Un dépistage avant l’initiation du traitement et, si nécessaire, un traitement de la tuberculose latente sont essentiels.
Au Japon, l’utilisation des inhibiteurs du TNF est fortement recommandée sous réserve de respecter les critères d’établissement, de posséder une qualification de spécialiste en ophtalmologie, d’être membre de la Société japonaise d’uvéite et d’avoir suivi une formation en ligne.
Infliximab
Indication : Uvéite de la maladie de Behçet réfractaire (remboursée depuis 2007)
Posologie : 5 mg/kg en perfusion intraveineuse. Administration d’induction à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines.
Caractéristiques : Anticorps monoclonal chimérique. Se lie à la fois au TNF-α libre et au TNF-α de surface cellulaire.
Voie d’administration : Perfusion intraveineuse (utiliser un filtre en ligne ≤ 1,2 μm et administrer sur au moins 2 heures)
Adalimumab
Indication : Uvéite non infectieuse (remboursée depuis 2016)
Posologie : 80 mg en injection sous-cutanée initiale, puis 40 mg une semaine plus tard, puis 40 mg toutes les deux semaines.
Caractéristiques : Anticorps monoclonal entièrement humain. Auto-injection possible avec un stylo injecteur.
Voie d’administration : Injection sous-cutanée (il est recommandé de changer de site d’injection à chaque fois)
Les bonnes indications de l’adalimumab sont les suivantes :
Les études VISUAL I et VISUAL II ont confirmé l’efficacité de l’adalimumab dans les uvéites non infectieuses intermédiaires, postérieures et panuvéites actives ou en phase de repos 1). L’étude SYCAMORE a montré l’efficacité de l’association avec le méthotrexate dans l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique 1).
L’utilisation de l’infliximab pour l’uvéite réfractaire dans la maladie de Behçet a été approuvée pour la première fois au monde au Japon, et de nombreuses observations ont été rapportées. Il permet non seulement de supprimer les poussées inflammatoires, mais aussi d’améliorer la qualité de vie et d’atténuer les manifestations extra-oculaires de la maladie de Behçet.
L’infliximab est introduit chez les patients dont les poussées inflammatoires ne sont pas suffisamment contrôlées par les traitements existants, ou en cas de lésions du fond d’œil accompagnées d’une altération sévère de la fonction visuelle au début de la maladie.
Les recommandations d’experts concernant l’utilisation des inhibiteurs du TNF dans les maladies inflammatoires oculaires sont les suivantes :
L’association méthotrexate et adalimumab est la plus couramment utilisée 1). Dans une enquête internationale, 84,0 % des patients sous traitement combiné ont choisi cette association 1). Les avantages de l’association sont les suivants :
L’étanercept est une protéine de fusion leurre du récepteur du TNF, qui se lie au TNF soluble mais pas au TNF membranaire. En raison de cette différence pharmacologique, son efficacité dans les maladies inflammatoires oculaires est inférieure à celle des anticorps monoclonaux.
L’étanercept ne réduit pas le risque de développer une uvéite ; au contraire, des rapports indiquent que l’incidence de l’uvéite est plus élevée avec l’étanercept qu’avec d’autres anti-TNF (infliximab, adalimumab)3)4). Cette réaction paradoxale serait due à un déséquilibre de la balance cytokinique et à un effet secondaire sur la barrière hémato-rétinienne4).
Aucun essai comparatif direct n’a été réalisé entre les deux. L’infliximab nécessite des visites à l’hôpital pour perfusion intraveineuse, mais a une longue expérience dans la maladie de Behçet. L’adalimumab peut être auto-injecté, offrant une plus grande commodité, et est largement approuvé pour les uvéites non infectieuses. Le choix dépend du type de maladie, de la situation du patient et du jugement du médecin.
Le TNF-α est une cytokine impliquée dans l’inflammation aiguë et fortement associée à l’activité de l’uvéite. La famille du TNF comprend le TNF-α (anciennement TNF) et joue un rôle important dans la réponse immunitaire via les mécanismes suivants.
Anticorps monoclonaux
Infliximab : anticorps monoclonal anti-TNF-α chimérique (humain-souris). Se lie à la fois au TNF-α libre et au TNF-α de surface cellulaire.
Adalimumab : anticorps monoclonal anti-TNF-α entièrement humain. Se lie au TNF-α avec une haute affinité, comme l’infliximab.
Protéines de fusion
Étanercept : protéine de fusion leurre du récepteur P75 du TNF. Capture le TNF libre mais ne peut pas se lier au TNF de surface cellulaire.
Liaison à la lymphotoxine A : l’étanercept se lie également à la lymphotoxine A (anciennement TNF-β). Les anticorps monoclonaux se lient spécifiquement au TNF-α uniquement.
Le mécanisme par lequel l’étanercept est inférieur aux anticorps monoclonaux dans l’inflammation oculaire est considéré comme étant principalement son incapacité à se lier au TNF de surface cellulaire. De plus, il a été suggéré que l’étanercept pourrait perturber l’équilibre des cytokines et interférer avec la réponse immunitaire normale, induisant paradoxalement une uvéite4).
La production d’anticorps anti-idiotypiques contre l’infliximab peut entraîner une diminution de l’efficacité au fil du temps. L’utilisation concomitante de méthotrexate ou de mycophénolate mofétil peut réduire ou retarder cette production d’anticorps5). Chez les patients qui ne tolèrent pas la combinaison, une augmentation de la dose d’infliximab peut être envisagée.
L’étanercept a été rapporté comme ayant un risque plus élevé de développer une uvéite par rapport aux autres inhibiteurs du TNF4). Des preuves récentes suggèrent que l’étanercept est moins efficace pour prévenir les maladies oculaires, mais il est peu probable qu’il en soit la cause directe. Les anticorps monoclonaux (infliximab ou adalimumab) sont recommandés pour les maladies inflammatoires oculaires.
L’approche traditionnelle par paliers consistait à utiliser d’abord des immunosuppresseurs conventionnels, mais ces dernières années, l’utilisation précoce d’agents biologiques s’est développée en pratique clinique.
Une enquête internationale a montré que 60,2 % des spécialistes avaient déjà utilisé des agents biologiques avant les médicaments conventionnels, et que dans 91,0 % des cas, cette décision était basée sur le diagnostic d’une uvéite spécifique1).
L’administration hebdomadaire est étudiée chez les patients ne répondant pas suffisamment au schéma standard toutes les deux semaines. Dans une série rétrospective de 25 patients atteints de maladies inflammatoires oculaires, l’administration hebdomadaire a permis un succès thérapeutique chez 56 % (14/25) à 6 mois et 54 % (13/24) à 12 mois.
L’utilisation d’agents biologiques dans l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique est en augmentation.
Cann et al. (2018) ont rapporté qu’en 2007, les anti-TNF étaient utilisés chez 11 % des patients atteints d’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique, mais que les agents biologiques se sont répandus plus largement au cours des 10 dernières années2). Chez les enfants atteints d’uvéite, 27 à 48 % ont un contrôle insuffisant de l’inflammation et 20 % présentent des événements indésirables2).
L’association d’adalimumab et de méthotrexate réduirait le risque de développer une uvéite chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique avec un rapport de risque de 0,093).
