L’adalimumab (nom commercial : Humira) est un anticorps monoclonal IgG1 humain recombinant qui se lie spécifiquement au facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Il a un poids moléculaire de 148 kDa et est composé de 1 330 acides aminés.
Il a été approuvé pour la première fois par la FDA américaine en 2002 pour la polyarthrite rhumatoïde. Les indications se sont ensuite étendues au rhumatisme psoriasique, à la spondylarthrite ankylosante, à la maladie de Crohn, à la rectocolite hémorragique, au psoriasis en plaques et à l’hidrosadénite suppurée. Dans le domaine ophtalmologique, il a été approuvé en juin 2016 pour le traitement des uvéites intermédiaires, postérieures et panuvéites chez l’adulte. L’indication pédiatrique a été accordée en 2017. 2)
L’efficacité a été établie dans l’essai VISUAL I pour l’uvéite non infectieuse active et dans l’essai VISUAL II pour l’uvéite non infectieuse inactive 4)5). Pour l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique, l’essai SYCAMORE a montré l’efficacité de l’association adalimumab + méthotrexate 6).
Dans une enquête internationale sur les pratiques cliniques réelles (auprès de 221 ophtalmologistes spécialistes), l’adalimumab a été choisi comme traitement biologique de première intention pour les 11 types d’uvéite non infectieuse, avec un taux de sélection global de 97,7 %. 1)
Les principales indications sont les uvéites non infectieuses intermédiaires, postérieures et panuvéites. Il est largement utilisé pour des maladies causales telles que la maladie de Behçet, la sarcoïdose, l’arthrite juvénile idiopathique associée, les maladies liées au HLA-B27 et la maladie de Harada (maladie de Vogt-Koyanagi-Harada). Approuvé par la FDA en 2016, il est disponible au Japon depuis la même année. 1)2)
Dans l’uvéite non infectieuse justifiant l’adalimumab, les symptômes suivants sont observés.
Les signes oculaires des principales maladies pour lesquelles l’adalimumab est utilisé sont présentés ci-dessous.
Maladie de Behçet
Profil inflammatoire : uvéite récurrente-rémittente. Panuvéite la plus fréquente.
Caractéristiques : souvent bilatéral, avec hypopyon, opacité du vitré et vascularite rétinienne. Les crises récurrentes aggravent le pronostic visuel.
Uvéite associée à l'arthrite juvénile idiopathique
Type d’inflammation : uvéite antérieure chronique. Souvent asymptomatique et progressive.
Caractéristiques : bilatérale, fréquente chez l’enfant. Risque élevé de complications telles que la kératopathie en bandelette, la cataracte sous-capsulaire postérieure et le glaucome secondaire.
Sarcoïdose
Fréquence : l’atteinte oculaire survient dans 10 à 80 % des cas, l’uvéite étant la manifestation oculaire la plus fréquente.
Caractéristiques : inflammation granulomateuse. Présence de précipités rétro-cornéens en graisse de mouton, de granulomes de l’angle et de granulomes chorio-rétiniens.
L’uvéite non infectieuse traitée par l’adalimumab est due à une maladie immunitaire caractérisée par une surproduction de TNF-α. Les principales causes sont les suivantes :
Dans les enquêtes internationales, les principales indications pour initier un traitement immunomodulateur systémique sont un mauvais contrôle sous prednisolone (94,1 %), un diagnostic spécifique (89,1 %) et une intolérance à la prednisolone (84,2 %). 1)
L’inhibition du TNF-α est connue pour être associée à la démyélinisation, et l’adalimumab est contre-indiqué chez les patients atteints de sclérose en plaques. 1)
Les principales indications d’initiation sont un mauvais contrôle de l’uvéite sous prednisolone (94,1 %), la présence d’un diagnostic spécifique (maladie de Behçet, arthrite juvénile idiopathique associée, etc.) (89,1 %) et une intolérance à la prednisolone (84,2 %). 1) Voir la section « Traitement standard » pour plus de détails.
Cette section décrit les examens de dépistage nécessaires avant l’introduction de l’adalimumab et le suivi pendant le traitement.
Dans une enquête internationale, les 221 participants avaient tous subi un dépistage. Les examens suivants sont fréquemment réalisés. 1)
Le taux de réalisation du dépistage pré-thérapeutique est présenté ci-dessous.
| Examen | Taux de réalisation |
|---|---|
| Bilan biochimique sanguin | 98,2 % |
| Numération formule sanguine | 93,7 % |
| Test Quantiféron | 88,7 % |
Le dépistage de la tuberculose (test Quantiféron ou réaction cutanée à la tuberculine) est particulièrement important ; si une infection tuberculeuse latente est confirmée, le traitement est débuté après une chimioprophylaxie. Le dépistage du virus de l’hépatite B est également obligatoire.
En raison du risque d’infections graves, une surveillance systémique basée sur les directives de la Société japonaise d’ophtalmologie inflammatoire est indispensable.
Les posologies standard pour les adultes et les enfants sont présentées ci-dessous.
Adultes
Dose standard : 40 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines
Intervalle d’administration : Bien que des administrations hebdomadaires aient été rapportées, la norme est une administration toutes les deux semaines.
Enfants (arthrite juvénile idiopathique associée)
10 kg à moins de 15 kg : 10 mg toutes les deux semaines
15 kg à moins de 30 kg : 20 mg toutes les deux semaines
30 kg et plus : 40 mg toutes les deux semaines
Dans l’uvéite pédiatrique, une dose de 24 mg/m² toutes les deux semaines, jusqu’à un maximum de 40 mg, a été rapportée.
Le traitement doit généralement être poursuivi pendant au moins 2 ans, l’objectif étant de maintenir le contrôle de l’inflammation. 1)
Les taux de prescription de l’adalimumab en première intention selon la maladie sont présentés ci-dessous. 1)
| Type d’uvéite | Taux d’utilisation |
|---|---|
| Arthrite juvénile idiopathique associée | 97,3 % |
| Associé au HLA-B27 | 96,4 % |
| Sarcoïdose | 92,8 % |
| Maladie de Behçet | 72,4 % |
Dans l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique, l’ajout d’adalimumab est une option importante pour les cas où l’activité persiste sous méthotrexate. L’essai SYCAMORE a établi l’efficacité de l’association adalimumab + méthotrexate6).
Pour l’uvéite de la maladie de Behçet, l’American Academy of Ophthalmology recommande fortement l’infliximab ou l’adalimumab comme agents d’épargne cortisonique de première ou deuxième intention. Dans la maladie de Behçet, l’azathioprine est choisi comme traitement conventionnel de première intention dans 52,0 % des cas. 1)
Dans la choriorétinopathie de Birdshot, le mycophénolate est choisi comme traitement conventionnel de première intention dans 39,8 % des cas. 1)
L’adalimumab est utilisé pour les uvéites non infectieuses résistantes aux traitements existants (corticoïdes, immunomodulateurs conventionnels), et son efficacité, y compris l’effet d’épargne cortisonique, a été rapportée. La Société japonaise d’inflammation oculaire a publié des recommandations, qui exigent un dépistage pré-introduction et une surveillance pendant le traitement en raison du risque d’infections graves.
Plus de 90 % des spécialistes exigent une inflammation calme pendant au moins 3 mois avant la chirurgie de la cataracte chez les patients atteints d’uvéite. 1) Dans la maladie de Behçet, une période sans crise d’au moins 6 mois est particulièrement souhaitable.
Le méthotrexate est le traitement immunosuppresseur conventionnel de première intention (57,0 %), et l’adalimumab est le traitement biologique de première intention (97,7 %). Leur association (84,0 %) est la stratégie thérapeutique la plus courante. 1) Selon le type et la sévérité de la maladie, l’adalimumab peut être utilisé en première intention.
Il est standard de vérifier la biochimie sanguine (96,4 %) et la numération formule sanguine (88,2 %) toutes les 12 semaines. Chez les patients stables, une évaluation ophtalmologique est réalisée toutes les 6 à 12 semaines. Avant le début du traitement, un dépistage de la tuberculose (Quantiféron 88,7 %) et des tests pour l’hépatite B sont obligatoires. 1)
Le TNF-α (facteur de nécrose tumorale alpha) est une cytokine inflammatoire multifonctionnelle. Il est produit par les macrophages, les lymphocytes T, les mastocytes, les granulocytes et les cellules NK.
Ses principales fonctions sont les suivantes.
Le rôle physiologique du TNF-α dépend de la dose. À faible dose, il renforce la réponse immunitaire contre les infections ; à forte dose, il provoque une inflammation excessive et des lésions organiques. Une libération massive et brutale peut entraîner un choc septique.
L’adalimumab inhibe le TNF-α par deux mécanismes.
Ces mécanismes inhibent le TNFα et suppriment la cascade des cytokines inflammatoires. 3)
La plupart des uvéites non infectieuses impliquent des mécanismes auto-immuns médiés par les lymphocytes T, et le TNF-α joue un rôle central dans l’amplification de l’inflammation. Pour les patients insuffisamment contrôlés par les immunosuppresseurs conventionnels, l’efficacité de l’inhibition du TNF-α a été établie dans les essais VISUAL I/II 4)5).
Le méthotrexate a traditionnellement été utilisé comme traitement standard de l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique chez l’enfant. Cependant, 27 à 48 % des enfants présentent un mauvais contrôle de l’inflammation et 20 % ressentent des effets secondaires. 2)
L’essai SYCAMORE (2017, publié dans le NEJM) a comparé un groupe adalimumab + méthotrexate à un groupe placebo + méthotrexate chez des enfants atteints d’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique. Le groupe avec adalimumab a montré une supériorité significative par rapport au groupe placebo en termes de délai avant échec thérapeutique, établissant ainsi l’efficacité de l’adalimumab dans l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique6).
Les données de sécurité et d’efficacité à long terme sont accumulées dans l’essai VISUAL III (essai d’extension ouvert à long terme)7). L’évaluation de la sécurité à long terme, y compris les données cliniques réelles, reste un défi permanent.
Les études montrent que les biosimilaires de l’adalimumab (médicaments biologiques similaires) présentent une sécurité et une efficacité équivalentes à celles du produit de référence. L’accumulation de preuves supplémentaires se poursuit.
Dans le but d’éviter l’administration systémique, il existe un petit rapport sur l’administration intravitréenne d’adalimumab (1,5 mg, initiale, à 2 semaines, puis toutes les 4 semaines, total 26 semaines)8). Cependant, à l’heure actuelle, il s’agit encore d’une phase de recherche.
Les études montrent que la sécurité et l’efficacité sont équivalentes à celles du médicament original. Cependant, l’accumulation de preuves supplémentaires est en cours, et il est important de discuter pleinement avec le médecin traitant avant de procéder à un changement.
