Istilah dan Sumber Daya Terkait Penyakit Mata Herediter

Poin Penting Sekilas

Inti Artikel Ini

• Pemilihan tes genetik yang tepat oleh dokter mata penting untuk diagnosis dan penanganan penyakit mata herediter.
• Strategi dasar tes genetik adalah pendekatan bertahap: tes panel → sekuensing seluruh eksom (WES) → sekuensing seluruh genom (WGS).
• Hasil tes dikembalikan dalam tiga kategori: “positif”, “negatif”, atau “varian yang tidak jelas signifikansinya (VUS)”.
• Interpretasi varian menggunakan basis data publik seperti RetNet, ClinVar, dan LOVD. ¹⁾
• Dalam terapi gen, voretigene neparvovec untuk LCA2 (mutasi RPE65) telah mendapatkan persetujuan FDA/EMA pada tahun 2017. ¹⁾
• Tes genetik pada anak di bawah umur yang tidak bergejala umumnya tidak direkomendasikan untuk penyakit yang tidak dapat diobati.

1. Apa itu istilah dan sumber daya terkait penyakit mata herediter?

Penyakit mata herediter (inherited eye disease) adalah sekelompok penyakit yang memengaruhi berbagai struktur mata seperti retina, saraf optik, kornea, dan lensa, yang sebagian besar disebabkan oleh mutasi gen. Tes genetik sangat penting untuk diagnosis pasti, identifikasi pola pewarisan, dan penyediaan informasi bagi pasien dan keluarga, sehingga peran dokter mata sangat besar.

Tujuan dan Indikasi Tes Genetik

Tes genetik dilakukan untuk tujuan berikut:

• Konfirmasi/eksklusi penyakit: Diagnosis molekuler definitif pada kasus dengan diagnosis klinis yang sulit
• Pemberian informasi pola pewarisan dan risiko: Dasar konseling genetik bagi pasien dan keluarganya
• Panduan manajemen klinis: Pemilihan terapi dan penentuan protokol pemantauan

Tes terdiri dari “tes untuk tujuan klinis” dan “tes berbasis penelitian”, yang berbeda dalam tujuan, biaya, dan kepastian hasil.

Rekomendasi untuk tes genetik

Prinsip-prinsip berikut menjadi pedoman dalam pelaksanaan tes genetik.

• Lakukan pengujian untuk penyakit yang gen penyebabnya telah teridentifikasi
• Gunakan laboratorium pengujian yang terakreditasi CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Pilih pengujian yang paling spesifik untuk penyakit yang dicurigai
• Pertimbangkan dengan hati-hati pengujian untuk penyakit yang kompleks secara genetik tanpa pedoman pengobatan atau pemantauan yang ada
• Hindari pengujian pada anak di bawah umur yang tidak bergejala untuk penyakit yang tidak dapat diobati

Interpretasi Hasil Tes Genetik

Hasil tes dikembalikan dalam tiga jenis berikut.

Hasil	Arti
Positif	Mendeteksi mutasi penyebab penyakit
Negatif	Tidak mendeteksi mutasi di area target
VUS (varian yang tidak jelas signifikansinya)	Hubungan antara varian dan penyakit belum terbukti

VUS memerlukan interpretasi dan evaluasi lebih lanjut oleh ahli, dan tidak dapat digunakan sebagai dasar diagnosis.

Q Apa yang terjadi jika hasil tes genetik menunjukkan "varian yang tidak jelas signifikansinya (VUS)"?

A

VUS adalah hasil yang hubungan antara mutasi dan penyakitnya saat ini tidak diketahui, dan tidak dapat dipastikan sebagai “positif” maupun “negatif”. Interpretasi oleh konselor genetik profesional atau spesialis genetika mata diperlukan, dan dapat diklasifikasikan ulang melalui pembaruan basis data atau pemeriksaan keluarga tambahan.

Istilah Genetika Utama

Berikut adalah istilah-istilah yang sering digunakan dalam praktik klinis oftalmologi.

• Alel (allele) : Bentuk berbeda dari gen yang terletak pada lokus gen yang sama pada kromosom homolog.
• Pewarisan Autosomal Dominan (AD) : pola pewarisan di mana satu salinan gen yang bermutasi sudah cukup untuk menyebabkan penyakit
• Pewarisan Autosomal Resesif (AR) : pola pewarisan yang memerlukan dua salinan (kedua alel) gen yang bermutasi
• Pewarisan Terkait-X (XL) : pola pewarisan dengan mutasi pada gen di kromosom X. Laki-laki lebih rentan terkena karena bersifat hemizigot
• FISH (Fluoresensi In Situ Hibridisasi) : teknik untuk mendeteksi urutan kromosom tertentu menggunakan probe berlabel fluoresen
• SNP (Polimorfisme Nukleotida Tunggal) : variasi satu basa nukleotida dalam genom antar individu
• WES (Whole Exome Sequencing) : metode untuk menganalisis seluruh sekuens pengkode (eksom)
• WGS (Whole Genome Sequencing) : metode untuk menentukan sekuens DNA seluruh genom
• VUS (Varian dengan Signifikansi Tidak Jelas) : varian sekuens yang hubungannya dengan penyakit belum ditetapkan
• Penetrasi (penetrance) : Proporsi individu dengan mutasi gen tertentu yang mengembangkan penyakit
• Ekspresivitas (expressivity) : Perbedaan tingkat keparahan gejala antar individu dengan mutasi yang sama
• Mosaik (mosaic) : Keadaan di mana terdapat perbedaan genetik di antara populasi sel dalam tubuh
• De novo : Mutasi yang muncul baru pada pasien dan tidak ditemukan pada orang tua

4. Jenis dan Strategi Pemilihan Tes Genetik

Jenis Tes

Gambaran umum metode tes genetik utama diberikan di bawah ini.

Metode Tes	Target	Karakteristik
Analisis kariotipe kromosom	Jumlah dan struktur kromosom	Mendeteksi kelainan kromosom skala besar
Mikroarray kromosom	Variasi jumlah salinan DNA	Mendeteksi neovaskularisasi koroid dengan resolusi tinggi
FISH	Urutan kromosom spesifik	Divisualisasikan dengan probe target
Metode Sanger	Gen tunggal	Sangat akurat; cocok untuk konfirmasi varian minor
Panel gen	Multigen	Evaluasi gen terkait secara bersamaan
WES	Semua eksom	Analisis komprehensif untuk kasus yang belum terdiagnosis
WGS	Seluruh genom	Pemeriksaan paling komprehensif termasuk intron dan daerah regulasi
PCR	Urutan DNA/RNA pendek	Amplifikasi dan konfirmasi mutasi spesifik

Strategi pemilihan pemeriksaan bertahap

Dalam diagnosis penyakit mata herediter, disarankan untuk melakukan pemeriksaan secara bertahap dengan urutan sebagai berikut. ¹⁾

1. Pemeriksaan panel gen: Mengevaluasi beberapa gen yang spesifik untuk kelompok penyakit yang dicurigai secara bersamaan. Memiliki keseimbangan yang baik antara biaya dan efisiensi analisis.
2. Whole Exome Sequencing (WES): Dilakukan jika pemeriksaan panel tidak mencapai diagnosis. Analisis trio (pasien + kedua orang tua) meningkatkan akurasi interpretasi varian.
3. Whole Genome Sequencing (WGS) : Dilakukan jika WES tidak dapat mendiagnosis. Dapat mendeteksi mutasi di daerah non-kode seperti intron dan daerah promotor.

Jika pendekatan bertahap panel→WES→WGS tidak memberikan diagnosis, metode komplementer seperti RNA-seq, sekuensing untai panjang, dan uji fungsional dapat dipertimbangkan. ¹⁾

Analisis ulang data eksom dan genom secara berkala dapat mendeteksi varian penyebab yang tidak teridentifikasi pada analisis awal, dengan laporan peningkatan tingkat diagnosis hingga 20%. ¹⁾

Q Apa perbedaan antara whole exome sequencing dan whole genome sequencing?

A

WES menargetkan daerah eksom yang mengkode protein (sekitar 1-2% dari seluruh genom) dan biayanya relatif rendah. WGS menganalisis seluruh genom termasuk intron, promotor, dan daerah regulasi, sehingga dapat mendeteksi mutasi pada daerah non-kode, namun biaya dan volume data lebih besar.

Q Dalam urutan apa tes genetik dilakukan?

A

Umumnya pendekatan bertahap direkomendasikan: panel tes → WES → WGS. ¹⁾ Pertama, gen terkait dari kelompok penyakit yang dicurigai dievaluasi dengan panel tes, dan jika diagnosis tidak tercapai, dilanjutkan ke WES. Jika masih sulit didiagnosis, WGS dipertimbangkan.

Sumber daya untuk interpretasi varian

Database berikut digunakan untuk menentukan signifikansi klinis dari mutasi. ¹⁾

• RetNet: Database komprehensif gen terkait penyakit mata. Berisi korespondensi antara gen penyakit yang ditemukan dan fenotipe.
• ClinVar: Database NCBI yang mengumpulkan hubungan antara varian genetik dan penyakit sebagai data publik.
• LOVD (Leiden Open Variation Database): Database terbuka yang mengumpulkan informasi varian per gen. Dapat mencari informasi varian yang dibagikan oleh peneliti dan klinisi.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek ke Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Informasi berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi Gen yang Telah Disetujui

Disetujui

voretigene neparvovec (Luxturna): Obat terapi gen oftalmologi pertama yang disetujui oleh FDA dan EMA pada tahun 2017 untuk distrofi retina herediter (LCA2) akibat mutasi gen RPE65. ¹⁾ Diberikan melalui injeksi subretina menggunakan vektor AAV.

Efek pada kohort anak: Pada terapi gen AAV (Fase III) untuk Choroideremia (mutasi gen CHM), dilaporkan stabilisasi penglihatan pada kohort anak. ¹⁾

Tahap Penelitian/Uji Klinis

Penyakit Stargardt (mutasi ABCA4): Terapi menggunakan vektor AAV ganda dan oligonukleotida antisense (ASO) sedang berlangsung dalam uji fase I/II. ¹⁾

Achromatopsia (mutasi CNGA3/CNGB3): Terapi gen menggunakan vektor AAV sedang dievaluasi dalam uji fase I/II. ¹⁾

Sindrom Usher 1B (mutasi MYO7A): Terapi vektor AAV ganda untuk gen besar sedang berlangsung dalam uji fase I/II. ¹⁾

Retinoskisis terkait-X (mutasi RS1): Terapi menggunakan vektor AAV8 sedang dievaluasi dalam uji fase I/II. ¹⁾

Dalam terapi gen oftalmologi, vektor AAV (adeno-associated virus) adalah sistem pengiriman yang paling sering digunakan. ¹⁾ Mata merupakan lokasi imunoprivilese dan memungkinkan pemberian lokal minimal invasif, sehingga menjadi organ target utama terapi gen.

Q Sejauh mana perkembangan terapi gen untuk penyakit mata herediter?

A

Voretigene neparvovec untuk LCA2 (amaurosis kongenital Leber akibat mutasi RPE65) telah mendapat persetujuan FDA dan EMA pada tahun 2017 dan tersedia untuk penggunaan klinis. ¹⁾ Terapi gen untuk IRD lainnya (penyakit Stargardt, akromatopsia, sindrom Usher, dll.) saat ini berada pada tahap Fase I hingga III.

---

8. Referensi

1. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Surv Ophthalmol. 2025. doi:10.1016/j.survophthal.2025.01.009
2. Neubauer J, Hahn L, Birtel J, Boon CJF, Charbel Issa P, Fischer MD. GUCY2D-Related Retinal Dystrophy with Autosomal Dominant Inheritance-A Multicenter Case Series and Review of Reported Data. Genes (Basel). 2022;13(2). PMID: 35205358.
3. Myint KT, Sahoo S, Thein AW, Moe S, Ni H. Laser therapy for retinopathy in sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(10):CD010790. PMID: 26451693.