Titik Reflektif Tinggi (HRF) pada Tomografi Koherensi Optik

Poin-poin penting sekilas

Inti penyakit ini

• Hiper-reflektif spot (HRF) adalah lesi kecil berbentuk titik berukuran kurang dari 30 μm yang terlihat pada gambar OCT, tanpa bayangan posterior.
• Ditemukan pada berbagai penyakit seperti uveitis, degenerasi makula terkait usia, retinopati diabetik, dan oklusi vena retina.
• Secara histologis, dianggap berasal dari sel mikroglia teraktivasi, migrasi sel RPE, infiltrasi makrofag, serta akumulasi lipid dan protein.
• Keberadaan HRF berfungsi sebagai biomarker yang menunjukkan proses inflamasi dan penuaan, serta dapat menjadi indikator perkembangan penyakit dan respons terapi.
• Penting untuk membedakan HRF dari eksudat keras (dengan bayangan posterior, terbatas pada lapisan pleksiform luar) dan pembuluh darah retina (diameter >30 μm).
• Pada edema makula uveitis, HRF berkorelasi positif dengan ketebalan retina fovea dan menurun sebagai respons terhadap terapi.

1. Apa itu Hiperreflektif Fokus pada Optical Coherence Tomography

Hiperreflektif Fokus (Hyperreflective Foci; HRF) adalah lesi hiperreflektif kecil, bulat, berbentuk titik yang terlihat pada OCT domain spektral (SD) atau swept-source (SS). Pertama kali dilaporkan pada pasien degenerasi makula neovaskular terkait usia pada tahun 2009, kemudian juga dikonfirmasi pada pasien edema makula diabetik. Sejak itu, penelitian terus berkembang mengenai potensinya sebagai biomarker perkembangan penyakit dan respons terapi pada berbagai penyakit retina.

HRF dalam oftalmologi merujuk pada lesi titik yang ditemukan di retina, vitreus, atau koroid (berbeda dengan fokus hiperreflektif di organ lain)¹⁾. Sejak ditemukan, HRF telah diamati pada berbagai penyakit mata, termasuk degenerasi makula terkait usia, retinopati diabetik, oklusi vena retina, distrofi retina, dan edema makula uveitis¹⁾.

Q Apakah HRF memiliki arti yang sama pada semua penyakit mata?

A

Penyebab dan signifikansi HRF berbeda tergantung penyakitnya. Pada degenerasi makula terkait usia, HRF berfungsi sebagai penanda perkembangan penyakit; pada DR, sebagai biomarker inflamasi dan iskemia; pada uveitis, dapat menjadi indikator respons terapi. Namun, kesamaan di semua penyakit adalah sebagai “indikator proses inflamasi”¹⁾.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

HRF sendiri bukanlah lesi yang menimbulkan gejala; gejala subjektif yang terkait dengan penyakit dasar lebih menonjol.

• Penurunan ketajaman penglihatan: akibat edema makula atau kerusakan struktur retina.
• Metamorfopsia (penglihatan distorsi): ketika HRF terkumpul di area makula.
• Floater (bintik-bintik mengambang): jika disertai uveitis dengan vitritis.

Temuan Klinis

Karakteristik morfologis HRF adalah sebagai berikut.

• Ukuran: <30 μm. Memiliki intensitas reflektifitas yang setara dengan RNFL (lapisan serabut saraf retina).
• Bayangan posterior: Umumnya tidak disertai (titik pembeda utama dari eksudat keras).
• Distribusi: Tersebar di seluruh lapisan retina, dalam jarak ≤1500 μm dari fovea sentralis yang signifikan secara klinis.
• Korelasi fundus: Tidak ditemukan lesi yang terlihat pada oftalmoskopi.

Perbandingan dengan lesi diferensial utama ditunjukkan di bawah ini.

Temuan	HRF	Eksudat keras	Pembuluh darah retina
Ukuran	<30μm	Beragam	>30μm
Bayangan posterior	Tidak ada	Ada	Ada
Lapisan utama	Semua lapisan	Pleksiform luar	Lapisan dalam

Titik hiperreflektif koroid (Choroidal HRF; HCF) baru-baru ini menjadi perhatian, dan penting untuk membedakan antara temuan normal yang berasal dari pigmen melanosit koroid normal dan yang patologis¹⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Korelasi histologis HRF belum sepenuhnya dipahami, tetapi beberapa mekanisme telah diusulkan¹⁾.

• Sel mikroglia teraktivasi: Mikroglia yang teraktivasi oleh iskemia atau peradangan membesar seperti amuba dan diamati sebagai HRF. Hal ini memicu respons inflamasi yang disertai peningkatan regulasi VEGF.
• Migrasi sel RPE: Terjadi akibat kerusakan dan migrasi sel epitel pigmen retina (RPE). Sering ditemukan pada pasien dengan perubahan pigmen fundus.
• Infiltrasi makrofag: Makrofag yang memfagosit lipid berfungsi sebagai prekursor eksudat keras.
• Kebocoran protein dan lipid: Kebocoran protein dan akumulasi lipid akibat gangguan sawar darah-mata.
• Produk degradasi fotoreseptor: Produk yang terbentuk setelah kerusakan zona ellipsoid (EZ) dan membran limitans eksterna (ELM).

Kaitan dengan penyakit: Pada uveitis, terjadi peningkatan sitokin inflamasi seperti IL-6; pada retinopati diabetik, hiperglikemia menyebabkan neurodegenerasi dan mikroangiopati yang menginduksi mikroglia teraktivasi¹⁾.

Pemanfaatan sebagai Biomarker

Untuk tujuan penelitian, protokol penghitungan semi-otomatis dan otomatis tersedia, namun penerapan klinis rutin belum maju. Saat ini, penghitungan manual masih menjadi standar, yang merupakan keterbatasan utama.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

HRF diidentifikasi melalui pemeriksaan OCT. Poin-poin diagnosis adalah sebagai berikut.

Kriteria penilaian pada OCT:

• Lesi reflektif tinggi berbentuk titik dengan ukuran kurang dari 30 μm.
• Intensitas reflektif setara dengan RNFL.
• Tidak ada bayangan posterior.
• Dapat tersebar di seluruh lapisan retina (lapisan luar, lapisan dalam, atau seluruh lapisan).

Kriteria signifikansi klinis: HRF makula dalam jarak 1500 μm dari fovea memiliki signifikansi klinis tertinggi.

Karakteristik distribusi berdasarkan penyakit

Distribusi dan signifikansi HRF bervariasi tergantung penyakit.

• Degenerasi makula terkait usia: Terdistribusi di lapisan luar dan dalam. Berfungsi sebagai penanda perkembangan penyakit.
• Retinopati diabetik: Terdistribusi di seluruh lapisan. Berkorelasi dengan peningkatan CD14, biomarker spesifik makrofag/mikroglia¹⁾.
• Edema makula uveitis: Terdistribusi di seluruh lapisan dan menunjukkan korelasi positif dengan ketebalan retina fovea. Menurun setelah pengobatan.

Q Dapatkah eksudat keras dan HRF dibedakan pada OCT?

A

Ya, dapat dibedakan. Eksudat keras disertai bayangan posterior, batas tidak teratur, terbatas pada lapisan pleksiform luar, dan dapat dikonfirmasi sebagai lesi kuning pada pemeriksaan fundus. HRF tidak memiliki bayangan posterior, berukuran <30 μm, terdistribusi di seluruh lapisan tanpa lesi fundus yang sesuai, sehingga jelas berbeda.

5. Terapi Standar

HRF sendiri bukan target terapi; perubahan HRF dievaluasi melalui pengobatan penyakit yang mendasarinya.

Penanganan pada Edema Makula Uveitis

• Terapi steroid: Penekanan inflamasi menyebabkan HRF berkurang sebagai respons terhadap pengobatan. Setelah edema hilang, HRF yang tersisa sering menetap di lapisan dalam retina.
• Evaluasi respons terapi: Jumlah dan perubahan distribusi HRF dapat digunakan sebagai indikator tambahan efektivitas pengobatan.

Penanganan pada Edema Makula Diabetik

• Telah diketahui bahwa jumlah HRF menurun setelah terapi anti-VEGF atau implan steroid, namun peran pastinya sebagai prediktor respons terapi masih belum jelas.
• Banyaknya HRF pada awal mungkin terkait dengan respons yang tidak memadai terhadap terapi anti-VEGF, dan pada pasien ini, implan deksametason mungkin bermanfaat.

Perhatian dalam Terapi

HRF dapat digunakan sebagai indikator referensi respons terapi, namun saat ini belum ada metode evaluasi standar sebagai biomarker pencitraan, sehingga hindari menjadikannya kriteria utama dalam keputusan terapi. Keputusan terapi harus didasarkan pada aktivitas penyakit dasar dan perubahan fungsi penglihatan.

6. Patofisiologi & Mekanisme Terperinci

Pembentukan HRF adalah proses kompleks, dan hiperreflektivitasnya bervariasi tergantung pada patologi retina dan penyakit tertentu ¹⁾. Beberapa penelitian telah mengidentifikasi mekanisme umum yang melintasi penyakit.

Jalur Mikroglia Teraktivasi

Mikroglia yang teraktivasi oleh iskemia atau peradangan menunjukkan pembesaran dan perubahan bentuk seperti amuba. Hal ini menyebabkan:

1. Upregulasi VEGF
2. Produksi sitokin inflamasi
3. Aktivasi mikroglia lebih lanjut (umpan balik)

Peningkatan HRF pada awal telah terbukti berkorelasi dengan peningkatan CD14 (penanda spesifik makrofag/mikroglia).

Hubungan dengan Kerusakan Zona Ellipsoid (EZ) dan Membran Limitans Eksterna (ELM)

Setelah EZ dan ELM rusak, mikroglia teraktivasi bergerak ke luar membentuk fokus hiperreflektif koroid (HCF)¹⁾. Hal ini telah dikonfirmasi berkorelasi dengan atrofi fovea pada penyakit Stargardt.

Mekanisme pada Distrofi Retina

Pada retinitis pigmentosa dan penyakit Stargardt, HRF yang berasal dari sel RPE yang rusak atau migrasi pigmen terlihat di lapisan retina bagian dalam di atas area atrofi, dan bergerak ke lapisan luar pada tahap lanjut penyakit.

Perbedaan antara Tipe Degenerasi Makula Terkait Usia dan Tipe DR

Pada degenerasi makula terkait usia, penyebabnya berbeda antara tipe kering dan basah. Degenerasi makula terkait usia tipe kering berasal dari fotoreseptor dan sel RPE yang mengalami degenerasi, sedangkan tipe basah mungkin didominasi oleh mikroglia teraktivasi yang memfagosit lipid¹⁾. Pada retinopati diabetik, neurodegenerasi akibat hiperglikemia, kelainan mikrovaskular, dan inflamasi bekerja secara kompleks¹⁾.

---

7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk pasien: Harap baca ini

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Hasil scoping review (2025)

Mat Nor dkk. (2025) dalam scoping review yang diterbitkan di Journal of Ophthalmology meneliti 42 studi dan melaporkan kesimpulan berikut ¹⁾.

Terdapat konsensus di antara para peneliti bahwa HRF <30 μm merupakan biomarker inflamasi retina lintas penyakit. Ukuran dan lokalisasi HRF sesuai dengan manifestasi penyakit. HRF terkait penuaan dapat dibedakan dari degenerasi makula terkait usia berdasarkan jumlah dan penampilan.

Perlunya model hewan dan studi jaringan

Untuk menjelaskan mekanisme patofisiologi dasar HRF, penelitian lebih lanjut pada model hewan dan sampel jaringan manusia sangat penting ¹⁾. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menjelaskan variabilitas lintas penyakit dan hubungannya dengan perkembangan penyakit.

Studi HCF koroid pada penyakit Harada

Pada penyakit Harada (penyakit Vogt-Koyanagi-Harada), hubungan kuantitatif antara sunset glow fundus (SGF) dan HCF sedang diteliti. HCF dapat diukur dengan en face OCT dan berpotensi menjadi indikator perubahan melanosit koroid.

Prospek Penghitungan Otomatis

Saat ini, beberapa protokol penghitungan semi-otomatis dan otomatis telah dikembangkan untuk tujuan penelitian. Jika standarisasi dalam praktik klinis sehari-hari tercapai, HRF diharapkan dapat digunakan sebagai biomarker kuantitatif untuk pemantauan terapi.

---

8. Referensi

1. Mat Nor MN, Green CR, Squirrell D, Acosta ML. Retinal Hyperreflective Foci Are Biomarkers of Ocular Disease: A Scoping Review With Evidence From Humans and Insights From Animal Models. J Ophthalmol. 2025;2025:9573587.