ملخص المرض
التقرير الأول: تم الإبلاغ عنه في عام 1949.
نمط الوراثة: وراثة سائدة. نفاذية عالية.
عمر البداية: نموذجيًا في الثلاثينيات والأربعينيات.
حثل البقعة الصفراء لسورسبي (Sorsby Fundus Dystrophy)
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو حثل البقعة الصفراء لسورسبي؟
Section titled “1. ما هو حثل البقعة الصفراء لسورسبي؟”حثل البقعة الصفراء لسورسبي (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) هو مرض بقعة صفراء وراثي نادر وصفه سورسبي وآخرون لأول مرة في عام 1949. يسببه طفرة في جين TIMP3 (مثبط الأنسجة للميتالوبروتيناز-3) الموجود على الكروموسوم 22q12.1-q13.2. يتبع نمط وراثة سائد مع نفاذية عالية2).
يقدر معدل الانتشار بحوالي 1 من كل 220,000 شخص. تم تحديد أكثر من 18 طفرة مسببة للمرض حتى الآن، وكلها تتركز في الإكسون 52). تؤثر هذه الطفرات على بقايا السيستين الفردية، مما يسبب تشوهات في بنية البروتين.
معدل الانتشار
التردد: حوالي 1 من كل 220,000 شخص (مرض نادر).
ثنائي العينين: مع التقدم، تحدث الآفات في كلتا العينين.
الجين المسبب
الموقع الكروموسومي: 22q12.1-q13.2.
الجين: TIMP3 (مثبط البروتياز المعدني 3).
عدد الطفرات: تم تحديد أكثر من 18 طفرة 2).
Q
هل الحثل البقعي لسورسبي هو نفس المرض التنكس البقعي المرتبط بالعمر؟
A
إنه مرض مختلف. SFD هو مرض وراثي ناتج عن طفرة في جين TIMP3، ويتميز بظهوره في سن مبكر (30-40 عامًا). بينما يحدث التنكس البقعي المرتبط بالعمر بشكل رئيسي بعد سن 60 عامًا وهو مرض متعدد العوامل. كلاهما يظهران CNV وضمور البقعة، مما يجعلهما متشابهين سريريًا، لكن السبب وعمر البداية والخلفية الوراثية مختلفة جوهريًا.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”غالبًا ما يبدأ في العقدين الثالث والرابع من العمر بشكل ثنائي. تظهر الأعراض التالية من المرحلة المبكرة إلى المتقدمة.
- انخفاض حدة البصر: قد يتقدم بسرعة مع ظهور CNV. في المراحل المتقدمة، يصل إلى ضعف بصري شديد.
- العشى الليلي (صعوبة الرؤية في الظلام): قد يظهر كعرض مبكر، وأحيانًا يسبق اضطراب المجال البصري.
- تشوه الرؤية: عند تكوين CNV، تظهر الخطوط المستقيمة مشوهة. يعكس ذلك شذوذًا في شكل البقعة.
- الورم العتمي المركزي: مع تقدم ضمور البقعة، يفقد المجال البصري المركزي.
النتائج السريرية
Section titled “النتائج السريرية”يُظهر فحص قاع العين نتائج متنوعة حسب مرحلة المرض.
النتائج المبكرة
الرواسب الشبيهة بالدرزن: تتوزع حول البقعة وحتى القطب الخلفي.
سماكة غشاء بروخ: نتيجة مميزة يمكن تأكيدها بواسطة التصوير المقطعي البصري المعزز بالعمق (EDI-OCT).
الرواسب الصفراء: رواسب شحمية تحت الظهارة الصبغية للشبكية (RPE).
النتائج المتقدمة
الأوعية الدموية المشيمية الجديدة (CNV): تسبب اعتلال البقعة النضحي وتؤدي إلى فقدان سريع للرؤية.
ضمور البقعة: ضمور في الظهارة الصبغية للشبكية والمستقبلات الضوئية، مما يؤدي إلى فقدان الوظيفة البصرية المركزية.
الضمور الخريطي: آفة ضمورية واسعة في القطب الخلفي.
تم الإبلاغ عن حالة استخدام أداليموماب لعلاج SFD المصحوب بـ CNV 1). كما تم تسجيل حالات أدى فيها الظهور المبكر و CNV إلى التشخيص الجيني 2).
Q
لماذا يحدث العشى الليلي؟
A
يُعتقد أن سماكة غشاء بروخ الناتجة عن تراكم بروتين TIMP-3 تعيق إمداد المشيمية بالعناصر الغذائية للشبكية والتخلص من الفضلات. هذا الخلل الوظيفي يمنع استقلاب فيتامين أ اللازم لإعادة تركيب الرودوبسين، مما يؤدي إلى ضعف وظيفة العصي وبالتالي العشى الليلي.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”SFD هو مرض أحادي الجين، وطفرة TIMP3 هي السبب الوحيد المؤكد. تم الإبلاغ عن أكثر من 18 طفرة حتى الآن، وتتركز جميعها في الإكسون 5 2).
يشكل البروتين المتحور ثنائيات خاطئة بسبب خلل في روابط ثنائي الكبريتيد، ولا يعمل بشكل طبيعي 2). كما أن TIMP-3 المتحور يرتبط بقوة بمكونات المصفوفة خارج الخلوية في غشاء بروخ ويصبح صعب التحلل، مما يظهر مقاومة للدوران 2). يؤدي هذا التراكم إلى زيادة سمك غشاء بروخ وخلل وظيفي.
يشارك TIMP3 أيضًا في تنظيم المصفوفة خارج الخلوية خارج العين. في نماذج فقدان TIMP3، تم الإبلاغ عن تشوهات في الأنسجة خارج العين مثل توسع الحويصلات الهوائية، مما يجعل تصميم العلاج الذي يثبط الأليل المتحور بشكل انتقائي أمرًا مهمًا 2).
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”يعتمد تشخيص SFD على مجموعة من النتائج السريرية والتصوير والفحص الجيني. يُشتبه بقوة في SFD في حالة وجود تنكس بقعي ثنائي الجانب مبكر الظهور، CNV، وتاريخ عائلي.
الفحص الجيني مهم للتشخيص النهائي، حيث يحدد مباشرة طفرات الإكسون 5 من TIMP3 2). يُستخدم تحليل لوحة التسلسل من الجيل التالي (NGS) بشكل قياسي حاليًا.
نتائج فحوصات التصوير المختلفة هي كما يلي:
| طريقة الفحص | النتائج الرئيسية |
|---|---|
| EDI-OCT | سماكة غشاء بروخ وسائل تحت RPE |
| OCTA | تصوير غير جراحي للشبكة الوعائية لـ CNV |
| تصوير ICG | تقييم اضطراب الدورة الدموية المشيمية ومدى CNV |
- EDI-OCT (التصوير المقطعي التوافقي البصري المعزز بالعمق): يمكنه تقييم سماكة غشاء بروخ في الجسم الحي. مفيد أيضًا في الكشف عن ترقق الظهارة الصباغية الشبكية، والسائل تحت الظهارة الصباغية، والسائل داخل الشبكية.
- OCTA (تصوير الأوعية بالتماسك البصري): يمكنه تقييم شكل ومدى الأوعية الدموية المشيمية الجديدة دون استخدام صبغة الفلوريسئين. مناسب للمراقبة الدورية.
- تصوير الأوعية بالفلوريسئين الأخضر (ICG): يقيم تدفق الدم المشيمي. في مرض ستارغاردت، يُلاحظ اضطراب الدورة الدموية المشيمية بشكل مميز.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لم يتم وضع إرشادات علاجية لمرض ستارغاردت في اليابان. تعتمد استراتيجيات العلاج الحالية على أدلة من تقارير الحالات والتجارب السريرية الصغيرة.
العلاج بمضادات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية
Section titled “العلاج بمضادات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية”تم الإبلاغ عن فعالية الأدوية المضادة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في حالات مرض ستارغاردت المصحوب بالأوعية الدموية المشيمية الجديدة. في العلاج باستخدام أفليبرسيبت، تم الإبلاغ عن حالة تم فيها كبح نشاط الأوعية الدموية المشيمية الجديدة لمدة 3 سنوات 2). يُعتبر الخيار الأول في الحالات التي تعاني من آفات نضحية.
العلاج بمضادات عامل نخر الورم ألفا
Section titled “العلاج بمضادات عامل نخر الورم ألفا”تم الإبلاغ عن فعالية العلاج المضاد لعامل نخر الورم ألفا باستخدام أداليموماب (40 ملغ تحت الجلد كل أسبوعين). أبلغ سبايد وآخرون عن حالة لم يظهر فيها نشاط للأوعية الدموية المشيمية الجديدة لمدة 18 شهرًا بعد إعطاء أداليموماب 1).
كما تم الإبلاغ عن الاستخدام الموضعي لتريامسينولون (كورتيكوستيرويد) بهدف تثبيط الالتهاب 1).
العلاج بمضادات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية
أمثلة على الأدوية: أفليبرسيبت وغيرها.
المرشحون: الحالات المصحوبة بالأوعية الدموية المشيمية الجديدة.
التأثير: كبح نشاط الأوعية الدموية المشيمية الجديدة 2).
العلاج بمضادات عامل نخر الورم ألفا
الدواء: أداليموماب 40 ملغ كل أسبوعين.
التقرير: لا نشاط للـ CNV لمدة 18 شهرًا1).
الموقع: علاج مساعد / مرحلة بحثية.
تحرير CRISPR
الطريقة: تحرير قاعدة الأدينين (ABE).
الهدف: تصحيح الطفرة المسببة للمرض في TIMP32).
الوضع الحالي: مرحلة ما قبل السريرية.
فيما يلي خصائص العلاجات الرئيسية.
| العلاج | الهدف | الموقع الحالي |
|---|---|---|
| مضاد VEGF | VEGF | الخيار القياسي للـ CNV |
| أداليموماب | TNFα | حالات موثقة / مرحلة بحثية |
| CRISPR-ABE | طفرة TIMP3 | مرحلة ما قبل السريرية |
Q
كم عدد حقن مضاد VEGF اللازمة ليكون فعالاً؟
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”يتمحور مرض SFD حول خلل وظيفي وتراكم بروتين TIMP-3.
الوظيفة الطبيعية لـ TIMP-3
Section titled “الوظيفة الطبيعية لـ TIMP-3”TIMP-3 (مثبط الأنسجة للميتالوبروتيناز 3) هو بروتين يرتبط بالمصفوفة خارج الخلوية لغشاء بروخ ويقوم بالوظائف التالية.
- تثبيط MMPs (ميتالوبروتينازات المصفوفة): يمنع التحلل المفرط للمصفوفة خارج الخلوية 2).
- تنظيم إشارات VEGFR2: ينظم تنشيط مستقبل VEGF من النوع 2 (VEGFR2) ويتحكم في تكوين الأوعية الدموية 2).
- تثبيط ADAM17: ADAM17 هو شيداز يقوم بقطع وتنشيط TNFα، ويمنعه TIMP-3 مما يثبط إشارات TNFα1).
تكوين المرض بواسطة TIMP-3 المتحول
Section titled “تكوين المرض بواسطة TIMP-3 المتحول”تتركز طفرات TIMP3 في الإكسون 5، ويشكل البروتين المتحول المرض عبر المسارات التالية.
- تكوين ثنائي غير طبيعي: تؤدي الطفرة إلى بقايا سيستئين إضافية، مما يشكل ثنائيات غير طبيعية عبر روابط ثنائي الكبريتيد2).
- تراكم في غشاء بروخ: يرتبط TIMP-3 المتحول بقوة بالمصفوفة خارج الخلوية لغشاء بروخ، ويتراكم مقاومًا للدوران2).
- زيادة تثبيط إعادة التشكيل: يؤدي التراكم المفرط لـTIMP-3 إلى إعاقة إعادة التشكيل الطبيعية لغشاء بروخ2).
مشاركة مسار TNFα
Section titled “مشاركة مسار TNFα”يؤدي فقدان تثبيط ADAM17 بواسطة TIMP-3 إلى زيادة إنتاج TNFα. يعزز TNFα الالتهاب وتكوين الأوعية الدموية، مما يفاقم تكوين الأوعية الدموية المشيمية الجديدة وتلف الشبكية1). هذا المسار هو نقطة عمل أداليموماب (جسم مضاد لـTNFα).
7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”تحرير قاعدة الأدينين باستخدام كريسبر (ABE)
Section titled “تحرير قاعدة الأدينين باستخدام كريسبر (ABE)”أبلغ Elsayed وآخرون (2022) عن إمكانية تحرير قاعدة الأدينين باستخدام كريسبر (ABE) للطفرات المسببة لـSFD2). ABE هي تقنية تحقق تحويل A→G دون قطع الحمض النووي مزدوج الشريط، وتعتبر أكثر أمانًا من كريسبر-Cas9 التقليدي. من بين 18 طفرة لـSFD، تم تحديد عدة طفرات قابلة للتصحيح بواسطة ABE، وأظهرت النماذج قبل السريرية باستخدام الخلايا الجذعية المحفزة إمكانية تصحيح الطفرات.
حلل Elsayed وآخرون (2022) بشكل منهجي 18 طفرة مرتبطة بـSFD وحددوا الطفرات التي يمكن أن تستهدفها ABE2). هذه النتيجة هي أساس لتطوير العلاج الجيني لـSFD باستخدام ABE.
العلاج الموجه بالجزيئات باستخدام أداليموماب
Section titled “العلاج الموجه بالجزيئات باستخدام أداليموماب”أبلغ Spaide وآخرون (2022) عن فعالية العلاج بأداليموماب الذي يستهدف مسار TIMP-3/ADAM17/TNFα1).
أبلغ Spaide وآخرون (2022) عن إعطاء أداليموماب بجرعة 40 ملغ تحت الجلد كل أسبوعين لمرضى SFD، ولم يلاحظ أي نشاط للـ CNV لمدة 18 شهرًا1). تدعم هذه النتيجة سريريًا دور مسار TNFα في الفيزيولوجيا المرضية لـ SFD.
العلاج المضاد لـ TNFα هو نهج يعيد استخدام المستحضرات البيولوجية الحالية، وميزته توفر بيانات سلامة واسعة كدواء معتمد. لا يوجد موافقة رسمية أو تجارب لـ SFD، وتُتوقع تجارب مستقبلية مستقبلية.
Q
متى سيكون العلاج الجيني باستخدام CRISPR متاحًا؟
A
حاليًا هو في مرحلة ما قبل السريرية، ولم يحدد موعد التطبيق السريري. تم الإبلاغ عن الفعالية في النماذج الخلوية2)، ولكن هناك حاجة لتجارب سريرية لتأكيد السلامة والفعالية لدى البشر. من المهم استشارة أخصائي والتحقق من أحدث المعلومات.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.