خلاصه بیماری
اولین گزارش: گزارش در سال ۱۹۴۹.
الگوی وراثت: اتوزومال غالب با نفوذ بالا.
سن شروع: معمولاً ۳۰ تا ۴۰ سالگی.
دیستروفی ماکولای سورسبی (Sorsby Fundus Dystrophy)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”۱. دیستروفی ماکولای سورسبی چیست؟
Section titled “۱. دیستروفی ماکولای سورسبی چیست؟”دیستروفی ماکولای سورسبی (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) یک بیماری ارثی نادر ماکولا است که اولین بار در سال ۱۹۴۹ توسط سورسبی و همکاران گزارش شد. علت آن جهش در ژن TIMP3 (بازدارنده بافتی متالوپروتئیناز-۳) واقع در کروموزوم ۲۲q12.1-q13.2 است. این بیماری به صورت اتوزومال غالب با نفوذ بالا به ارث میرسد2).
شیوع آن حدود ۱ در ۲۲۰,۰۰۰ نفر تخمین زده میشود. تاکنون بیش از ۱۸ جهش بیماریزا شناسایی شده است که همگی در اگزون ۵ متمرکز هستند2). این جهشها بر باقیماندههای سیستئین فرد تأثیر گذاشته و باعث ناهنجاری ساختاری پروتئین میشوند.
شیوع
فراوانی: حدود ۱ نفر از هر ۲۲۰,۰۰۰ نفر (بیماری نادر).
دوچشمی: با پیشرفت بیماری، هر دو چشم درگیر میشوند.
ژن عامل
مکان ژنی: 22q12.1-q13.2.
ژن: TIMP3 (مهارکننده متالوپروتئاز ۳).
تعداد جهشها: بیش از ۱۸ نوع جهش شناسایی شده است2).
Q
آیا دیستروفی ماکولار سورسبی همان دژنراسیون ماکولار وابسته به سن است؟
A
این دو بیماری متفاوت هستند. SFD یک بیماری ارثی ناشی از جهش در ژن TIMP3 است و با شروع در سنین ۳۰ تا ۴۰ سالگی مشخص میشود. در مقابل، دژنراسیون ماکولار وابسته به سن عمدتاً پس از ۶۰ سالگی رخ میدهد و یک بیماری چندعاملی است. هر دو میتوانند با CNV و آتروفی ماکولا تظاهر کنند و از نظر بالینی مشابه هستند، اما علت، سن شروع و زمینه ژنتیکی آنها اساساً متفاوت است.
۲. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “۲. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”معمولاً در دهه سوم تا چهارم زندگی به صورت دوچشمی شروع میشود. علائم زیر از مراحل اولیه تا پیشرفته ظاهر میشوند.
- کاهش بینایی: ممکن است با شروع CNV به سرعت پیشرفت کند. در مراحل پیشرفته، به اختلال شدید بینایی منجر میشود.
- شبکوری (مشکل در دید در تاریکی): ممکن است به عنوان یک علامت اولیه دیده شود و گاهی پیش از اختلال میدان بینایی رخ میدهد.
- دگرنمایی (مورفولوپسی): در زمان تشکیل CNV، خطوط مستقیم خمیده دیده میشوند. این نشاندهنده ناهنجاری مورفولوژیک ماکولا است.
- اسکوتوم مرکزی: با پیشرفت آتروفی ماکولا، دید مرکزی از دست میرود.
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”در معاینه فوندوس، یافتههای متنوعی بر اساس مرحله بیماری مشاهده میشود.
یافتههای اولیه
رسوبات شبه دروزن: در اطراف ماکولا و تا قطب خلفی توزیع شدهاند.
ضخیم شدن غشای بروخ: یافته مشخصی که با EDI-OCT قابل تأیید است.
رسوبات زرد رنگ: رسوبات لیپیدی زیر اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه (RPE).
یافتههای مرحله پیشرفته
نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه (CNV): باعث ماکولوپاتی اگزوداتیو و کاهش سریع بینایی میشود.
آتروفی ماکولا: آتروفی RPE و گیرندههای نوری که منجر به از دست دادن عملکرد بینایی مرکزی میشود.
آتروفی جغرافیایی: ضایعه آتروفیک گسترده در قطب خلفی.
به عنوان گزارش موردی، استفاده از آدالیموماب در SFD همراه با CNV گزارش شده است1). همچنین مواردی که با شروع زودرس و CNV به تشخیص ژنتیکی منجر شدهاند ثبت شده است2).
Q
چرا شبکوری رخ میدهد؟
A
ضخیم شدن غشای بروخ ناشی از تجمع پروتئین TIMP-3، انتقال مواد مغذی از مشیمیه به شبکیه و دفع مواد زائد را مختل میکند. این نارسایی متابولیسم ویتامین A مورد نیاز برای بازسازی رودوپسین را مختل کرده و با کاهش عملکرد سلولهای استوانهای منجر به شبکوری میشود.
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”SFD یک بیماری تکژنی است و جهش در TIMP3 تنها علت ثابت شده است. تاکنون بیش از 18 نوع جهش گزارش شده که همگی در اگزون 5 متمرکز هستند2).
پروتئین جهشیافته به دلیل ناهنجاری در پیوندهای دیسولفیدی، دیمرهای نادرستی تشکیل میدهد و به طور طبیعی عمل نمیکند 2). همچنین، TIMP-3 جهشیافته به شدت به اجزای ماتریکس خارج سلولی غشای بروخ متصل میشود و به سختی تجزیه میگردد و در برابر بازچرخش مقاومت نشان میدهد 2). این تجمع باعث ضخیمشدن غشای بروخ و اختلال در عملکرد آن میشود.
TIMP3 همچنین در کنترل ماتریکس خارج سلولی خارج از چشم نقش دارد. در مدلهای حذف TIMP3، ناهنجاریهای بافت خارج چشمی مانند بزرگشدن آلوئولها گزارش شده است، بنابراین طراحی درمانی که به طور انتخابی آلل جهشیافته را سرکوب کند، مهم است 2).
۴. روشهای تشخیص و آزمایش
Section titled “۴. روشهای تشخیص و آزمایش”تشخیص SFD بر اساس ترکیبی از یافتههای بالینی، تصویربرداری و آزمایش ژنتیک انجام میشود. در صورت وجود دژنراسیون ماکولای دوطرفه با شروع زودهنگام، CNV و سابقه خانوادگی، باید به SFD مشکوک شد.
آزمایش ژنتیک برای تشخیص قطعی مهم است و جهش در اگزون ۵ TIMP3 را مستقیماً شناسایی میکند 2). آنالیز با پانل توالییابی نسل بعدی (NGS) در حال حاضر به طور استاندارد استفاده میشود.
یافتههای تصویربرداری مختلف به شرح زیر است:
| روش تصویربرداری | یافتههای اصلی |
|---|---|
| EDI-OCT | ضخیمشدن غشای بروخ و مایع زیر RPE |
| OCTA | تصویربرداری غیرتهاجمی از شبکه عروقی CNV |
| آنژیوگرافی با ICG | ارزیابی اختلال گردش خون مشیمیه و محدوده CNV |
- EDI-OCT (OCT با تقویت عمق): امکان ارزیابی ضخیم شدن غشای بروخ در داخل بدن را فراهم میکند. همچنین برای تشخیص نازک شدن RPE، مایع زیر RPE و مایع داخل شبکیه مفید است.
- OCTA (آنژیوگرافی توموگرافی همدوسی نوری): امکان ارزیابی شکل و وسعت CNV بدون استفاده از فلورسئین آنژیوگرافی را فراهم میکند. برای پایش منظم مناسب است.
- آنژیوگرافی با ایندوسیانین سبز (ICG): پرفیوژن مشیمیه را ارزیابی میکند. در SFD، اختلال گردش خون مشیمیه به طور مشخص مشاهده میشود.
5. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “5. روشهای درمانی استاندارد”دستورالعملهای بالینی ژاپن برای SFD تدوین نشده است. استراتژی درمانی فعلی بر اساس شواهد حاصل از گزارشهای موردی و کارآزماییهای بالینی کوچک است.
درمان ضد VEGF
Section titled “درمان ضد VEGF”اثربخشی داروهای ضد VEGF در موارد همراه با CNV در SFD نیز گزارش شده است. در درمان با آفلیبرسپت، موردی از مهار فعالیت CNV به مدت سه سال گزارش شده است2). در موارد دارای ضایعات اگزوداتیو، به عنوان درمان خط اول در نظر گرفته میشود.
درمان ضد TNFα
Section titled “درمان ضد TNFα”اثربخشی درمان ضد TNFα با آدالیموماب (40 میلیگرم زیرجلدی هر دو هفته) گزارش شده است. Spaide و همکاران موردی را گزارش کردند که در آن پس از تجویز آدالیموماب، به مدت 18 ماه هیچ فعالیت CNV مشاهده نشد1).
تجویز موضعی تریامسینولون (کورتیکواستروئید) نیز برای مهار التهاب گزارش شده است1).
درمان ضد VEGF
درمان ضد TNFα
دارو: آدالیموماب 40 میلیگرم هر دو هفته یک بار.
گزارش: عدم فعالیت CNV به مدت 18 ماه1).
جایگاه: درمان کمکی / مرحله تحقیقاتی.
ویرایش CRISPR
روش: ویرایش باز آدنین (ABE).
هدف: اصلاح جهش بیماریزای TIMP32).
وضعیت: مرحله تحقیقات پیشبالینی.
ویژگیهای اصلی درمانها در زیر آورده شده است.
| درمان | هدف | جایگاه فعلی |
|---|---|---|
| داروی ضد VEGF | VEGF | گزینه استاندارد برای CNV |
| آدالیموماب | TNFα | گزارش موارد / مرحله تحقیقاتی |
| CRISPR-ABE | جهش TIMP3 | مرحله پیشبالینی |
Q
چند بار تزریق درمان ضد VEGF برای اثربخشی لازم است؟
A
هیچ دستورالعمل ثابتی برای تعداد و فاصله بهینه تزریق در SFD وجود ندارد. مواردی از مهار فعالیت CNV با درمان سه ساله آفلیبرسپت گزارش شده است2)، اما درمان بر اساس فعالیت ضایعه فردی تنظیم میشود. پایش منظم با OCT و OCTA ضروری است.
6. فیزیوپاتولوژی و مکانیسم دقیق بیماریزایی
Section titled “6. فیزیوپاتولوژی و مکانیسم دقیق بیماریزایی”مرکز پاتولوژی SFD، اختلال عملکرد و تجمع پروتئین TIMP-3 است.
عملکرد طبیعی TIMP-3
Section titled “عملکرد طبیعی TIMP-3”TIMP-3 (بازدارنده بافتی متالوپروتئیناز 3) پروتئینی است که به ماتریکس خارج سلولی غشای بروخ متصل میشود و وظایف زیر را بر عهده دارد:
- مهار MMPها (ماتریکس متالوپروتئینازها): جلوگیری از تخریب بیش از حد ماتریکس خارج سلولی2).
- تنظیم سیگنال VEGFR2: تنظیم فعالسازی گیرنده نوع 2 VEGF (VEGFR2) و کنترل رگزایی2).
- مهار ADAM17: ADAM17 یک شیداز است که TNFα را برش داده و فعال میکند. TIMP-3 با مهار آن، سیگنال TNFα را سرکوب میکند1).
پاتوژنز ناشی از TIMP-3 جهشیافته
Section titled “پاتوژنز ناشی از TIMP-3 جهشیافته”جهشهای TIMP3 عمدتاً در اگزون ۵ متمرکز هستند و پروتئین جهشیافته از طریق مسیرهای زیر باعث ایجاد بیماری میشود.
- تشکیل دایمر غیرطبیعی: جهش باعث ایجاد باقیمانده سیستئین اضافی میشود که از طریق پیوند دیسولفید، دایمرهای غیرطبیعی تشکیل میدهد2).
- تجمع در غشای بروخ: TIMP-3 جهشیافته اتصال قویتری به ماتریکس خارج سلولی غشای بروخ دارد و در برابر چرخش مقاومت کرده و تجمع مییابد2).
- افزایش فعالیت مهار ماتریکس متالوپروتئیناز: تجمع بیش از حد TIMP-3 باعث اختلال در بازسازی طبیعی غشای بروخ میشود2).
نقش مسیر TNFα
Section titled “نقش مسیر TNFα”از دست دادن مهار ADAM17 توسط TIMP-3 منجر به افزایش تولید TNFα میشود. TNFα دارای اثرات پیشالتهابی و پیشآنژیوژنیک است و تشکیل CNV و آسیب شبکیه را تشدید میکند1). این مسیر محل اثر آدالیموماب (آنتیبادی ضد TNFα) است.
۷. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “۷. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”ویرایش پایه آدنین CRISPR (ABE)
Section titled “ویرایش پایه آدنین CRISPR (ABE)”السید و همکاران (۲۰۲۲) امکان استفاده از ویرایش پایه آدنین CRISPR (ABE) را برای جهشهای بیماریزای SFD گزارش کردند2). ABE روشی است که بدون ایجاد شکست دو رشتهای DNA، تبدیل باز A→G را انجام میدهد و نسبت به CRISPR-Cas9 سنتی ایمنتر در نظر گرفته میشود. از میان ۱۸ نوع جهش SFD، چندین جهش قابل اصلاح با ABE شناسایی شده است و امکانپذیری اصلاح جهش در مدلهای پیشبالینی با استفاده از سلولهای iPS نشان داده شده است.
السید و همکاران (۲۰۲۲) به طور سیستماتیک ۱۸ نوع جهش مرتبط با SFD را تجزیه و تحلیل کردند و جهشهایی را که ABE میتواند هدف قرار دهد، شناسایی کردند2). این نتیجه، مبنایی برای توسعه درمان ژنی SFD با استفاده از ABE است.
درمان هدفمند مولکولی با آدالیموماب
Section titled “درمان هدفمند مولکولی با آدالیموماب”Spaide و همکاران (2022) اثربخشی درمان با آدالیموماب را با هدف قرار دادن مسیر TIMP-3/ADAM17/TNFα گزارش کردند1).
Spaide و همکاران (2022) گزارش کردند که تزریق زیرجلدی 40 میلیگرم آدالیموماب هر دو هفته یک بار در بیماران SFD به مدت 18 ماه هیچ فعالیت CNV مشاهده نشد1). این نتیجه از نقش مسیر TNFα در پاتولوژی SFD پشتیبانی بالینی میکند.
درمان ضد TNFα رویکردی است که از داروهای بیولوژیک موجود استفاده میکند و مزیت آن دادههای ایمنی فراوان به عنوان یک داروی تأیید شده است. هیچ آزمایش یا تأیید رسمی برای SFD وجود ندارد و آزمایشهای آیندهنگر در آینده مورد انتظار است.
Q
چه زمانی درمان ژنی با CRISPR در دسترس خواهد بود؟
A
در حال حاضر در مرحله تحقیقات پیشبالینی است و زمان کاربرد بالینی مشخص نیست. اثربخشی در مدلهای سلولی گزارش شده است2)، اما برای تأیید ایمنی و اثربخشی در انسان، آزمایشهای بالینی لازم است. برای پیشرفت، مشاوره با متخصص و بررسی آخرین اطلاعات مهم است.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.