متلازمة القرنية الهشة (Brittle Cornea Syndrome: BCS; OMIM 229200, 614170) هي مرض وراثي متنحي نادر يصيب النسيج الضام، ويتميز بترقق القرنية التدريجي والصلبة الزرقاء. تم الإبلاغ عنها لأول مرة بواسطة Stein وآخرون في عام 1968 2). يُقدر معدل انتشارها بأقل من 1 لكل مليون شخص 1). حتى عام 2021، تم الإبلاغ عن 86 حالة تراكمية، والعديد منها له تاريخ عائلي من زواج الأقارب 1).
تصنف BCS إلى نوعين بناءً على الجين المسبب 1). كلا النوعين يشفران عوامل نسخ تشارك في الحفاظ على توازن المصفوفة خارج الخلية 1)2). يؤدي ضعف ترسب الكولاجين وتجميع الألياف إلى ضعف هيكلي في سدى القرنية 1).
النوع الأول من BCS (طفرة ZNF469)
الجين المسبب: جين ZNF469 (16q24) أحادي الإكسون، يشفر 3,953 حمضًا أمينيًا 1)
عدد المرضى المبلغ عنهم: 53 حالة (تم تحديد 24 طفرة) 1)
الطفرات الرئيسية: غالبًا ما تكون طفرات إزاحة الإطار أو طفرات غير منطقية متماثلة اللواقح 1)
ملاحظة خاصة: تم الإبلاغ عن ارتباط الطفرات متغايرة الزيجوت بالقرنية المخروطية 2)
النوع BCS2 (طفرة PRDM5)
الجين المسبب: PRDM5 (4q27) هو جين مكون من 16 إكسونًا، ويشفر 630 حمضًا أمينيًا 1)
عدد المرضى المبلغ عنهم: 33 حالة (تم تحديد 14 طفرة) 1)
أنواع الطفرات الرئيسية: تم الإبلاغ عن جميعها كطفرات متماثلة الزيجوت 1)
ملاحظة خاصة: يشارك أيضًا في تطور الأوعية الدموية الدقيقة في الشبكية وغشاء بروخ 1)
كان BCS يُعتبر سابقًا جزءًا من متلازمة إهلرز-دانلوس من النوع الجنفي الحدابي (EDS VI). لكن التحليل الجزيئي أكد أنه مرض مختلف 1). يحدث EDS VI بسبب نقص هيدروكسيلاز اللايسين نتيجة طفرة في جين PLOD1. يمكن التمييز بينهما بارتفاع نسبة ديوكسي بيريدينولين/بيريدينولين في البول، بينما تكون هذه النسبة طبيعية في BCS 1). يرتبط EDS VI بسوء التشخيص بسبب تمزق الشرايين، بينما متوسط العمر المتوقع في BCS طبيعي.
الشكوى الرئيسية هي انخفاض الرؤية بسبب قصر النظر التدريجي أو اللابؤرية غير المنتظمة 3). عند ثقب القرنية، يحدث ألم مفاجئ وفقدان البصر 5). قد يلاحظ المريض أيضًا ضعف السمع بسبب فقدان السمع 1).
السمة الأكثر تميزًا هي ترقق القرنية بالكامل (من الحوف إلى الحوف). غالبًا ما يكون سمك القرنية المركزي (CCT) أقل من 400 ميكرومتر 1). في تقرير عن ثلاثة إخوة، كان سمك القرنية المركزي 243-304 ميكرومتر 5). في شقيقين ألبانيين، كان 189 ميكرومتر و157 ميكرومتر 3). في شقيقين من نيوزيلندا، تم تأكيد ترقق شديد يبلغ 167 ميكرومتر و149 ميكرومتر على التوالي 4).
يحدث ثقب القرنية في متوسط عمر 4.3 سنوات (النطاق 1.5-19 سنة) 1). تم العثور على ثقب في مقلة العين في أكثر من ثلثي الحالات المبلغ عنها 1). يحدث فقدان دائم للرؤية في أكثر من نصف الحالات 1). الصلبة الزرقاء هي أكثر العلامات العينية شيوعًا، وقد وُجدت في 72 من 78 حالة 1).
| الجهاز | العلامات الرئيسية | التكرار |
|---|---|---|
| العين | ترقق القرنية وثقبها، الصلبة الزرقاء | >90% 1) |
| المفاصل | فرط حركة المفاصل الصغيرة | 64/78 حالة 1) |
| السمع | فقدان السمع الحسي العصبي والتوصيلي والمختلط | 32/78 حالة 1) |
فرط حركة المفاصل هو أكثر العلامات خارج العين شيوعًا 1). تم الإبلاغ أيضًا عن خلع الورك الخلقي والجناح والقدم المسطحة 1). يميل فقدان السمع إلى أن يكون أكثر شدة في الترددات العالية 1). تتميز طبلة الأذن بفرط الامتثال 1). الجلد ناعم ويظهر فرط تمدد مصحوبًا بميل للنزف 1).
كما تزايدت التقارير عن هشاشة العظام في السنوات الأخيرة. تم العثور على أكثر من 10 كسور وهشاشة عظام في شقيقين مصابين بطفرات مركبة متغايرة في ZNF469 4). يُقترح أن حوالي 16% من مرضى متلازمة القرنية الرقيقة الزرقاء قد يعانون من هشاشة العظام 4). أظهرت خزعة العظام ترقق العظم القشري وانخفاضًا ملحوظًا في مسامية العظم القشري 4).
BCS هو مرض وراثي جسمي متنحي يحدث بسبب طفرات في أليلين من جينين 1).
يشارك ZNF469 في التطور الطبيعي للغرفة الأمامية والقرنية 1). أظهرت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم ارتباطًا مع سمك القرنية المركزي 4). ينظم PRDM5 بشكل مباشر نسخ جينات الكولاجين الليفي 4). تشكل الطفرات المفقودة الوظيفة (طفرات انزياح الإطار وطفرات التوقف) نسبة عالية في كلا الجينين 1).
ترتبط الطفرات متغايرة الزيجوت في ZNF469 بانخفاض سمك القرنية المركزي 2). ومع ذلك، لا تؤدي بالضرورة إلى ترقق القرنية. في حالة ذكر صيني يبلغ من العمر 64 عامًا، كانت طفرة ZNF469 متغايرة الزيجوت مصحوبة بسمك قرنية طبيعي (حوالي 550 ميكرومتر)، لكنه أظهر عتامة القرنية وعيوبًا ظهارية 2).
زواج الأقارب هو عامل خطر مهم، حيث يزيد من احتمالية حدوث طفرات متماثلة الزيجوت 1). في ثلاث حالات من أصل تركي، كانت طفرة PRDM5 c.17T>G, p.(Val6Gly) شائعة، مما يشير إلى احتمال وجود طفرة مؤسسة 1).
يتم التشخيص السريري بناءً على ترقق القرنية بالكامل (سمك القرنية المركزي أقل من 400 ميكرومتر) والصلبة الزرقاء، بالإضافة إلى الأعراض الجهازية مثل فرط حركة المفاصل وفقدان السمع 3). قياس سمك القرنية وتحليل شكل القرنية باستخدام Pentacam وغيره ضروريان 3). التصوير المقطعي للقطعة الأمامية مفيد للتقييم التفصيلي لبنية القرنية 2)3).
لتأكيد التشخيص، يلزم إجراء فحص جيني لجينات ZNF469 وPRDM5 3). تحليل الإكسوم الكامل (WES) فعال في تحديد المتغيرات المسببة للمرض 3). كما يوفر معلومات مفيدة للاستشارة الوراثية وتنظيم الأسرة 3). قد يصاب حاملو الطفرات بقصر النظر أو ترقق قرنية خفيف 2).
| المرض التفريقي | الاختلافات عن BCS |
|---|---|
| EDS من النوع الحنفي الخلفي الجانبي | خطر تمزق الشريان، ارتفاع نسبة الليسينيل بيريدينولين في البول1) |
| تكون العظم الناقص | الكسور المتكررة هي السمة الرئيسية، خلل تكوين الأسنان4) |
| متلازمة مارفان | تمزق الأبهر، طول القامة، انزياح العدسة |
في متلازمة القرنية الهشة (BCS)، يكون التمييز عن EDS من النوع الحنفي الخلفي الجانبي (kEDS-PLOD1) مهمًا بشكل خاص. في kEDS-PLOD1، إذا حدث تمزق في العين، فإن الصلبة تكون أكثر عرضة للتمزق من القرنية1). في kEDS-PLOD1، يكون الجنف ونقص التوتر العضلي والمضاعفات الوعائية أكثر وضوحًا1).
متوسط عمر ظهور ثقب القرنية هو 4.3 سنوات، والإصلاح الجراحي بعد الثقب صعب للغاية5). أكثر من نصف الحالات المبلغ عنها تؤدي إلى فقدان دائم للرؤية1). التشخيص المبكر يسمح بارتداء النظارات الواقية والتثقيف حول الوقاية من الإصابات1). فحص الأشقاء مهم أيضًا للاكتشاف المبكر5).
أهم عنصر في إدارة متلازمة القرنية الهشة (BCS) هو الوقاية من ثقب القرنية1). يُوصى بارتداء النظارات الواقية المصنوعة من البولي كربونات بشكل دائم5). يمكن أيضًا النظر في استخدام قطرات خافضة لضغط العين بشكل وقائي. العدسات اللاصقة محدودة بسبب ترقق القرنية وخطر الإصابة1).
زرع القرنية كامل السمك (PKP)
المؤشرات: يُجرى لاستعادة الرؤية في حالات الترقيق الشديد للقرنية أو بعد الثقب3)
التقنية الجراحية: استخدام تريفين 8.0 مم، 16 غرزة نايلون 10-0 متقطعة3)
النتائج: تحسن أفضل حدة بصرية مصححة (BCVA) من 20/200 إلى 20/30 و20/25 لدى شقيقين ألبانيين3)
المسار: مرت 7 سنوات دون مضاعفات3)
زرع القرنية الطبقي العميق (DALK)
المزايا: الحفاظ على البطانة يقلل من خطر الرفض3)
القيود: هشاشة النسيج الحشوي تسبب خطر الانثقاب أثناء الجراحة3)
حالة مبلغ عنها: في حالة واحدة، حدث انثقاب مركزي للبطانة أثناء الجراحة وتم التحويل إلى PKP3)
معايير الاختيار: يجب أن يكون هناك سمك حشوي كافٍ وسلامة غشاء ديسيميه3)
في إصلاح ثقب القرنية، تشكل هشاشة النسيج الشديدة مشكلة. في تقارير عن ثلاثة أشقاء، كان استخدام غرز طويلة، ومادة لاصقة سيانوأكريليت مع عدسة لاصقة ضمادية فعالاً5). يمكن أن يقلل الإنشاء الدقيق لنفق القرنية الصلبة من المضاعفات5). في مريض BCS يبلغ من العمر 64 عامًا، تم إجراء PKP وكانت حدة البصر المصححة عند الخروج 0.22).
تم إجراء CXL عبر الظهارة (مع تعديل جرعة الأشعة فوق البنفسجية حسب سمك القرنية) في مريضين أطفال مصابين بـ BCS بسمك قرنية مركزي أقل من 280 ميكرومتر3). تم الإبلاغ عن تحسن الرؤية والحفاظ على كثافة الخلايا البطانية3). ومع ذلك، يتطلب بروتوكول دريسدن القياسي سمك قرنية مركزي لا يقل عن 400 ميكرومتر، وهو غير مناسب للقرنيات الرقيقة جدًا التي يقل سمكها عن 200 ميكرومتر3). من المتوقع أن يؤدي تعديل البروتوكول إلى توسيع نطاق التطبيق، لكنه محدود حاليًا.
يقوم كل من ZNF469 وPRDM5 بتشفير عوامل نسخ1). يحتوي ZNF469 على ثلاثة مجالات إصبع زنك من نوع C2H2 في الطرف الكربوكسيلي1). يتحكم في التعبير عن جينات المصفوفة خارج الخلية (CLU، GPC6، PCOLCE2، THBS1)1). يمتلك PRDM5 مجال PR SET وينظم نسخ جينات الكولاجين بشكل مباشر عبر الارتباط بـ RNA polymerase II4). كما يشارك في تنظيم مسار إشارات Wnt.
تؤدي هذه الطفرات الجينية إلى ضعف ترسب الكولاجين وتجميع الألياف في سدى القرنية 1). تسبب طفرة ZNF469 انخفاضًا في تعبير الكولاجين من النوع الأول (COL-I) وتغيرًا في بنيته 2). أظهر التلوين المناعي الفلوري لأنسجة القرنية بعد رأب القرنية النافذ انخفاضًا في COL-I وزيادة في الكولاجين من النوع الثالث 2). كما لوحظ انخفاض واضح في كمية ألياف الكولاجين بتلطيخ ماسون 2).
يُظهر المجهر متحد البؤر أنسجة خطية عالية الانعكاس شبكية الشكل في سدى القرنية الأمامية 2). لا يصاحب ذلك ارتشاح خلوي التهابي 2). يشير هذا إلى أن آفات القرنية في متلازمة بريت-شايفر ناتجة عن خلل أولي في بنية الكولاجين.
في النسيج العظمي أيضًا، يرتبط PRDM5 بالحمض النووي الإكسوني لجين الكولاجين من النوع الأول 4). أظهرت خزعة العظام ترقق العظم القشري وانخفاضًا ملحوظًا في مسامية العظم القشري (1.3%؛ القيمة الطبيعية 6.3±0.6%) 4). لم يتم الكشف عن طفرات ممرضة أخرى في لوحة هشاشة العظام المكونة من 28 جينًا، مما يشير إلى أن طفرة ZNF469 نفسها قد تكون سبب هشاشة العظام 4).
يشارك ZNF469 وPRDM5 في التنظيم النسخي للمصفوفة خارج الخلوية في النسيج الضام في جميع أنحاء الجسم 1). لا يقتصر الشذوذ البنيوي لألياف الكولاجين على القرنية، بل يؤثر على النسيج الضام في جميع أنحاء الجسم مثل الصلبة (اللون الأزرق)، والمفاصل (فرط الحركة)، والجلد (فرط التمدد)، والعظام (نقص العظام)، وطبلة الأذن (فرط الامتثال) 4). كما تم الإبلاغ عن نقص العظام والكسور، مما يشير إلى أن متلازمة بريت-شايفر قد يكون لها نمط ظاهري لهشاشة العظام 4).
يفتح التقدم في العلاج الجيني إمكانيات جديدة لمتلازمة بريت-شايفر. يُتوقع أن يكون تحرير الجينات باستخدام كريسبر وتداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) علاجات تهدف إلى تثبيت أو تحسين ترقق القرنية 3).
الغرسات القرنية المهندسة حيويًا (BPCDX) هي هيدروجيل شفاف لا خلوي مصنوع من كولاجين الخنازير الطبية 3). وهي تقنية طفيفة التوغل يتم إدخالها في جيب داخل السدى بحجم 2-3 مم يتم إنشاؤه بليزر الفيمتوثانية 3). أظهرت متابعة لمدة 24 شهرًا زيادة في سمك القرنية، وتسطحًا بمقدار 18 ديوبتر في قياس القرنية الأقصى، وتحسنًا في حدة البصر المصححة 3). تم تحقيق نتائج مستقرة دون رفض 3).
كما تتم دراسة حقن الخلايا الجذعية الوسيطة في سدى القرنية 3). تتضمن هذه التقنية حقن خلايا جذعية مشتقة من الدهون أو نخاع العظم في شق طبقي بليزر الفيمتوثانية، مما قد يؤجل الحاجة إلى رأب القرنية النافذ 3). في الوقت الحالي، يقتصر الاستخدام على مرضى القرنية المخروطية، لكن من المتوقع تطبيقه على مرضى متلازمة بريت-شايفر 3).
