भंगुर कॉर्निया सिंड्रोम (Brittle Cornea Syndrome: BCS; OMIM 229200, 614170) एक दुर्लभ ऑटोसोमल रिसेसिव संयोजी ऊतक रोग है जो प्रगतिशील कॉर्निया पतलापन और नीले श्वेतपटल द्वारा विशेषता है। इसका पहली बार 1968 में Stein एट अल. द्वारा रिपोर्ट किया गया था 2)। प्रसार प्रति मिलियन 1 व्यक्ति से कम अनुमानित है 1)। 2021 तक कुल 86 मामले रिपोर्ट किए गए हैं, जिनमें से कई में सजातीय विवाह का पारिवारिक इतिहास है 1)।
BCS को कारण जीन के आधार पर 2 प्रकारों में वर्गीकृत किया गया है 1)। दोनों प्रकार बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स होमियोस्टेसिस में शामिल ट्रांसक्रिप्शन कारकों को कोड करते हैं 1)2)। कोलेजन जमाव और फाइबर संयोजन में दोष कॉर्नियल स्ट्रोमा की संरचनात्मक कमजोरी का कारण बनते हैं 1)।
BCS प्रकार 1 (ZNF469 उत्परिवर्तन)
कारण जीन: ZNF469 (16q24), एक एकल एक्सॉन जीन जो 3,953 अमीनो एसिड को कोड करता है 1)
रिपोर्ट किए गए रोगियों की संख्या: 53 (24 उत्परिवर्तन पहचाने गए) 1)
मुख्य उत्परिवर्तन प्रकार: समयुग्मजी फ्रेमशिफ्ट या नॉनसेंस उत्परिवर्तन सामान्य 1)
विशेष टिप्पणी : हेटेरोज़ाइगस उत्परिवर्तनों को केराटोकोनस से जोड़ा गया है2)
BCS प्रकार 2 (PRDM5 उत्परिवर्तन)
कारण जीन : PRDM5 (4q27), 16 एक्सॉन वाला जीन जो 630 अमीनो एसिड को एन्कोड करता है1)
रिपोर्ट किए गए रोगियों की संख्या : 33 (14 उत्परिवर्तन पहचाने गए)1)
मुख्य उत्परिवर्तन प्रकार : सभी होमोज़ाइगस उत्परिवर्तन के रूप में रिपोर्ट किए गए1)
विशेष टिप्पणी : रेटिना की सूक्ष्म वाहिकाओं और ब्रुच झिल्ली के विकास में भी शामिल1)
BCS को पहले काइफोस्कोलियोटिक एहलर्स-डैनलोस सिंड्रोम (EDS प्रकार VI) का हिस्सा माना जाता था। हालांकि, आणविक आनुवंशिक विश्लेषण ने पुष्टि की है कि यह एक अलग बीमारी है1)। EDS VI PLOD1 जीन उत्परिवर्तन के कारण लाइसिल हाइड्रॉक्सिलेज़ की कमी के कारण होता है। मूत्र में डीऑक्सीपाइरिडिनोलिन/पाइरिडिनोलिन अनुपात में वृद्धि से अंतर किया जा सकता है, जबकि BCS में यह अनुपात सामान्य है1)। EDS VI में धमनी फटने के कारण जीवन का पूर्वानुमान खराब है, जबकि BCS में सामान्य जीवन प्रत्याशा मानी जाती है।
प्रगतिशील निकट दृष्टि या अनियमित दृष्टिवैषम्य के कारण दृश्य तीक्ष्णता में कमी मुख्य शिकायत है3)। कॉर्नियल वेध के समय अचानक दर्द और दृष्टि हानि होती है5)। बहरेपन के कारण श्रवण हानि भी महसूस हो सकती है1)।
पूरे कॉर्निया (लिंबस से लिंबस तक) का पतला होना सबसे विशिष्ट है। केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई (CCT) अक्सर 400 μm से कम होती है1)। तीन भाइयों की एक रिपोर्ट में CCT 243-304 μm थी5)। अल्बानियाई भाई-बहनों में यह 189 μm और 157 μm थी3)। न्यूजीलैंड के दो भाइयों में क्रमशः 167 μm और 149 μm की अत्यधिक पतलापन पुष्टि की गई4)।
कॉर्नियल वेधन (कॉर्निया में छेद) औसतन 4.3 वर्ष की आयु में होता है (सीमा 1.5–19 वर्ष) 1)। रिपोर्ट किए गए दो-तिहाई से अधिक मामलों में नेत्रगोलक का वेधन पाया गया है 1)। आधे से अधिक मामलों में स्थायी दृष्टि हानि होती है 1)। नीला श्वेतपटल (ब्लू स्क्लेरा) सबसे सामान्य नेत्र संबंधी लक्षण है, जो 78 में से 72 मामलों में पाया गया 1)।
| प्रणाली | मुख्य निष्कर्ष | आवृत्ति |
|---|---|---|
| नेत्र | कॉर्निया का पतला होना/वेधन, नीला श्वेतपटल | >90% 1) |
| जोड़ | छोटे जोड़ों की अतिगतिशीलता | 64/78 मामले 1) |
| श्रवण | संवेदी-तंत्रिकीय, संवाहक या मिश्रित श्रवण हानि | 32/78 मामले 1) |
जोड़ों की अतिगतिशीलता सबसे सामान्य नेत्र-बाह्य लक्षण है 1)। जन्मजात कूल्हे की अव्यवस्था, स्कोलियोसिस और सपाट पैर भी रिपोर्ट किए गए हैं 1)। श्रवण हानि में उच्च आवृत्तियाँ अधिक प्रभावित होती हैं 1)। कान के पर्दे की अत्यधिक अनुपालन (हाइपरकम्प्लायंस) विशेषता है 1)। त्वचा कोमल, अतिविस्तारणीय और आसानी से चोट लगने वाली होती है 1)।
हाल के वर्षों में हड्डी की कमजोरी (बोन फ्रैजिलिटी) की रिपोर्ट भी बढ़ी है। ZNF469 जीन के कम्पाउंड हेटेरोज़ाइगस उत्परिवर्तन वाले दो भाइयों में 10 से अधिक फ्रैक्चर और ऑस्टियोपीनिया पाए गए 4)। सुझाव दिया गया है कि BCS के लगभग 16% रोगियों में हड्डी की कमजोरी मौजूद हो सकती है 4)। हड्डी की बायोप्सी में कॉर्टिकल हड्डी का पतला होना और कॉर्टिकल पोरोसिटी में स्पष्ट कमी पाई गई 4)।
BCS एक ऑटोसोमल रिसेसिव रोग है जो दो जीनों के द्वि-एलील उत्परिवर्तन के कारण होता है1)।
ZNF469 पूर्वकाल कक्ष और कॉर्निया के सामान्य विकास में शामिल है1)। जीनोम-वाइड एसोसिएशन अध्ययनों ने केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई से संबंध दिखाया है4)। PRDM5 तंतुमय कोलेजन जीन के प्रतिलेखन को सीधे नियंत्रित करता है4)। दोनों जीनों में कार्य-हानि उत्परिवर्तन (फ्रेमशिफ्ट, नॉनसेंस) सामान्य हैं1)।
ZNF469 के हेटेरोज़ीगस उत्परिवर्तन केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई में कमी से जुड़े हैं2)। हालांकि, ये हमेशा कॉर्नियल पतलापन नहीं लाते। एक 64 वर्षीय चीनी पुरुष में हेटेरोज़ीगस ZNF469 उत्परिवर्तन के साथ कॉर्नियल मोटाई सामान्य (लगभग 550 μm) थी, लेकिन कॉर्नियल अपारदर्शिता और उपकला दोष देखा गया2)।
सजातीय विवाह एक महत्वपूर्ण जोखिम कारक है, जो समयुग्मक उत्परिवर्तन की संभावना बढ़ाता है1)। तीन तुर्की मामलों में PRDM5 c.17T>G, p.(Val6Gly) उत्परिवर्तन सामान्य था, जो संस्थापक उत्परिवर्तन की संभावना का संकेत देता है1)।
नैदानिक निदान कॉर्निया के समग्र पतलेपन (केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई <400 μm), नीले श्वेतपटल, और संयुक्त अतिसक्रियता और श्रवण हानि जैसे प्रणालीगत लक्षणों पर आधारित है3)। कॉर्नियल पचीमेट्री और पेंटाकैम द्वारा कॉर्नियल आकृति विश्लेषण आवश्यक है3)। पूर्वकाल खंड OCT कॉर्नियल संरचना के विस्तृत मूल्यांकन के लिए उपयोगी है2)3)।
निश्चित निदान के लिए ZNF469 और PRDM5 के आनुवंशिक परीक्षण की आवश्यकता है3)। संपूर्ण एक्सोम अनुक्रमण (WES) रोगजनक वेरिएंट की पहचान में प्रभावी है3)। यह आनुवंशिक परामर्श और परिवार नियोजन के लिए भी उपयोगी जानकारी प्रदान करता है3)। वाहकों में निकट दृष्टि या हल्का कॉर्नियल पतलापन विकसित हो सकता है2)।
| विभेदक रोग | BCS से अंतर |
|---|---|
| काइफोस्कोलियोटिक ईडीएस | धमनी फटने का जोखिम, मूत्र में लाइसिलपाइरिडिनोलिन अनुपात में वृद्धि1) |
| अपूर्ण अस्थिजनन | बार-बार फ्रैक्चर होना मुख्य लक्षण, दांतों का अपूर्ण विकास4) |
| मार्फ़न सिंड्रोम | महाधमनी विच्छेदन, लंबा कद, लेंस का विस्थापन |
BCS में काइफोस्कोलियोटिक ईडीएस (kEDS-PLOD1) से अंतर करना विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। kEDS-PLOD1 में यदि नेत्रगोलक फटता है, तो कॉर्निया की तुलना में श्वेतपटल के फटने की संभावना अधिक होती है1)। kEDS-PLOD1 में स्कोलियोसिस, मांसपेशियों की कमजोरी और संवहनी जटिलताएँ अधिक स्पष्ट होती हैं1)।
कॉर्नियल वेध की औसत आयु 4.3 वर्ष है, और वेध के बाद सर्जिकल मरम्मत अत्यंत कठिन है5)। रिपोर्ट किए गए आधे से अधिक मामलों में स्थायी दृष्टि हानि होती है1)। शीघ्र निदान से सुरक्षात्मक चश्मा पहनना और आघात रोकथाम शिक्षा संभव होती है1)। भाई-बहनों की जांच भी शीघ्र पहचान के लिए महत्वपूर्ण है5)।
BCS प्रबंधन का सबसे महत्वपूर्ण पहलू कॉर्नियल वेध की रोकथाम है1)। पॉलीकार्बोनेट सुरक्षात्मक चश्मे का निरंतर पहनना अनुशंसित है5)। निवारक अंतःनेत्र दबाव कम करने वाली दवाओं पर भी विचार किया जाता है। कॉर्निया के पतले होने और आघात के जोखिम के कारण कॉन्टैक्ट लेंस सीमित हैं1)।
पूर्ण मोटाई कॉर्नियल प्रत्यारोपण (PKP)
संकेत: गंभीर कॉर्नियल पतलेपन या वेध के बाद दृष्टि बहाली के लिए किया जाता है3)
शल्य प्रक्रिया : 8.0 मिमी ट्रेफिन का उपयोग, 16 10-0 नायलॉन बाधित टांके3)
परिणाम : अल्बानियाई भाई-बहनों में सर्वोत्तम सुधारित दृश्य तीक्ष्णता (BCVA) 20/200 से 20/30 और 20/25 में सुधार3)
अनुवर्तन : 7 वर्षों तक कोई जटिलता नहीं3)
गहरी लैमेलर कॉर्नियल प्रत्यारोपण (DALK)
लाभ : एंडोथेलियम को संरक्षित करता है, जिससे अस्वीकृति जोखिम कम होता है3)
सीमाएँ : स्ट्रोमा की कमजोरी के कारण शल्यक्रिया के दौरान वेधन का जोखिम3)
रिपोर्ट किया गया मामला : एक मामले में शल्यक्रिया के दौरान केंद्रीय एंडोथेलियल वेधन हुआ, जिसे PKP में परिवर्तित किया गया3)
चयन मानदंड : पर्याप्त स्ट्रोमल मोटाई और डेसीमेट झिल्ली की अखंडता आवश्यक3)
कॉर्नियल वेधन की मरम्मत में ऊतक की अत्यधिक कमजोरी एक समस्या है। तीन भाइयों की रिपोर्ट में लंबे टांके, सायनोएक्रिलेट गोंद और बैंडेज कॉन्टैक्ट लेंस का उपयोग प्रभावी पाया गया5)। सावधानीपूर्वक कॉर्नियोस्क्लेरल सुरंग निर्माण से जटिलताएँ कम हो सकती हैं5)। 64 वर्षीय BCS रोगी में PKP किया गया और डिस्चार्ज के समय सुधारित दृश्य तीक्ष्णता 0.2 थी2)।
केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई < 280 μm वाले दो बाल चिकित्सा BCS रोगियों में ट्रांसएपिथेलियल CXL (कॉर्नियल मोटाई के अनुसार UV खुराक समायोजन) किया गया3)। दृश्य तीक्ष्णता में सुधार और एंडोथेलियल कोशिका घनत्व के रखरखाव की सूचना दी गई3)। हालांकि, मानक ड्रेसडेन प्रोटोकॉल के लिए केंद्रीय कॉर्नियल मोटाई ≥ 400 μm आवश्यक है, और < 200 μm की अत्यधिक पतली कॉर्निया में यह वर्जित है3)। प्रोटोकॉल संशोधन से आवेदन का दायरा बढ़ सकता है, लेकिन वर्तमान में यह सीमित है।
ZNF469 और PRDM5 दोनों प्रतिलेखन कारकों को कूटबद्ध करते हैं1)। ZNF469 के C-टर्मिनस पर तीन C2H2 प्रकार के जिंक फिंगर डोमेन होते हैं1)। यह बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स जीन (CLU, GPC6, PCOLCE2, THBS1) की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है1)। PRDM5 में PR SET डोमेन होता है और यह RNA पॉलीमरेज़ II के साथ बंधन के माध्यम से कोलेजन जीन के प्रतिलेखन को सीधे नियंत्रित करता है4)। यह Wnt सिग्नलिंग मार्ग के नियमन में भी शामिल है।
ये आनुवंशिक उत्परिवर्तन कॉर्नियल स्ट्रोमा में कोलेजन जमाव और फाइबर संयोजन को बाधित करते हैं 1)। ZNF469 उत्परिवर्तन से टाइप I कोलेजन (COL-I) की अभिव्यक्ति में कमी और संरचनात्मक परिवर्तन होते हैं 2)। PKP के बाद कॉर्नियल ऊतक के इम्यूनोफ्लोरेसेंस स्टेनिंग में COL-I में कमी और टाइप III कोलेजन में वृद्धि देखी गई 2)। मैसन स्टेनिंग में भी कोलेजन फाइबर की मात्रा में स्पष्ट कमी पाई गई 2)।
कॉन्फोकल माइक्रोस्कोपी में पूर्वकाल कॉर्नियल स्ट्रोमा में उच्च-परावर्तन वाली रैखिक संरचनाओं का एक जाल दिखाई देता है 2)। इसमें सूजन कोशिकाओं का संचय नहीं होता 2)। यह सुझाव देता है कि BCS में कॉर्नियल घाव कोलेजन संरचना की प्राथमिक असामान्यता के कारण होते हैं।
अस्थि ऊतक में भी, PRDM5 टाइप I कोलेजन जीन के एक्सॉन DNA से जुड़ता है 4)। अस्थि बायोप्सी में कॉर्टिकल हड्डी का पतला होना और कॉर्टिकल पोरोसिटी में उल्लेखनीय कमी (1.3%; सामान्य मान 6.3±0.6%) पाई गई 4)। 28 जीनों के अस्थि भंगुरता पैनल में कोई अन्य रोगजनक उत्परिवर्तन नहीं पाया गया, जो सुझाव देता है कि ZNF469 उत्परिवर्तन स्वयं अस्थि भंगुरता का कारण हो सकता है 4)।
ZNF469 और PRDM5 पूरे शरीर के संयोजी ऊतक में बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स के प्रतिलेखन नियमन में शामिल हैं 1)। कोलेजन फाइबर की संरचनात्मक असामान्यताएं केवल कॉर्निया तक सीमित नहीं हैं; वे श्वेतपटल (नीला मलिनकिरण), जोड़ों (अतिगतिशीलता), त्वचा (अतिविस्तार्यता), हड्डियों (अस्थि-क्षीणता), और कर्णपटह (अतिअनुपालन) सहित पूरे शरीर के संयोजी ऊतक को प्रभावित करती हैं 4)। अस्थि-क्षीणता और फ्रैक्चर की रिपोर्टों से संकेत मिलता है कि BCS में अस्थि भंगुरता का फेनोटाइप हो सकता है 4)।
जीन थेरेपी में प्रगति BCS के लिए नई संभावनाएं ला रही है। CRISPR जीनोम संपादन और RNA हस्तक्षेप (RNAi) को कॉर्नियल पतलेपन को स्थिर या सुधारने के उद्देश्य से उपचार के रूप में आशाजनक माना जाता है 3)।
बायोइंजीनियर्ड कॉर्नियल इम्प्लांट (BPCDX) चिकित्सा-ग्रेड सुअर कोलेजन से बने कोशिका-रहित पारदर्शी हाइड्रोजेल हैं 3)। यह एक न्यूनतम आक्रामक प्रक्रिया है जिसमें फेमटोसेकंड लेजर द्वारा बनाई गई 2-3 मिमी की इंट्रास्ट्रोमल पॉकेट में इम्प्लांट डाला जाता है 3)। 24 महीने के अवलोकन में कॉर्नियल मोटाई में वृद्धि, अधिकतम केराटोमेट्री में 18D चपटापन, और सही दृश्य तीक्ष्णता में सुधार की सूचना दी गई है 3)। बिना अस्वीकृति के स्थिर परिणाम प्राप्त हुए हैं 3)।
मेसेनकाइमल स्टेम कोशिकाओं का इंट्रास्ट्रोमल इंजेक्शन भी अध्ययन किया जा रहा है 3)। वसा ऊतक और अस्थि मज्जा से प्राप्त स्टेम कोशिकाओं को फेमटोसेकंड लेजर द्वारा बनाए गए लैमेलर चीरे में इंजेक्ट किया जाता है, जो PKP में देरी करने की क्षमता प्रदान कर सकता है 3)। वर्तमान में यह केवल केराटोकोनस रोगियों में उपयोग किया जाता है, लेकिन BCS रोगियों में इसके अनुप्रयोग की उम्मीद है 3)।
