MEN 1型
责任基因：MEN1 基因（11q13）
肿瘤组合：甲状旁腺肿瘤、垂体肿瘤、胃肠胰肿瘤
患病率：每10万人中2至20人
眼科特征：垂体肿瘤压迫视交叉（双颞侧偏盲）
多发性内分泌肿瘤的眼科特征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 多发性内分泌肿瘤的眼部特征
Section titled “1. 多发性内分泌肿瘤的眼部特征”多发性内分泌肿瘤（MEN）是一种罕见的遗传性疾病群，其风险是在两个或更多内分泌腺中发生肿瘤。它遵循常染色体显性遗传模式，具有高外显率和多样的表现度。
MEN主要分为四种类型。
MEN2型（2A和2B）
责任基因：RET原癌基因（10q11.2）
肿瘤组合：甲状腺髓样癌（MTC）、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进症（仅2A型）
患病率：每35,000人中有1人（所有MEN2型）
眼科特征：明显的角膜神经增厚、结膜和眼睑神经瘤（尤其是MEN2B型）
MEN的眼科特征经典描述见于MEN2B型。MEN2B型除甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤外，还合并黏膜神经瘤和肠神经节细胞瘤病。黏膜神经瘤在几乎100%的MEN2B患者中出现，被认为是该综合征的特征性病理表现。眼科表现可能为MEN2B型的早期诊断提供线索5)。
在MEN1型中，荷兰MEN1研究的大规模队列（323例）显示，38.1%的患者发生垂体肿瘤3)。泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤，对多巴胺激动剂的药物治疗反应良好。
Q
MEN2B型的眼科表现从何时开始出现？
A
MEN2B型的特征性表现从儿童期即可识别。角膜神经增厚和黏膜神经瘤出现较早，可能是MEN2B型的首个临床线索。MEN2B型的MTC可在婴儿期发病，早期识别眼科表现影响诊断和预防性治疗的时机。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”MEN2B型和MEN1型的眼科主诉不同。
- 干眼症状：MEN2B型可能出现
- 视力下降：MEN1型因垂体肿瘤压迫视交叉引起
- 复视：可能由垂体肿瘤扩展引起的眼球运动障碍导致
- 色觉变化：在垂体肿瘤患者中有报道
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”| MEN2B型的眼科所见 | 特征 |
|---|---|
| 明显的角膜神经 | 最常见的发现 |
| 结膜和眼睑神经瘤 | 无包膜的神经增殖 |
| 干眼症 | 泪液分泌异常 |
| 眼睑肥厚 | 由神经瘤引起 |
| 开角型青光眼 | 罕见 |
明显的角膜神经是MEN2B型最具特征性的眼部表现。通过裂隙灯显微镜检查可观察到角膜内增厚的神经纤维。组织病理学上，这些神经为伴有雪旺细胞的无髓神经，轴突外观正常。此外，在MEN2A型中，根据Kinoshita等人的报告，28只眼中16只眼（57%）观察到2级以上的角膜神经增厚，约29%观察到3~4级的明显增厚，因此这是MEN整体中重要的眼部表现1)。
结膜和眼睑的神经瘤表现为无包膜的增厚神经增生。唇部、舌部、颊黏膜也出现类似的黏膜神经瘤。活体共聚焦显微镜（IVCM）下，结膜神经瘤表现为大型粗神经束的不规则排列、环状、分支及最大达1mm的扩张像，角膜则观察到基底下神经丛的增厚像6)。有报道称，儿童病例中角膜缘周围的黏膜神经瘤可引起继发性开角型青光眼，需要眼压管理2)。
MEN1型中，垂体肿瘤引起的视交叉综合征是主要的眼科问题。视野检查中最常见的是以垂直经线为界的双颞侧偏盲。有时伴有视神经萎缩。
**非眼科特征（MEN2B型）**包括唇部肥大、马凡综合征样体型、肠神经节细胞瘤病（可引起巨结肠）。
Q
如果角膜神经看起来增粗，是否一定要怀疑MEN？
A
角膜神经明显并非MEN2B型特有的表现。在雷夫叙姆综合征、汉森病、赖利-戴综合征、神经纤维瘤病、先天性鱼鳞病中也可观察到。此外，圆锥角膜、单纯疱疹性角膜炎、后部多形性角膜营养不良等角膜疾病中角膜神经也可能变得明显。但通常不会像MEN2B型那样显著。需结合其他全身表现（唇部肥大、马凡样体型等）进行判断。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”MEN综合征呈常染色体显性遗传。携带RET突变的个体有50%的遗传风险给后代。也存在由体细胞突变引起的散发病例。
MEN1基因（染色体11q13）的突变是病因。MEN1基因编码一种称为menin的蛋白质，是一种抑癌基因。通过两个等位基因均发生突变的“二次打击”导致功能丧失，引起不受控制的细胞增殖。
RET原癌基因（染色体10q11.2）的错义突变是病因。RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，参与神经内分泌组织的分化和迁移。突变导致功能获得性异常，从而发生肿瘤。
在MEN2B型中，约95%的患者存在密码子918（M918T突变）的生殖细胞系突变4)。携带该突变的患者从婴儿期发病，表现为最具侵袭性的MTC。另一方面，MEN2B患者的诊断往往延迟；根据Nagaoka等人的日本病例报告，所有4例患者从婴儿期就出现黏膜神经瘤和消化道症状，但直到症状性MTC阶段才首次确诊5)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”
Mehtab Ahmad, Imran Rizvi, Amit Jain, Noorin Zaidi Painful Hip Leading to the Diagnosis of MEN 2B Syndrome 2012 Nov 26 Case Rep Endocrinol. 2012 Nov 26; 2012:567060 Figure 2. PMCID: PMC3513729. License: CC BY.
左右甲状腺超声图像显示实质内点状高回声钙化，箭头所示。这是多发性内分泌肿瘤中甲状腺病变的评估图像。
MEN综合征的诊断通常基于家族史和非眼科表现。眼科检查尤其有助于新病例的详细评估。
- 裂隙灯显微镜检查：观察角膜神经增厚、结膜及眼睑神经瘤所必需
- 活体共聚焦显微镜（IVCM）：可无创显示结膜神经瘤的特征性大神经束和环状结构，以及角膜基底下神经丛增厚6)
- Goldmann视野计（GVF）：用于评估MEN1型垂体瘤引起的视交叉综合征。双颞侧偏盲是最常见的表现。
- 石原色觉检查：用于评估垂体瘤引起的色觉障碍
- 高分辨率光学相干断层扫描（HR-OCT）：用于无创评估结膜神经瘤，有助于与其他疾病鉴别
- 基因检测：RET基因测序是所有疑似MEN2型患者推荐的标准检查。
- 影像学检查：CT/MRI检查有无垂体大腺瘤
- 激素测定：测定催乳素（垂体肿瘤）和降钙素（MTC肿瘤标志物）
- 嗜铬细胞瘤筛查：测定血浆或24小时尿甲氧基肾上腺素水平
- 活检：可用于黏膜神经瘤的组织学确诊
观察到明显角膜神经的疾病包括以下：
| 鉴别诊断 | 特征 |
|---|---|
| 雷夫叙姆综合征 | 植烷酸积累 |
| 麻风病 | 周围神经病变 |
| 赖利-戴综合征 | 家族性自主神经功能障碍 |
| 神经纤维瘤病 | 咖啡牛奶斑 |
| 先天性鱼鳞病 | 皮肤角化异常 |
纯黏膜神经瘤综合征（MNS）患者可能出现与MEN2B型相似的眼部特征。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”MEN患者的管理需要多学科协作。临床遗传学专家、内分泌科医生、外科医生和肿瘤科医生均参与其中。
遗传咨询与筛查
Section titled “遗传咨询与筛查”遗传咨询应在RET基因检测之前进行。对于MEN2型家族，应在出生时或尽可能早地进行筛查。新诊断的RET突变先证者的一级亲属均应接受遗传咨询。
对于MEN2B型中携带密码子883、918或922种系突变的患者，应在出生后数月内进行甲状腺全切除术和中央区淋巴结清扫术，因为甲状腺髓样癌的终生外显率接近100%。
眼科医生在MEN眼部表现的早期发现、适当转诊和视觉康复中发挥重要作用。对于MEN1型的垂体肿瘤，需要定期进行视野检查和视力评估。对于MEN2B型，需进行干眼症管理和定期眼压测量。
Q
诊断为MEN2B型后，眼科需要哪些随访？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”MEN1型的发病机制
Section titled “MEN1型的发病机制”MEN1型基于“二次打击假说”由抑癌基因功能丧失而发病。第一次突变（生殖细胞系突变）通过遗传获得，第二次突变（体细胞突变）后天发生，导致menin蛋白功能完全丧失，细胞增殖调控失常。
Menin在内分泌组织和非内分泌组织中均有表达，但导致癌变的确切机制尚不清楚。垂体肿瘤压迫视交叉可引起双颞侧偏盲。
MEN2型的发病机制
Section titled “MEN2型的发病机制”RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，参与发育中神经内分泌组织的分化和迁移。RET基因的错义突变导致单个氨基酸替换，引起蛋白质的持续激活（功能获得）。
RET在多种组织中表达，包括甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）、甲状旁腺、肠神经节、肾上腺嗜铬细胞以及外周和中枢神经系统。这种广泛的表达模式解释了MEN2型中多样的肿瘤类型。
眼科表现的组织病理学
Section titled “眼科表现的组织病理学”MEN2B型中增厚的角膜神经的组织病理学检查显示为伴有施万细胞的无髓神经。轴突外观正常，直径在0.1至1.4 nm之间变化。结膜和眼睑的神经瘤表现为无包膜的神经增生。
- Kinoshita S, Tanaka F, Ohashi Y, Ikeda M, Takai S. Incidence of prominent corneal nerves in multiple endocrine neoplasia type 2A. Am J Ophthalmol. 1991;111(3):307-311.
- Chang TC, Okafor KC, Cavuoto KM, Dubovy SR, Karp CL. Pediatric Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B: Clinicopathological Correlation of Perilimbal Mucosal Neuromas and Treatment of Secondary Open-Angle Glaucoma. Ocul Oncol Pathol. 2018;4(3):196-198.
- de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CRC, Kluijfhout WP, Hermus AR, Pereira AM, et al. Long-Term Natural Course of Pituitary Tumors in Patients With MEN1: Results From the DutchMEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(9):3288-3296.
- Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610.
- Nagaoka R, Sugitani I, Sanada M, Jikuzono T, Okamura R, Igarashi T, et al. The Reality of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B Diagnosis: Awareness of Unique Physical Appearance Is Important. J Nippon Med Sch. 2018;85(3):178-182.
- Lam D, Villaret J, Nguyen Kim P, Gabison E, Cochereau I, Doan S. In Vivo Confocal Microscopy of Prominent Conjunctival and Corneal Nerves in Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B. Cornea. 2019;38(11):1453-1455.