Multiple endocrine neoplasia (MEN) เป็นกลุ่มโรคทางพันธุกรรมที่พบได้ยาก ซึ่งมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดเนื้องอกในต่อมไร้ท่อตั้งแต่ 2 ต่อมขึ้นไป โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal dominant มี penetrance สูงและ expressivity หลากหลาย
MEN แบ่งออกเป็น 4 ชนิดหลัก
MEN ชนิดที่ 1
ยีนที่รับผิดชอบ: ยีน MEN1 (11q13)
การรวมกันของเนื้องอก: เนื้องอกของต่อมพาราไทรอยด์ เนื้องอกต่อมใต้สมอง เนื้องอกในระบบทางเดินอาหารและตับอ่อน
ความชุก: 2 ถึง 20 คนต่อประชากร 100,000 คน
ลักษณะทางจักษุวิทยา: การกดทับของออปติกไคแอสมาจากเนื้องอกต่อมใต้สมอง (สายตาบอดครึ่งซีกด้านข้างทั้งสองข้าง)
MEN ชนิดที่ 2 (2A และ 2B)
ยีนที่รับผิดชอบ: โปรโตอองโคยีน RET (10q11.2)
การรวมกันของเนื้องอก: มะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิดเมดัลลารี (MTC), ฟีโอโครโมไซโตมา, ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานเกิน (เฉพาะชนิด 2A)
ความชุก: 1 ใน 35,000 คน (MEN ชนิด 2 ทั้งหมด)
ลักษณะทางจักษุวิทยา: เส้นประสาทกระจกตาหนาขึ้นอย่างเห็นได้ชัด, เนื้องอกเส้นประสาทที่เยื่อบุตาและเปลือกตา (โดยเฉพาะ MEN ชนิด 2B)
ลักษณะทางจักษุวิทยาของ MEN โดยทั่วไปอธิบายไว้ใน MEN ชนิด 2B ใน MEN ชนิด 2B นอกจากมะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิดเมดัลลารีและฟีโอโครโมไซโตมาแล้ว ยังพบร่วมกับเนื้องอกเส้นประสาทของเยื่อเมือกและปมประสาทเซลล์ในลำไส้ เนื้องอกเส้นประสาทของเยื่อเมือกพบได้เกือบ 100% ในผู้ป่วย MEN ชนิด 2B และเป็นลักษณะเฉพาะทางพยาธิวิทยาของกลุ่มอาการนี้ การตรวจพบทางจักษุวิทยาอาจเป็นเบาะแสในการวินิจฉัย MEN ชนิด 2B ในระยะแรก 5)
ใน MEN ชนิด 1 การศึกษา DutchMEN1 Study ในกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ (323 ราย) แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วย 38.1% มีเนื้องอกต่อมใต้สมอง 3) โปรแลกติโนมาเป็นเนื้องอกต่อมใต้สมองที่พบบ่อยที่สุด และตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาที่ออกฤทธิ์ต่อโดปามีนได้ดี
ลักษณะเฉพาะของ MEN ชนิด 2B สามารถสังเกตเห็นได้ตั้งแต่วัยเด็ก เส้นประสาทกระจกตาหนาขึ้นและเนื้องอกเส้นประสาทของเยื่อเมือกปรากฏขึ้นในระยะแรก และอาจเป็นเบาะแสทางคลินิกแรกของ MEN ชนิด 2B มะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิดเมดัลลารีใน MEN ชนิด 2B อาจเกิดขึ้นในวัยทารก การตรวจพบลักษณะทางจักษุวิทยาในระยะแรกมีผลต่อการวินิจฉัยและระยะเวลาในการรักษาเชิงป้องกัน
อาการทางตาที่พบใน MEN2B และ MEN1 แตกต่างกัน
| อาการทางตาที่พบใน MEN2B | ลักษณะเฉพาะ |
|---|---|
| เส้นประสาทกระจกตาที่เห็นได้ชัด | อาการที่พบบ่อยที่สุด |
| เนื้องอกเส้นประสาทของเยื่อบุตาและเปลือกตา | การเจริญเติบโตของเส้นประสาทที่ไม่มีแคปซูล |
| ตาแห้ง | ความผิดปกติของการหลั่งน้ำตา |
| เปลือกตาหนาขึ้น | เกิดจากเนื้องอกเส้นประสาท |
| โรคต้อหินมุมเปิด | พบได้น้อย |
เส้นประสาทกระจกตาที่เห็นเด่นชัดเป็นลักษณะทางจักษุวิทยาที่จำเพาะที่สุดใน MEN2B ตรวจพบเส้นใยประสาทที่หนาตัวในกระจกตาโดยใช้กล้องจุลทรรศน์ชีวภาพแบบร่องกราด (slit-lamp microscope) ทางพยาธิวิทยาเนื้อเยื่อเป็นเส้นประสาทไม่มีปลอกไมอีลินที่มีเซลล์ชวานน์ (Schwann cells) โดยแอกซอนมีลักษณะปกติ อย่างไรก็ตาม ใน MEN2A ก็พบการหนาตัวของเส้นประสาทกระจกตาระดับ grade 2 ขึ้นไปใน 16 จาก 28 ตา (57%) ตามรายงานของ Kinoshita และคณะ และประมาณ 29% มีการหนาตัวเด่นชัดระดับ grade 3–4 ซึ่งเป็นลักษณะทางจักษุวิทยาที่สำคัญใน MEN ทุกประเภท 1)
นิวโรมา (neuroma) ของเยื่อบุตาและเปลือกตาพบเป็นกลุ่มเส้นประสาทที่หนาตัวโดยไม่มีแคปซูลหุ้ม นิวโรมาเยื่อเมือกที่คล้ายกันยังปรากฏที่ริมฝีปาก ลิ้น และเยื่อบุกระพุ้งแก้ม กล้องจุลทรรศน์คอนโฟคอล (IVCM) แสดงให้เห็นการจัดเรียงตัวที่ไม่เป็นระเบียบของมัดเส้นประสาทขนาดใหญ่และหนา การวนเป็นวง การแตกแขนง และการขยายขนาดสูงสุดถึง 1 มม. ในนิวโรมาเยื่อบุตา ส่วนในกระจกตาพบการหนาตัวของชั้นประสาทใต้เยื่อบุผิว (subbasal nerve plexus) 6) ในเด็ก มีรายงานว่านิวโรมาเยื่อเมือกรอบลิมบัส (limbus) ทำให้เกิดโรคต้อหินมุมเปิดทุติยภูมิ ซึ่งจำเป็นต้องควบคุมความดันลูกตา 2)
ใน MEN1 ปัญหาทางจักษุวิทยาหลักคือภาวะกลุ่มอาการออปติกไคแอสมา (optic chiasm syndrome) จากเนื้องอกต่อมใต้สมอง การตรวจลานสายตามักพบภาวะตาบอดครึ่งซีกแบบสองข้างขมับ (bitemporal hemianopia) ซึ่งมีขอบเขตตามแนวเส้นเมริเดียนแนวตั้งเป็นความผิดปกติที่พบบ่อยที่สุด อาจพบร่วมกับฝ่อของเส้นประสาทตา
ลักษณะที่ไม่ใช่ทางจักษุวิทยา (MEN2B) ได้แก่ ริมฝีปากหนา รูปร่างคล้ายกลุ่มอาการมาร์แฟน (Marfanoid habitus) และปมประสาทเซลล์ในลำไส้ (intestinal ganglioneuromatosis) ซึ่งอาจทำให้เกิดโรคลำไส้ใหญ่โป่งพอง (megacolon)
การเห็นเส้นประสาทกระจกตาชัดเจนขึ้นไม่ใช่ลักษณะเฉพาะของ MEN2B นอกจากนี้ยังพบได้ในกลุ่มอาการเรฟซัม โรคเรื้อน กลุ่มอาการไรลีย์-เดย์ โรคประสาทเส้นใยหลายแห่ง โรคปลาเกล็ดแต่กำเนิด และโรคกระจกตา เช่น กระจกตารูปกรวย กระจกตาอักเสบจากเชื้อเฮอร์ปีส์ซิมเพล็กซ์ และโรคกระจกตาเสื่อมชนิดโพลีมอร์ฟัสส่วนหลัง อย่างไรก็ตาม โดยปกติแล้วจะไม่เด่นชัดเท่ากับใน MEN2B การวินิจฉัยต้องพิจารณาร่วมกับอาการทางระบบอื่นๆ (เช่น ริมฝีปากหนา รูปร่างแบบมาร์แฟน)
กลุ่มอาการ MEN ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น บุคคลที่มีการกลายพันธุ์ของ RET มีความเสี่ยงในการถ่ายทอดไปยังบุตรหลาน 50% นอกจากนี้ยังมีกรณีที่เกิดจากการกลายพันธุ์แบบโซมาติกโดยไม่มีประวัติครอบครัว
เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน MEN1 (โครโมโซม 11q13) ยีน MEN1 เป็นยีนต้านเนื้องอกที่เข้ารหัสโปรตีนเมนิน การสูญเสียการทำงานเกิดขึ้นเมื่ออัลลีลทั้งสองมีการกลายพันธุ์ (two-hit) ทำให้เกิดการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้
เกิดจากการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ของโปรโต-อองโคยีน RET (โครโมโซม 10q11.2) โปรตีน RET เป็นตัวรับไทโรซีนไคเนสที่เกี่ยวข้องกับการสร้างความแตกต่างและการเคลื่อนที่ของเนื้อเยื่อประสาทต่อมไร้ท่อ การกลายพันธุ์ทำให้เกิดการทำงานที่ผิดปกติแบบ gain-of-function นำไปสู่การเกิดเนื้องอก
ใน MEN2B ผู้ป่วยประมาณ 95% มีการกลายพันธุ์ในสายพันธุ์ที่โคดอน 918 (M918T) 4) ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์นี้จะเริ่มมีอาการตั้งแต่ทารกและมี MTC ที่รุนแรงที่สุด ในทางกลับกัน การวินิจฉัย MEN2B มักล่าช้า รายงานผู้ป่วยในญี่ปุ่นโดย Nagaoka และคณะพบว่าผู้ป่วยทั้ง 4 รายมีอาการของนิวโรมาเยื่อเมือกและอาการทางเดินอาหารตั้งแต่ทารก แต่ได้รับการวินิจฉัยเมื่อมี MTC ที่มีอาการแล้วเท่านั้น 5)
การวินิจฉัยกลุ่มอาการ MEN มักขึ้นอยู่กับประวัติครอบครัวและผลการตรวจที่ไม่ใช่ทางจักษุ การตรวจทางจักษุมีประโยชน์โดยเฉพาะในการตรวจสอบรายละเอียดในผู้ป่วยรายใหม่
โรคที่มีเส้นประสาทกระจกตาชัดเจนเด่นชัด ได้แก่:
| โรคที่ต้องแยก | ลักษณะเฉพาะ |
|---|---|
| โรคเรฟซัม | การสะสมของกรดไฟทานิก |
| โรคเรื้อน | โรคเส้นประสาทส่วนปลาย |
| กลุ่มอาการไรลีย์-เดย์ | ภาวะผิดปกติของระบบประสาทอัตโนมัติในครอบครัว |
| โรคเนื้องอกเส้นประสาท | รอยด่างสีน้ำนมกาแฟ |
| โรคผิวหนังแข็งแต่กำเนิด | ความผิดปกติของการสร้างเคราตินที่ผิวหนัง |
ผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อเมือกนิวโรมาบริสุทธิ์ (MNS) อาจมีลักษณะทางจักษุวิทยาคล้ายกับ MEN2B
การจัดการผู้ป่วย MEN จำเป็นต้องอาศัยความร่วมมือจากสหสาขาวิชาชีพ ซึ่งรวมถึงแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านพันธุศาสตร์คลินิก แพทย์ต่อมไร้ท่อ ศัลยแพทย์ และแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็ง
ควรให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์ก่อนการตรวจยีน RET ในครอบครัวที่มี MEN2 ควรดำเนินการตรวจคัดกรองตั้งแต่แรกเกิดหรือโดยเร็วที่สุดเท่าที่เป็นไปได้ ควรให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์แก่ญาติสายตรงทุกรายของผู้ป่วยรายแรกที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีการกลายพันธุ์ของ RET ใหม่
ในผู้ป่วย MEN2B ที่มีการกลายพันธุ์ในสายพันธุ์เชื้อโรคที่โคดอน 883, 918 และ 922 ควรทำการผ่าตัดต่อมไทรอยด์ออกทั้งหมดและการผ่าตัดต่อมน้ำเหลืองบริเวณส่วนกลางภายในไม่กี่เดือนหลังคลอด เนื่องจากความชุกของ MTC ตลอดชีวิตเกือบ 100%
จักษุแพทย์มีบทบาทสำคัญในการตรวจพบอาการทางตาของ MEN ตั้งแต่ระยะแรก การส่งต่อผู้ป่วยอย่างเหมาะสม และการฟื้นฟูสมรรถภาพทางสายตา ในผู้ป่วย MEN ชนิดที่ 1 ที่มีเนื้องอกต่อมใต้สมอง จำเป็นต้องตรวจลานสายตาและประเมินการมองเห็นอย่างสม่ำเสมอ ส่วนใน MEN ชนิดที่ 2B ต้องดูแลอาการตาแห้งและวัดความดันลูกตาเป็นระยะ
ใน MEN ชนิดที่ 2B ควรตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (slit lamp) เป็นระยะเพื่อสังเกตการเปลี่ยนแปลงของเส้นประสาทกระจกตาและเนื้องอกของเส้นประสาทที่เยื่อบุตาและเปลือกตา ตรวจสอบอาการตาแห้งและจัดการด้วยน้ำตาเทียมตามความจำเป็น เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อโรคต้อหินมุมเปิด ควรวัดความดันลูกตาและตรวจลานสายตาเป็นประจำ นอกจากนี้ ควรประเมินด้วยภาพถ่ายรังสีเพื่อดูว่ามีเนื้องอกต่อมใต้สมองร่วมด้วยหรือไม่
MEN ชนิดที่ 1 เกิดจากการสูญเสียการทำงานของยีนต้านเนื้องอกตาม “สมมติฐานการตีสองครั้ง” การกลายพันธุ์ครั้งแรก (การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์) ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ส่วนการกลายพันธุ์ครั้งที่สอง (การกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกาย) เกิดขึ้นภายหลัง ทำให้โปรตีนเมนินสูญเสียการทำงานโดยสิ้นเชิง ส่งผลให้การควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์เสียไป
เมนินแสดงออกทั้งในเนื้อเยื่อต่อมไร้ท่อและไม่ใช่ต่อมไร้ท่อ แต่กลไกที่แน่ชัดที่นำไปสู่การเกิดมะเร็งยังไม่เป็นที่ทราบ เนื้องอกต่อมใต้สมองกดทับเส้นประสาทตา (optic chiasm) ทำให้เกิดภาวะตาบอดครึ่งซีกทั้งสองข้าง (bitemporal hemianopia)
โปรตีน RET เป็นตัวรับไทโรซีนไคเนสที่เกี่ยวข้องกับการแบ่งตัวและการเคลื่อนที่ของเนื้อเยื่อประสาทต่อมไร้ท่อที่กำลังพัฒนา การกลายพันธุ์แบบ missense ในยีน RET ทำให้เกิดการแทนที่กรดอะมิโนเพียงตัวเดียว ส่งผลให้โปรตีนถูกกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง (gain-of-function)
RET แสดงออกในเนื้อเยื่อหลายชนิด รวมถึงเซลล์พาราฟอลลิคูลาร์ (C-cells) ของต่อมไทรอยด์ ต่อมพาราไทรอยด์ ปมประสาทในลำไส้ เซลล์โครมาฟฟินของต่อมหมวกไต และระบบประสาทส่วนปลายและส่วนกลาง รูปแบบการแสดงออกที่กว้างขวางนี้อธิบายถึงรูปแบบเนื้องอกที่หลากหลายใน MEN ชนิดที่ 2
การตรวจทางพยาธิวิทยาของเส้นประสาทกระจกตาที่หนาตัวใน MEN ชนิดที่ 2B พบเส้นประสาทที่ไม่มีปลอกไมอีลินร่วมกับเซลล์ชวานน์ แอกซอนมีลักษณะปกติ เส้นผ่านศูนย์กลางแตกต่างกันระหว่าง 0.1 ถึง 1.4 นาโนเมตร นิวโรมา (neuroma) ของเยื่อบุตาและเปลือกตาพบเป็นกลุ่มเส้นประสาทที่ไม่มีแคปซูลหุ้ม
