Multiple endokrin neoplazi (MEN), iki veya daha fazla endokrin bezde neoplazm gelişme riskinin arttığı nadir kalıtsal hastalık grubudur. Otozomal dominant kalıtım gösterir, yüksek penetrans ve değişken ekspresyon gösterir.
MEN başlıca dört tipe ayrılır.
MEN1 Tipi
Sorumlu gen: MEN1 geni (11q13)
Tümör kombinasyonu: Paratiroid tümörü, hipofiz tümörü, gastrointestinal pankreatik tümör
Prevalans: 100.000’de 2-20 kişi
Oftalmolojik özellikler: Hipofiz tümörüne bağlı kiazma basısı (bilateral temporal hemianopsi)
MEN tip 2 (2A ve 2B)
Sorumlu gen: RET proto-onkogeni (10q11.2)
Tümör kombinasyonu: Medüller tiroid karsinomu (MTC), feokromositoma, hiperparatiroidizm (sadece 2A)
Prevalans: 35.000’de 1 (tüm MEN tip 2)
Oftalmolojik özellikler: Belirgin korneal sinir kalınlaşması, konjonktival ve palpebral nöromlar (özellikle MEN2B tipinde)
MEN’in oftalmolojik özellikleri klasik olarak MEN2B tipinde tanımlanmıştır. MEN2B tipinde medüller tiroid karsinomu ve feokromositomaya ek olarak mukozal nöromlar ve intestinal gangliyonöromatozis görülür. Mukozal nöromlar MEN2B hastalarının neredeyse %100’ünde bulunur ve bu sendrom için patognomonik bir bulgu olarak bilinir. Oftalmolojik bulgular MEN2B tipinin erken tanısında ipucu olabilir 5).
MEN1 tipinde, DutchMEN1 Çalışması’nın büyük kohortunda (323 vaka) hastaların %38,1’inde hipofiz tümörü geliştiği gösterilmiştir 3). Prolaktinoma en sık görülen hipofiz tümörüdür ve dopamin agonistleri ile ilaç tedavisine iyi yanıt verir.
MEN2B tipinin karakteristik bulguları çocukluk döneminden itibaren fark edilebilir. Korneal sinir kalınlaşması ve mukozal nöromlar erken ortaya çıkar ve MEN2B tipinin ilk klinik ipuçları olabilir. MEN2B tipinde MTC bebeklik döneminde başlayabilir ve oftalmolojik bulguların erken tanınması tanı ve profilaktik tedavi zamanlamasını belirler.
MEN2B ve MEN1 tiplerinde oftalmik şikayetler farklıdır.
| MEN2B tipinin oftalmolojik bulguları | Özellik |
|---|---|
| Belirgin kornea sinirleri | En yaygın bulgu |
| Konjonktival ve palpebral nörom | Kapsülsüz sinir proliferasyonu |
| Kuru göz | Gözyaşı sekresyon anormalliği |
| Göz kapağı kalınlaşması | Nöroma bağlı |
| Açık açılı glokom | Nadir |
Belirgin korneal sinirler MEN2B tipinin en karakteristik oftalmolojik bulgusudur. Yarık lamba mikroskobisinde korneada kalınlaşmış sinir lifleri görülür. Histopatolojik olarak Schwann hücreleri içeren miyelinsiz sinirlerdir ve aksonlar normal görünümdedir. Ayrıca MEN2A tipinde de Kinoshita ve arkadaşlarının raporuna göre 28 gözün 16’sında (%57) grade 2 veya üzeri korneal sinir kalınlaşması ve yaklaşık %29’unda grade 3-4 belirgin kalınlaşma gözlenmiştir; bu, MEN genelinde önemli bir oftalmolojik bulgudur 1).
Konjonktival ve palpebral nöromlar, kapsülsüz kalınlaşmış sinir proliferasyonları olarak görülür. Dudak, dil ve yanak mukozasında da benzer mukozal nöromlar ortaya çıkar. In vivo konfokal mikroskopide (IVCM), konjonktival nöromlar olarak büyük ve kalın sinir demetlerinin düzensiz dizilimi, halkalar, dallanmalar ve 1 mm’ye varan genişlemeler görülür; korneada ise subbazal sinir pleksusunda kalınlaşma gözlenir 6). Çocuklarda, limbus çevresindeki mukozal nöromların sekonder açık açılı glokoma yol açtığı ve göz içi basıncı yönetimi gerektirdiği bildirilmiştir 2).
MEN1 tipinde, hipofiz tümörüne bağlı kiazma sendromu ana oftalmolojik sorundur. Görme alanı testinde vertikal meridyenle sınırlı bitemporal hemianopsi en sık görülen bulgudur. Optik atrofi de eşlik edebilir.
Non-oftalmolojik özellikler (MEN2B tipi) olarak dudak hipertrofisi, Marfan benzeri vücut yapısı ve intestinal ganglionöromatozis (megakolona yol açabilir) görülür.
Korneal sinirlerin belirginleşmesi MEN2B tipine özgü bir bulgu değildir. Refsum sendromu, Hansen hastalığı, Riley-Day sendromu, nörofibromatozis ve konjenital iktiyozda da görülür. Ayrıca keratokonus, herpes simpleks keratiti ve posterior polimorföz korneal distrofi gibi kornea hastalıklarında da korneal sinirler belirgin olabilir. Ancak genellikle MEN2B tipi kadar belirgin olmaz. Diğer sistemik bulgular (dudak hipertrofisi, Marfan benzeri vücut yapısı vb.) ile birlikte değerlendirilir.
MEN sendromu otozomal dominant kalıtım gösterir. RET mutasyonu taşıyan bireylerde çocuklara geçiş riski %50’dir. Somatik mutasyonlara bağlı sporadik vakalar da mevcuttur.
MEN1 genindeki (kromozom 11q13) mutasyonlar nedendir. MEN1 geni, menin proteinini kodlayan bir tümör baskılayıcı gendir. Her iki alelde mutasyon oluşması (“iki vuruş”) ile fonksiyon kaybı olur ve kontrolsüz hücre çoğalması meydana gelir.
RET proto-onkogenindeki (kromozom 10q11.2) missense mutasyonlar nedendir. RET proteini, nöroendokrin dokuların farklılaşması ve göçünde rol oynayan bir tirozin kinaz reseptörüdür. Mutasyonlar fonksiyon kazancına yol açar ve tümörler oluşur.
MEN2B tipinde hastaların yaklaşık %95’inde kodon 918’de (M918T mutasyonu) germ hattı mutasyonu bulunur 4). Bu mutasyona sahip hastalar bebeklik döneminden itibaren hastalığa yakalanır ve en agresif MTC’yi sergiler. Öte yandan, MEN2B hastalarının tanısı sıklıkla gecikir; Nagaoka ve arkadaşlarının Japonya’daki vaka serisinde, 4 vakanın tamamında bebeklikten itibaren mukozal nöromlar ve gastrointestinal semptomlar görülmesine rağmen, tanı ancak semptomatik MTC aşamasında konulmuştur 5).
MEN sendromunun tanısı genellikle aile öyküsü ve oküler olmayan bulgulara dayanarak konur. Göz muayenesi özellikle yeni vakaların incelenmesinde faydalıdır.
Belirgin korneal sinirlerin gözlendiği hastalıklar şunlardır:
| Ayırıcı tanı | Özellik |
|---|---|
| Refsum sendromu | Fitanik asit birikimi |
| Cüzzam | Periferik nöropati |
| Riley-Day sendromu | Familyal disotonomi |
| Nörofibromatozis | Kafe au lait lekeleri |
| Konjenital iktiyoz | Deri keratinizasyon anormalliği |
Saf mukoza nörom sendromu (MNS) olan hastalar, MEN2B tipine benzer oftalmik özellikler gösterebilir.
MEN hastalarının yönetiminde multidisipliner iş birliği esastır. Klinik genetik uzmanları, endokrinologlar, cerrahlar ve onkologlar yer alır.
Genetik danışmanlık, RET gen testinden önce yapılmalıdır. MEN2 tipi ailelerde tarama doğumda veya mümkün olan en erken zamanda gerçekleştirilir. Yeni RET mutasyonu tanısı konulan indeks olgunun tüm birinci derece yakınlarına genetik danışmanlık sağlanmalıdır.
MEN2B tipinde kodon 883, 918 ve 922’de germ hattı mutasyonu olan hastalarda, yaşam boyu MTC penetransı neredeyse %100 olduğu için doğumdan sonraki ilk birkaç ay içinde total tiroidektomi ve santral bölge lenf nodu diseksiyonu yapılır.
Göz doktorları, MEN’de oftalmik bulguların erken tespiti, uygun sevk ve görsel rehabilitasyonda önemli rol oynar. MEN1 tipi hipofiz tümörlerinde düzenli görme alanı testi ve görme keskinliği değerlendirmesi gereklidir. MEN2B tipinde kuru göz yönetimi ve düzenli göz içi basıncı ölçümü yapılır.
MEN2B tipinde düzenli yarık lamba muayenesi ile korneal sinirler ve konjonktival/palpebral nöromlardaki değişiklikler izlenir. Kuru göz semptomları sorgulanır ve gerektiğinde suni gözyaşı ile yönetilir. Açık açılı glokom riski nedeniyle düzenli göz içi basıncı ölçümü ve görme alanı testi önerilir. Ayrıca hipofiz tümörü varlığı görüntüleme ile değerlendirilir.
MEN1, tümör baskılayıcı genin “iki vuruş hipotezi”ne dayalı işlev kaybıyla oluşur. İlk mutasyon (germ hattı mutasyonu) kalıtsal olarak aktarılır ve ikinci mutasyon (somatik mutasyon) sonradan eklenerek menin proteininin işlevi tamamen kaybolur ve hücre çoğalmasının kontrolü bozulur.
Menin hem endokrin hem de endokrin olmayan dokularda eksprese edilir, ancak kansere yol açan kesin mekanizma henüz aydınlatılamamıştır. Hipofiz tümörü, optik kiazmaya bası yaparak bitemporal hemianopsiye neden olur.
RET proteini, gelişmekte olan nöroendokrin dokuların farklılaşması ve göçünde rol oynayan bir tirozin kinaz reseptörüdür. RET genindeki missense mutasyonlar, tek bir amino asit değişimine yol açarak proteinin sürekli aktivasyonuna (işlev kazanımı) neden olur.
RET, tiroid parafoliküler hücreleri (C hücreleri), paratiroid, bağırsak ganglionları, adrenal kromafin hücreleri ve periferik/merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere birden fazla dokuda eksprese edilir. Bu geniş ekspresyon paterni, MEN2’deki çeşitli tümör paternlerini açıklar.
MEN2B’de kalınlaşmış kornea sinirlerinin histopatolojik incelemesi, Schwann hücreleri içeren miyelinsiz sinirleri gösterir. Aksonlar normal görünümdedir ve çapları 0.1 ile 1.4 nm arasında değişir. Konjonktiva ve göz kapağındaki nöromlar, kapsülsüz sinir proliferasyonları olarak izlenir.
