سندرم راس

نکات کلیدی در یک نگاه

یک بیماری نادر سیستم عصبی خودمختار محیطی است که با سه علامت اصلی مشخص می‌شود: میوز (انقباض مردمک)، فقدان رفلکس‌های عمقی تاندون و عدم تعریق.
اولین مورد توسط دکتر راس در سال ۱۹۵۸ گزارش شد و کمتر از ۱۰۰ مورد در مقالات منتشر شده است.
میانگین سن در زمان تشخیص ۳۶ سال است و اندکی در زنان شایع‌تر است.
حساسیت به قطع عصب با پیلوکارپین رقیق (۰٫۱۲۵٪) در حداکثر ۸۰٪ موارد دیده می‌شود.
اختلال تعریق شامل بی‌عرقی و پرعرقی در یک بیمار همزمان وجود دارد و ممکن است سیر پیشرونده داشته باشد. ¹⁾
درمان قطعی وجود ندارد و درمان عمدتاً علامتی برای علائم مردمکی و اختلال تعریق است.
به ندرت ممکن است عوارض قلبی-عروقی تهدیدکننده حیات مانند بلوک کامل دهلیزی-بطنی همراه باشد. ²⁾

۱. سندرم راس چیست؟

سندرم راس (Ross syndrome; RS) یک بیماری نادر سیستم عصبی خودمختار محیطی است. با سه علامت اصلی مشخص می‌شود: مردمک تونیک (tonic pupil)، کاهش یا فقدان رفلکس‌های عمقی تاندون (hyporeflexia/areflexia) و عدم تعریق (anhidrosis) یا کاهش تعریق (hypohidrosis).

در سال ۱۹۵۸، دکتر الکساندر تی. راس اولین مورد این سندرم را گزارش کرد. این بیماری نادر است و تاکنون کمتر از ۱۰۰ مورد در مقالات گزارش شده است. ¹⁾

میانگین سن در زمان تشخیص ۳۶ سال است و شیوع کمی در زنان دارد. این سندرم می‌تواند در هر سن، نژاد و جنسی رخ دهد. نولانو و همکاران ۱۲ بیمار مبتلا به RS را گزارش کردند و احتمال دادند که بسیاری از موارد ناشناخته باقی می‌مانند. تشخیص اغلب پس از سال‌ها علائم خودمختار بدون علت مشخص داده می‌شود.

RS به عنوان یک عارضه از سندرم آدی در نظر گرفته می‌شود؛ به این صورت که سندرم آدی با مردمک تونیک و ناهنجاری‌های رفلکس تاندون همراه است و با اضافه شدن علائم خودمختار مانند افت فشار خون ارتواستاتیک و ناهنجاری‌های تعریق، RS ایجاد می‌شود.

Q تفاوت بین سندرم راس و سندرم آدی چیست؟

سندرم هولمز-آدی با مردمک تونیک و فقدان رفلکس‌های عمقی تاندون مشخص می‌شود، اما با ناهنجاری تعریق همراه نیست. سندرم راس شامل ناهنجاری‌های تعریق مانند عدم تعریق یا کاهش تعریق نیز می‌شود و به عنوان عارضه‌ای از سندرم آدی در نظر گرفته می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

اختلال تعریق: تعریق زیاد یا عدم تعریق یک‌طرفه یا دوطرفه. بخشی از بدن بیش از حد عرق می‌کند و بخش دیگر نه. ¹⁾
عدم تحمل گرما: مشکل در ورزش در محیط گرم. مواردی از خستگی پس از ۳۰ دقیقه ورزش گزارش شده است. ¹⁾
علائم بینایی: مشکل در تطابق هنگام حرکت از محیط تاریک به روشن، خشکی چشم و دهان. ¹⁾
پیش‌سنکوپ و سنکوپ: اپیزودهای پیش‌سنکوپ هنگام تغییر وضعیت. ¹⁾²⁾
علائم گوارشی: یبوست و اسهال متناوب، نفخ، رفلاکس. ¹⁾
علائم ادراری: تکرر ادرار متناوب. ¹⁾
افزایش وزن: به دلیل محدودیت حرکتی (مثلاً افزایش ۱۰ کیلوگرم در یک سال). ¹⁾

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

مردک تونیک (tonic pupil): رفلکس نوری کاهش یافته تا از بین رفته، اما رفلکس نزدیک حفظ می‌شود (جدایی رفلکس نوری-نزدیک). معمولاً دوطرفه، مردمک نامنظم با حرکات کرم‌مانند. آنیزوکوری در نور روشن بیشتر از تاریکی مشهود است.
حساسیت دِنِرواسیون: در ۸۰٪ موارد، به پیلوکارپین رقیق (۰.۱۲۵٪) با میوز پاسخ می‌دهد. این واکنش ناشی از افزایش تنظیم گیرنده‌ها است.
کاهش یا فقدان رفلکس‌های عمقی تاندون: اغلب کاهش یا فقدان رفلکس‌ها به صورت عمومی دیده می‌شود. ممکن است برخی رفلکس‌ها باقی بمانند (مثلاً موردی گزارش شده که فقط رفلکس عضله دوسر بازویی راست باقی مانده بود).¹⁾
اختلال تعریق قطعه‌ای: الگویی که در آن یک طرف بدن پرعرق و طرف مقابل بدون عرق است. این توزیع را می‌توان با تست تعریق تنظیم‌کننده حرارت (thermoregulatory sweat test) تأیید کرد.¹⁾
بیش‌تحرکی مفاصل: همراهی با بیش‌تحرکی مفاصل مانند علامت گورلین مثبت گزارش شده است.¹⁾

Q اختلال تعریق چگونه تغییر می‌کند؟

اختلال تعریق ممکن است سیر پیشرونده داشته باشد. مواردی گزارش شده است که ابتدا تعریق بیش از حد در سمت چپ رخ داده، سپس همان سمت به بی‌تعریقی تبدیل شده و بعداً تعریق بیش از حد در سمت مقابل ظاهر شده است. ¹⁾ همچنین وجود همزمان تعریق بیش از حد و بی‌تعریقی در یک بیمار مشخصه است.

3. علل و عوامل خطر

علت دقیق ناشناخته است. تصور می‌شود دژنراسیون غیراختصاصی در چندین ناحیه از سیستم عصبی خودمختار محیطی عامل علائم مختلف باشد.

علت مردمک تونیک: آسیب به گانگلیون مژگانی یا رشته‌های پاراسمپاتیک پس‌گانگلیونی.
علت آنهیدروز یا هیپوهیدروز: دژنراسیون سلول‌های گانگلیون سمپاتیک یا رشته‌های پس‌گانگلیونی. از دست دادن تنظیم جریان خون پوست منجر به گشاد شدن عروق در لایه بالایی درم می‌شود.
علت فقدان رفلکس‌های عمقی تاندون: آسیب به گانگلیون ریشه خلفی یا از بین رفتن نورون‌های میانی نخاع.
احتمال مکانیسم خودایمنی: در برخی موارد، ANA سرم مثبت گزارش شده است. با این حال، در یک سری ۲۶ موردی، تنها یک مورد ANA مثبت بود و ارزش تشخیصی آن محدود است. ¹⁾
احتمال آلفا-سینوکلئینوپاتی: گزارش شده است که تجمع آلفا-سینوکلئین در انتهای عصبی خودمختار انحنای کوچک معده تشخیص داده شده است که نشان می‌دهد RS ممکن است نوعی آلفا-سینوکلئینوپاتی باشد. ¹⁾
نشانه‌های دخالت ژنتیکی: مواردی در دوقلوهای همسان گزارش شده است و همچنین در پسر بزرگ یک بیمار نیز تمایل به تعریق زیاد مشاهده شده است. ¹⁾

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

تشخیص بالینی اساس کار است. تأیید سه‌گانه (میدریاز تونیک، کاهش یا فقدان رفلکس نوری، و اختلال تعریق) محور تشخیص را تشکیل می‌دهد، اما در مراحل اولیه ممکن است سه‌گانه کامل وجود نداشته باشد.

تست قطره‌ای پیلوکارپین با غلظت پایین (125/0%): به دلیل حساسیت بیش از حد ناشی از عصب‌زدایی، حتی در غلظت‌های پایین که معمولاً واکنش ایجاد نمی‌کنند، میوز رخ می‌دهد. در حداکثر 80% موارد مثبت است. به عنوان کمک تشخیصی مفید است، اما حساسیت بیش از حد ممکن است نه تنها در سیستم محیطی بلکه در سیستم مرکزی نیز ظاهر شود.
معاینه با لامپ شکافی: فلج قطعه‌ای اسفنکتر مردمک، ناپدید شدن چین‌های لبه مردمک، و حرکات کرم‌مانند تأیید می‌شود.
تست تعریق: با تست تعریق تنظیم‌کننده حرارت یا تست ید-نشاسته، توزیع اختلال تعریق بررسی می‌شود. ²⁾
بیوپسی پوست: ارزیابی تراکم رشته‌های عصبی. ریزش انتخابی رشته‌های کولینرژیک (پوست) تأیید می‌شود. ²⁾
MRI سر: برای رد ناهنجاری‌های داخل جمجمه و حدقه چشم انجام می‌شود. ¹⁾
ارزیابی سیستم قلبی عروقی: تست تیلت تیبل، مانیتورینگ ۲۴ ساعته فشار خون. ¹⁾
آزمایش آنتی‌بادی خودایمنی: ANA، ENA، آنتی‌بادی‌های عصبی مختلف (ارزش تشخیصی محدود). ¹⁾

تشخیص افتراقی

بیماری‌های اصلی که باید افتراق داده شوند در زیر آورده شده است.

بیماری	ویژگی‌ها	تفاوت با سندرم راس
سندرم هولمز-آدی	مردمک تونیک + فقدان رفلکس	بدون اختلال تعریق
سندرم هارلکین	هیپوهیدروز سگمنتال	مردمک و رفلکس طبیعی
سندرم هورنر	میوز + پتوز + آنهیدروز	رفلکس طبیعی، میوز (در RS میدریاز)

علاوه بر این، افتراق از مردمک آرگیل رابرتسون (میوز شدید دوطرفه)، بازسازی غیرطبیعی عصب پس از فلج عصب حرکتی چشم، مردمک تگمنتال (ضایعه پشتی مغز میانی)، و سندرم فیشر (سه‌گانه افتالموپلژی، آتاکسی مخچه‌ای، و هیپورفلکسی، آنتی‌بادی ضد GQ1b مثبت) نیز مهم است.

5. درمان استاندارد

درمان قطعی وجود ندارد و درمان علامتی اصلی‌ترین روش است. در صورت خفیف بودن علائم، پیگیری کافی است.

درمان علائم چشمی

پیلوکارپین هیدروکلراید با غلظت پایین (0.125% یا 0.25%): درمان علامتی برای علائم مردمک.

عینک مطالعه: برای اختلال تطابق.

عینک آفتابی و لنزهای تماسی رنگی عنبیه: برای مقابله با نورهراسی (حساسیت به نور).

درمان اختلال تعریق

ضد تعریق‌ها (حاوی 10-25% کلرید آلومینیوم): خط اول درمان برای تعریق زیاد. توجه داشته باشید که ممکن است افزایش دمای بدن را بدتر کند.

داروهای آنتی‌کولینرژیک (اکسی‌بوتینین، گلیکوپیرولات): برای تعریق شدید استفاده می‌شود.

تزریق سم بوتولینوم: برای تعریق جبرانی شدید اندیکاسیون دارد.

یونتوفورز: یک درمان فیزیکی برای تعریق شدید.

سمپاتکتومی: آخرین راه‌حل برای تعریق شدید.

پیش‌آگهی معمولاً خوش‌خیم است و علائم مردمکی با گذشت زمان به سمت میوز تمایل پیدا کرده و علائم ذهنی اغلب کاهش می‌یابد. در صورت وجود بیماری‌های سیستمیک، پیش‌آگهی مطلوب نیست.

Q آیا سندرم راس قابل درمان است؟

در حال حاضر درمان ریشه‌ای وجود ندارد. با این حال، علائم مردمکی معمولاً سیر خوش‌خیمی دارند و اغلب به‌طور خودبه‌خودی به سمت میوز تغییر کرده و علائم ذهنی کاهش می‌یابند. اختلال تعریق ممکن است سیر پیشرونده داشته باشد، بنابراین پیگیری مداوم مهم است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

الگوهای عصب‌زدایی متفاوتی در فیبرهای کولینرژیک و آدرنرژیک رخ می‌دهد. در بیوپسی پوست، افت انتخابی فیبرهای کولینرژیک غالب است، در حالی که در بیوپسی دستگاه گوارش و مثانه، افت فیبرهای آدرنرژیک غالب است. ²⁾

قلب تحت عصب‌دهی دوگانه کولینرژیک (عصب واگ) و آدرنرژیک (گانگلیون ستاره‌ای) است که به صورت نامتقارن عمل می‌کنند. اعصاب خودکار سمت راست عمدتاً بر گره سینوسی و سمت چپ بر گره دهلیزی-بطنی تأثیر می‌گذارند. تحریک بیش از حد یا آسیب عصب واگ چپ می‌تواند باعث کاهش هدایت و طولانی شدن دوره مقاوم گره دهلیزی-بطنی شده و به بلوک دهلیزی-بطنی درجه بالا یا کامل منجر شود. ²⁾

تجمع α-سینوکلئین در انتهای اعصاب خودکار انحنای کوچک معده شناسایی شده است و علائم گوارشی و ادراری ممکن است با تخریب فیبرهای آدرنرژیک (به دلیل تجمع α-سینوکلئین) قابل توضیح باشد. ¹⁾

گزارش‌های مربوط به دوقلوهای همسان نشان می‌دهد که چندین ژن ممکن است در ایجاد و بقای جمعیت‌های انتخابی نورون‌های سمپاتیک نقش داشته باشند. ¹⁾

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

بلوک کامل دهلیزی-بطنی همراه (Fleischman 2023)

Fleischman و همکاران (2023) اولین گزارش از بلوک کامل دهلیزی-بطنی همراه با RS را شرح دادند. ²⁾ در یک زن 61 ساله (20 سال پس از تشخیص RS)، چهار دوره بلوک درجه سوم دهلیزی-بطنی به مدت 7 تا 13 ثانیه همراه با سنکوپ رخ داد. پس از ضربان‌سازی موقت ترانس‌وریدی، یک ضربان‌ساز دوحفره‌ای کاشته شد. کولیت ایسکمیک اثبات‌شده با بیوپسی (بدون انسداد عروقی) نیز با کاهش مزمن و گذرا برون‌ده قلبی ناشی از بلوک پیشرفته دهلیزی-بطنی قابل توضیح بود. این گزارش نشان می‌دهد که اگرچه RS خوش‌خیم تلقی می‌شود، اما ممکن است با عوارض قلبی-عروقی تهدیدکننده حیات همراه باشد.

در اسکن MIBG-SPECT قلب، کاهش جذب ید-123 MIBG در دیواره خلفی-جانبی قلب مشاهده شد، اما اهمیت بالینی آن در حال حاضر نامشخص است. ²⁾

هم‌زمانی تعریق زیاد و عدم تعریق و سیر پیشرونده (Hamadeh & Fares 2023)

Hamadeh و همکاران (2023) مرد 57 ساله‌ای را گزارش کردند که همزمان تعریق بیش از حد در سمت راست و عدم تعریق در سمت چپ داشت.¹⁾ مشخص شد که سمت چپ ابتدا تعریق بیش از حد داشته اما بعداً به عدم تعریق تبدیل شده است که نشان‌دهنده پیشرفت RS است. ANA منفی و آنتی‌بادی‌های عصبی خودایمنی منفی بودند و مکانیسم خودایمنی رد شد. پسر بزرگ بیمار نیز تمایل به تعریق بیش از حد داشت که نشان‌دهنده دخالت ژنتیکی است. وضعیت در طول 3 سال پیگیری پایدار بود.

RS به عنوان یک α-سینوکلئینوپاتی و امکان ایمونوتراپی

در گزارش Ma M و همکاران (2020)، تجمع α-سینوکلئین در انتهای عصبی خودکار معده با آنالیز ایمونوفلورسانس تأیید شد و احتمال قرارگیری RS به عنوان یک α-سینوکلئینوپاتی جدید مطرح شد.¹⁾

گزارش‌هایی از درمان با IVIG در موارد ANA مثبت (Vasudevan و همکاران) و استفاده از مایکوفنولات موفتیل در موارد همراه با بیماری خودایمنی وجود دارد، اما در گزارش دیگری بهبود بالینی با ایمونوتراپی حاصل نشد و ارزیابی اثربخشی هنوز قطعی نیست.¹⁾

Q آیا در سندرم راس ممکن است مشکلات قلبی ایجاد شود؟

به ندرت مواردی از بلوک کامل دهلیزی-بطنی گزارش شده است که ممکن است با سنکوپ همراه باشد.²⁾ در صورت بروز سنکوپ یا پیش‌سنکوپ، ارزیابی توسط متخصص قلب ضروری است.

8. منابع

Hamadeh G, Fares J. Concurrence of Hyperhidrosis and Hypohidrosis in Ross Syndrome. Clin Med Res. 2023;21(1):49-52.
Fleischman E, Rea M, Costantini O. Complete heart block in Ross syndrome. Heart Rhythm Case Rep. 2023;9(11):815-817.
Macefield VG. Selective autonomic failure: Ross syndrome. Clin Neurophysiol. 2012;123(8):1479-80. PMID: 22264395.