羅斯症候群

一目了然的要點

1. 什麼是羅斯症候群？

羅斯症候群（Ross syndrome; RS）是一種罕見的周邊自主神經系統疾病。其特徵為緊張性瞳孔（tonic pupil）、深部肌腱反射減弱或消失（hyporeflexia/areflexia）以及無汗症（anhidrosis）或低汗症（hypohidrosis）三聯徵。

1958年，Alexander T. Ross博士報告了首例病例。迄今為止，文獻中報告不足100例，是一種罕見疾病。¹⁾

診斷時的平均年齡為36歲，女性略佔優勢。可發生於任何年齡、種族和性別。Nolano等人報告了12例RS患者，暗示許多病例可能未被診斷。診斷往往在原因不明的自主神經症狀持續多年後才做出。

RS被視為Adie症候群的併發症，Adie症候群表現為瞳孔緊張和肌腱反射異常，而RS還伴有起立性低血壓和出汗異常等自主神經症狀。

Q 羅斯症候群和Adie症候群有什麼不同？

Holmes-Adie症候群以緊張性瞳孔和深部肌腱反射消失為特徵，但不伴隨出汗異常。羅斯症候群則進一步出現無汗症或低汗症等出汗異常，被視為Adie症候群的併發症。

2. 主要症狀與臨床發現

自覺症狀

出汗異常：單側或雙側多汗或無汗。身體某些部位過度出汗，其他部位則不出汗。¹⁾
熱不耐受：在炎熱環境中運動困難。有報告指出運動30分鐘即感疲憊。¹⁾
視覺症狀：從暗處到亮處時對焦困難，眼睛與口乾燥。¹⁾
暈厥前兆或暈厥：改變姿勢時出現近乎暈厥的發作。¹⁾²⁾
消化系統症狀：間歇性便秘/腹瀉、腹脹、逆流。¹⁾
泌尿系統症狀：間歇性頻尿。¹⁾
體重增加：因活動受限所致（例如一年內增加10公斤）。¹⁾

臨床所見（醫師檢查時確認的發現）

緊張性瞳孔：對光反射減弱或消失，但近反射保留（光-近反射分離）。通常為雙側，瞳孔呈不規則形，可見蠕動樣運動。瞳孔不等大在明亮處比暗處更明顯。
去神經超敏：對稀釋的毛果芸香鹼（0.125%）反應，多達80%的病例出現縮瞳。這是由於受體上調引起的反應。
深部肌腱反射減弱或消失：普遍性反射消失多見。部分反射可能保留（有報告僅保留右上臂二頭肌反射的病例）。¹⁾
節段性出汗異常：可見身體一側多汗、對側無汗的模式。可透過體溫調節性出汗試驗確認分佈。¹⁾
關節過度活動：有報告合併關節過度活動，如Gorlin徵陽性。¹⁾

Q 出汗異常如何變化？

出汗異常可能呈進行性經過。有報告先出現左側多汗，隨後同側轉為無汗，進而對側出現多汗。¹⁾ 同一患者同時存在多汗和無汗也是其特徵。

3. 原因與風險因素

確切病因不明。周邊自主神經系統多個部位的非特異性變性被認為是各症狀的原因。

緊張性瞳孔的原因：睫狀神經節或節後副交感神經纖維損傷。
無汗症/少汗症的原因：交感神經節細胞或節後纖維變性。皮膚血流調節功能喪失導致真皮上層血管擴張。
深腱反射消失的原因：後根神經節損傷或脊髓中間神經元消失。
可能的自體免疫機制：部分病例報告血清ANA陽性。但一項26例病例系列中僅1例ANA陽性，診斷價值有限。¹⁾
可能的α-突觸核蛋白病：在胃小彎自主神經末梢檢測到α-突觸核蛋白積聚，提示RS可能是一種α-突觸核蛋白病。¹⁾
遺傳參與的提示：有同卵雙胞胎的報告，也有患者長子出現多汗傾向的病例。¹⁾

4. 診斷與檢查方法

臨床診斷為基礎。確認三主徵（緊張性瞳孔、反射減弱或消失、出汗異常）是診斷的核心，但早期可能不完全具備三主徵。

低濃度毛果芸香鹼點眼試驗（0.125%）：由於去神經超敏反應，即使通常不引起反應的低濃度也可導致縮瞳。高達80%的病例呈陽性。作為輔助診斷有用，但超敏反應不僅可出現在周邊，也可出現在中樞。
裂隙燈顯微鏡檢查：確認瞳孔括約肌的節段性麻痺、瞳孔緣皺褶消失及蠕蟲樣運動。
出汗試驗：透過體溫調節性出汗試驗或碘澱粉試驗確認出汗異常的分佈。²⁾
皮膚活檢：評估神經纖維密度。確認膽鹼能纖維的選擇性缺失（皮膚）。²⁾
頭部MRI：用於排除顱內及眼眶異常。¹⁾
心血管評估：傾斜床試驗、24小時血壓監測。¹⁾
自體抗體檢測：ANA、ENA、各種神經抗體（診斷價值有限）。¹⁾

鑑別診斷

主要鑑別疾病如下所示。

疾病	特徵	與羅斯症候群的差異
Holmes-Adie症候群	緊張瞳孔＋反射消失	無出汗異常
Harlequin症候群	節段性少汗症	瞳孔與反射正常
霍納氏症候群	瞳孔縮小+眼瞼下垂+無汗症	反射正常，瞳孔縮小（RS為散大）

此外，與阿蓋爾羅伯森瞳孔（雙側嚴重縮小）、動眼神經麻痺後的神經異常再生、頂蓋瞳孔（中腦背側病變）和Fisher症候群（眼肌麻痺、小腦性運動失調、腱反射低下三聯徵，抗GQ1b抗體陽性）的鑑別也很重要。

5. 標準治療方法

尚無根治性治療，以症狀治療為主。若自覺症狀輕微，可觀察追蹤。

眼部症狀的治療

低濃度鹽酸毛果芸香鹼（0.125%或0.25%）：針對瞳孔症狀的對症治療。

老花眼鏡：用於調節障礙。

太陽眼鏡或虹膜色隱形眼鏡：用於畏光（眩光）的應對。

出汗異常的治療

止汗劑（含10-25%氯化鋁）：多汗症的一線治療。注意可能加重體溫升高。

抗膽鹼藥物（奧昔布寧、格隆溴銨）：用於重度多汗症。

肉毒桿菌毒素注射：適用於重度代償性多汗症。

離子電滲療法：針對重度多汗症的物理治療。

交感神經切斷術：重度多汗症的最終手段。

預後通常良好，瞳孔症狀隨時間推移趨向縮瞳，自覺症狀也多減輕。合併全身性疾病時預後不佳。

Q 羅斯症候群能治癒嗎？

目前尚無根治性治療。但瞳孔症狀通常呈良性經過，常自然趨向縮瞳，自覺症狀也常減輕。出汗異常可能呈進行性，因此持續追蹤很重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

膽鹼能纖維和腎上腺素能纖維出現不同的去神經支配模式。皮膚活檢顯示膽鹼能纖維選擇性脫落佔優勢，而胃腸道和膀胱活檢顯示腎上腺素能纖維脫落佔優勢。²⁾

心臟受膽鹼能（迷走神經）和腎上腺素能（星狀神經節）雙重支配，作用不對稱。右側自主神經主要作用於竇房結，左側主要作用於房室結。左側迷走神經過度刺激或損傷可導致房室結傳導減慢、不應期延長，可能發展為高度或完全性房室傳導阻滯。²⁾

在胃小彎的自主神經末梢檢測到α-突觸核蛋白的蓄積，消化系統和泌尿系統症狀可能由α-突觸核蛋白蓄積導致的腎上腺素能纖維變性來解釋。¹⁾

同卵雙胞胎的報告提示，多個基因可能參與選擇性交感神經元群體的發育和存活。¹⁾

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

完全性房室傳導阻滯的合併（Fleischman 2023）

Fleischman等人（2023）報告了首例RS合併完全性房室傳導阻滯的病例。²⁾ 一名61歲女性（確診RS後20年）出現4次持續7-13秒的三度房室傳導阻滯，伴有暈厥。緊急臨時經靜脈起搏後，植入雙腔起搏器。活檢證實的缺血性結腸炎（無血管閉塞）也可由高度房室傳導阻滯導致的慢性一過性心輸出量下降解釋。該報告表明，儘管RS被認為是良性疾病，但可能伴有危及生命的心血管併發症。

心臟MIBG-SPECT顯示心臟後外側壁碘-123 MIBG攝取減少，但臨床意義目前尚不明確。²⁾

多汗與無汗的共存及進行性病程（Hamadeh & Fares 2023）

Hamadeh等人（2023）報告了一名57歲男性，同時存在右側多汗和左側無汗。¹⁾ 左側最初多汗，隨後轉為無汗，證實了RS的進行性。ANA陰性、各種神經自身抗體陰性，排除了自體免疫機制。患者的長子也有多汗傾向，提示遺傳因素。經過3年追蹤，病情保持穩定。

RS作為α-突觸核蛋白病及免疫治療的可能性

Ma M等人（2020）的報告顯示，通過免疫螢光分析在胃自主神經末梢檢測到α-突觸核蛋白蓄積，提示RS可能被歸類為一種新型α-突觸核蛋白病。¹⁾

有報告對ANA陽性病例使用IVIG治療（Vasudevan等人），以及合併自體免疫疾病時使用黴酚酸酯，但其他報告顯示免疫治療未帶來臨床改善，因此療效尚未確定。¹⁾

Q 羅斯症候群會引起心臟問題嗎？

罕見情況下曾報告完全性房室傳導阻滯，有時伴有暈厥。²⁾ 如果出現暈厥或先兆暈厥，應進行心臟科評估。

8. 參考文獻

Hamadeh G, Fares J. Concurrence of Hyperhidrosis and Hypohidrosis in Ross Syndrome. Clin Med Res. 2023;21(1):49-52.
Fleischman E, Rea M, Costantini O. Complete heart block in Ross syndrome. Heart Rhythm Case Rep. 2023;9(11):815-817.
Macefield VG. Selective autonomic failure: Ross syndrome. Clin Neurophysiol. 2012;123(8):1479-80. PMID: 22264395.