로스 증후군

한눈에 보는 포인트

긴장성 동공, 심부건반사 소실, 무한증의 세 가지 징후를 특징으로 하는 말초 자율신경계의 드문 질환입니다.
1958년 Ross 박사가 첫 번째 증례를 보고했으며, 문헌상 보고는 100예 미만에 불과합니다.
진단 시 평균 연령은 36세이며, 여성에서 약간 더 흔합니다.
희석된 필로카르핀(0.125%)에 대한 탈신경 과민반응이 최대 80%의 환자에서 나타납니다.
발한 이상은 무한증과 다한증이 동일 환자에서 공존하며 진행성 경과를 보일 수 있습니다. ¹⁾
근치적 치료는 없으며, 동공 증상과 발한 이상 각각에 대한 대증 요법이 중심이 됩니다.
드물게 완전 방실 차단 등 생명을 위협하는 심혈관계 합병증이 동반될 수 있습니다. ²⁾

1. 로스 증후군이란?

로스 증후군(Ross syndrome; RS)은 말초 자율신경계의 드문 질환입니다. 긴장성 동공(tonic pupil), 심부건반사 감소 또는 소실(hyporeflexia/areflexia), 무한증(anhidrosis) 또는 저한증(hypohidrosis)의 세 가지 징후를 특징으로 합니다.

1958년 Alexander T. Ross 박사가 첫 번째 사례를 보고했습니다. 현재까지 문헌에 100예 미만으로 보고된 희귀 질환입니다. ¹⁾

진단 시 평균 연령은 36세이며, 여성에서 약간 더 흔합니다. 모든 연령, 인종, 성별에서 발생할 수 있습니다. Nolano 등은 12명의 RS 환자를 보고했으며, 많은 경우가 진단되지 않은 채 지나갈 수 있음을 시사했습니다. 진단은 종종 원인 불명의 자율신경 증상이 수년간 지속된 후에야 이루어집니다.

RS는 Adie 증후군의 합병증으로 간주되며, Adie 증후군은 긴장성 동공과 건반사 이상을 특징으로 하지만, RS는 기립성 저혈압 및 발한 이상과 같은 추가 자율신경 증상을 동반합니다.

Q 로스 증후군과 Adie 증후군의 차이점은 무엇인가요?

Holmes-Adie 증후군은 긴장성 동공과 심부건반사 소실을 특징으로 하지만 발한 이상은 없습니다. 로스 증후군은 무한증 또는 저한증과 같은 발한 이상이 추가된 상태로, Adie 증후군의 합병증으로 간주됩니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

발한 이상: 편측성 또는 양측성 다한증 또는 무한증. 신체 일부는 과도하게 땀을 흘리고 다른 부위는 땀을 흘리지 않습니다. ¹⁾
열 불내성: 더운 환경에서 운동 곤란. 30분 운동 후 소진되는 사례가 보고되었습니다. ¹⁾
시각 증상: 어두운 곳에서 밝은 곳으로 이동 시 초점 맞추기 어려움, 눈과 입의 건조. ¹⁾
실신 전조 또는 실신: 자세 변화 시 전실신 에피소드. ¹⁾²⁾
소화기 증상: 간헐적 변비/설사, 팽만감, 역류. ¹⁾
비뇨기 증상: 간헐적 빈뇨. ¹⁾
체중 증가: 활동 제한으로 인한 (예: 1년에 10kg 증가). ¹⁾

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

긴장성 동공: 대광 반사는 감소~소실되나 근접 반사는 유지됨 (대광-근접 반사 해리). 보통 양측성이며, 동공은 불규칙한 원형을 보이고 충양 운동이 관찰됨. 동공 부등은 어두운 곳보다 밝은 곳에서 현저함.
탈신경 과민: 희석 필로카르핀(0.125%)에 대해 최대 80%의 증례에서 축동을 보임. 수용체 상향 조절에 의한 반응임.
심부건반사 감소 또는 소실: 전반적인 반사 소실이 흔합니다. 일부가 남아 있을 수도 있습니다(오른쪽 상완이두근 반사만 남은 예가 보고됨). ¹⁾
분절성 발한 이상: 몸의 한쪽은 다한증, 반대쪽은 무한증인 패턴이 관찰됩니다. 체온조절 발한 검사로 분포를 확인할 수 있습니다. ¹⁾
관절 과운동성: Gorlin 징후 양성 등 관절 과운동성의 동반이 보고되었습니다. ¹⁾

Q 발한 이상은 어떻게 변화합니까?

발한 이상은 진행성 경과를 보일 수 있습니다. 왼쪽의 다한증이 먼저 나타나고, 이후 같은 쪽이 무한증으로 전환되며, 이후 반대쪽에 다한증이 나타난 예가 보고되었습니다. ¹⁾ 동일 환자에서 다한증과 무한증이 동시에 존재하는 것도 특징적입니다.

3. 원인 및 위험 요인

정확한 병인은 알려져 있지 않습니다. 말초 자율신경계의 여러 부위에서 비특이적 변성이 각 증상의 원인으로 생각됩니다.

긴장성 동공의 원인: 섬모체 신경절 또는 신경절 후 부교감 신경 섬유의 손상.
무한증/저한증의 원인: 교감 신경절 세포 또는 신경절 후 섬유의 변성. 피부 혈류 조절 기능 상실로 진피 상층의 혈관 확장이 발생합니다.
심부 건반사 소실의 원인: 후근 신경절의 손상 또는 척수 중간뉴런의 소실.
자가면역 기전의 가능성: 일부에서 혈청 ANA 양성이 보고되었습니다. 그러나 26예의 케이스 시리즈에서 ANA 양성은 1예에 불과하여 진단적 가치는 제한적입니다. ¹⁾
α-시누클레인병증의 가능성: 위 소만의 자율신경 말단에서 α-시누클레인의 축적이 검출된 보고가 있어 RS가 α-시누클레인병증의 일종일 가능성이 시사됩니다. ¹⁾
유전적 연관성 시사: 일란성 쌍둥이에서 보고된 사례가 있으며, 환자의 장남에게도 다한증 경향이 나타난 예가 보고되었습니다. ¹⁾

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단이 기본입니다. 삼징후(긴장성 동공, 반사 감소 또는 소실, 발한 이상) 확인이 진단의 축이지만, 초기에는 완전한 삼징후가 갖춰지지 않을 수도 있습니다.

저농도 필로카르핀 점안 검사(0.125%): 탈신경 과민성으로 인해 일반적으로 반응하지 않는 저농도에서도 축동이 나타납니다. 최대 80%의 증례에서 양성입니다. 보조 진단으로 유용하지만, 과민성은 말초뿐만 아니라 중추에서도 나타날 수 있습니다.
세극등 현미경 검사: 동공 괄약근의 분절 마비, 동공 가장자리 주름 소실, 벌레 같은 움직임을 확인합니다.
발한 검사: 체온 조절 발한 검사 또는 요오드 전분 검사로 발한 이상의 분포를 확인합니다. ²⁾
피부 생검: 신경 섬유 밀도 평가. 콜린성 섬유의 선택적 소실(피부)이 확인됩니다. ²⁾
두부 MRI: 두개내 및 안와 이상을 배제하기 위해 시행합니다. ¹⁾
심혈관 평가: 기울기 테이블 검사, 24시간 혈압 모니터링. ¹⁾
자가항체 검사: ANA, ENA, 다양한 신경 항체(진단적 가치는 제한적). ¹⁾

감별 진단

주요 감별 질환은 다음과 같습니다.

질환	특징	로스 증후군과의 차이점
Holmes-Adie 증후군	긴장성 동공 + 반사 소실	발한 이상 없음
할리퀸 증후군	분절성 저한증	동공 및 반사 정상
호너 증후군	축동 + 안검하수 + 무한증	반사 정상, 동공은 축동 (RS는 산동)

그 외에 Argyll Robertson 동공(양측 심한 축동), 동안신경마비 후 신경 이상 재생, 시개동공(중뇌 배측 병변), Fisher 증후군(안근마비, 소뇌성 운동실조, 건반사 저하의 삼징, 항GQ1b 항체 양성)과의 감별도 중요하다.

5. 표준 치료법

근치적 치료는 없으며 대증요법이 중심이 된다. 자각 증상이 경미한 경우 경과 관찰도 좋다.

안구 증상 치료

저농도 필로카르핀 염산염(0.125% 또는 0.25%): 동공 증상에 대한 대증 요법.

돋보기 안경: 조절 장애 대응.

선글라스 또는 홍채색 콘택트렌즈: 눈부심(광선공포증) 대책.

발한 이상 치료

발한 억제제(10~25% 염화알루미늄 함유): 다한증의 일차 선택. 체온 상승을 악화시킬 가능성에 주의.

항콜린제(옥시부티닌, 글리코피롤레이트): 중증 다한증에 사용.

보툴리눔 독소 주사: 중증 보상성 다한증에 적응.

이온토포레시스: 중증 다한증에 대한 물리치료.

교감신경 절단술: 중증 다한증의 최후 수단.

예후는 일반적으로 양성이며, 동공 증상은 시간이 지남에 따라 축동 경향을 보이고 자각 증상도 감소하는 경우가 많습니다. 전신 질환이 동반된 경우 예후는 좋지 않습니다.

Q 로스 증후군은 완치될 수 있나요?

현재 근치적 치료는 존재하지 않습니다. 그러나 동공 증상은 양성 경과를 보이며 자연적으로 축동 경향으로 변화하여 자각 증상도 감소하는 경우가 많습니다. 발한 이상은 진행성 경과를 보일 수 있으므로 지속적인 경과 관찰이 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

콜린성 섬유와 아드레날린성 섬유에서 서로 다른 탈신경 패턴이 발생합니다. 피부 생검에서는 콜린성 섬유의 선택적 소실이 우세한 반면, 위장관 및 방광 생검에서는 아드레날린성 섬유의 소실이 우세합니다. ²⁾

심장은 콜린성(미주신경)과 아드레날린성(성상신경절) 이중 지배를 받으며, 좌우 비대칭으로 작용합니다. 오른쪽 자율신경은 동방결절에, 왼쪽은 방실결절에 우세하게 작용합니다. 왼쪽 미주신경의 과도한 자극 또는 손상은 방실결절의 전도 저하 및 불응기 연장을 유발하여 고도 또는 완전 방실차단으로 이어질 수 있습니다. ²⁾

α-시누클레인의 축적이 위 소만의 자율신경 말단에서 검출되었으며, 소화기 증상 및 비뇨기 증상은 α-시누클레인 축적으로 인한 아드레날린성 섬유 변성으로 설명될 수 있습니다. ¹⁾

일란성 쌍둥이에 대한 보고에서 선택적 교감신경세포 집단의 발생 및 생존에 여러 유전자가 관여할 가능성이 시사됩니다. ¹⁾

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

완전 방실 차단 합병증 (Fleischman 2023)

Fleischman 등(2023)은 RS에 동반된 완전 방실 차단의 첫 증례를 보고했습니다. ²⁾ 61세 여성(RS 진단 20년 후)에서 7~13초 지속되는 3도 방실 차단이 4회 발생하여 실신을 동반했습니다. 응급 일시적 경정맥 심박동 후 이중방실 순차 조율기를 삽입했습니다. 생검으로 확인된 허혈성 대장염(혈관 폐쇄 없음)도 고도 방실 차단에 의한 만성 일과성 심박출량 감소로 설명 가능했습니다. RS가 양성 질환으로 여겨져 왔지만, 생명을 위협하는 심혈관 합병증을 동반할 수 있음을 보여주는 보고입니다.

심장 MIBG-SPECT에서 심장 후외측벽의 요오드-123 MIBG 섭취 감소가 확인되었으나, 임상적 의의는 현재로서는 알려져 있지 않습니다. ²⁾

다한과 무한의 공존 및 진행성 경과 (Hamadeh & Fares 2023)

Hamadeh 등(2023)은 오른쪽 다한증과 왼쪽 무한증이 동시에 존재하는 57세 남성을 보고했습니다. ¹⁾ 왼쪽은 처음에 다한증이었으나 이후 무한증으로 전환되어 RS의 진행성을 보여줍니다. ANA 음성, 다양한 신경 자가항체 음성으로 자가면역 기전은 부정적이었습니다. 환자의 장남에게도 다한증 경향이 있어 유전적 관련성을 시사합니다. 3년간의 추적 관찰에서 병태는 안정적이었습니다.

α-시누클레인병증으로서의 RS 및 면역요법 가능성

Ma M 등(2020)의 보고에서는 위의 자율신경 말단에 α-시누클레인 축적이 면역형광 분석으로 확인되어 RS를 새로운 유형의 α-시누클레인병증으로 분류할 가능성이 제시되었습니다. ¹⁾

ANA 양성 사례에 대한 IVIG 요법(Vasudevan 등)이나 자가면역 질환 동반 사례에 대한 마이코페놀레이트 모페틸 사용 보고가 있지만, 다른 보고에서는 면역요법으로 임상적 개선이 없었다고 하여 유효성 평가는 확립되지 않았습니다. ¹⁾

Q 로스 증후군에서 심장 문제가 발생할 수 있나요?

드물게 완전 방실 차단이 발생한 사례가 보고되었으며, 실신을 동반할 수도 있습니다. ²⁾ 실신 또는 전실신 에피소드가 나타나면 순환기내과 평가가 중요합니다.

8. 참고문헌

Hamadeh G, Fares J. Concurrence of Hyperhidrosis and Hypohidrosis in Ross Syndrome. Clin Med Res. 2023;21(1):49-52.
Fleischman E, Rea M, Costantini O. Complete heart block in Ross syndrome. Heart Rhythm Case Rep. 2023;9(11):815-817.
Macefield VG. Selective autonomic failure: Ross syndrome. Clin Neurophysiol. 2012;123(8):1479-80. PMID: 22264395.