罗斯综合征

一目了然的要点

1. 什么是罗斯综合征？

罗斯综合征（Ross syndrome; RS）是一种罕见的周围自主神经系统疾病。其特征为紧张性瞳孔（tonic pupil）、深腱反射减弱或消失（hyporeflexia/areflexia）以及无汗症（anhidrosis）或少汗症（hypohidrosis）三联征。

1958年，Alexander T. Ross博士报告了首例病例。迄今为止，文献中报告不足100例，是一种罕见疾病。¹⁾

诊断时的平均年龄为36岁，女性略占优势。可发生于任何年龄、种族和性别。Nolano等人报告了12例RS患者，提示许多病例可能未被诊断。诊断往往在原因不明的自主神经症状持续多年后才做出。

RS被视为Adie综合征的并发症，Adie综合征表现为瞳孔紧张和腱反射异常，而RS还伴有直立性低血压和出汗异常等自主神经症状。

Q 罗斯综合征和Adie综合征有什么区别？

Holmes-Adie综合征以紧张性瞳孔和深腱反射消失为特征，但不伴出汗异常。罗斯综合征则进一步出现无汗症或少汗症等出汗异常，被视为Adie综合征的并发症。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

出汗异常：单侧或双侧多汗或无汗。身体某些部位出汗过多，其他部位则不出汗。¹⁾
不耐热：在炎热环境中运动困难。有报告称运动30分钟即感疲惫。¹⁾
视觉症状：从暗处到亮处时聚焦困难，眼干、口干。¹⁾
晕厥前兆或晕厥：体位改变时出现近乎晕厥的发作。¹⁾²⁾
消化系统症状：间歇性便秘/腹泻、腹胀、反流。¹⁾
泌尿系统症状：间歇性尿频。¹⁾
体重增加：因活动受限所致（例如一年内增加10公斤）。¹⁾

临床所见（医生检查时确认的发现）

紧张性瞳孔：对光反射减弱或消失，但近反射保留（光-近反射分离）。通常为双侧，瞳孔呈不规则形，可见蠕动样运动。瞳孔不等大在明亮处比暗处更明显。
去神经超敏：对稀释的毛果芸香碱（0.125%）反应，多达80%的病例出现缩瞳。这是由于受体上调引起的反应。
深部腱反射减弱或消失：普遍性反射消失多见。部分反射可能保留（有报告仅保留右上臂二头肌反射的病例）。¹⁾
节段性出汗异常：可见身体一侧多汗、对侧无汗的模式。可通过体温调节性出汗试验确认分布。¹⁾
关节过度活动：有报告合并关节过度活动，如Gorlin征阳性。¹⁾

Q 出汗异常如何变化？

出汗异常可能呈进行性经过。有报告先出现左侧多汗，随后同侧转为无汗，进而对侧出现多汗。¹⁾ 同一患者同时存在多汗和无汗也是其特征。

3. 原因与风险因素

确切病因不明。外周自主神经系统多个部位的非特异性变性被认为是各症状的原因。

紧张性瞳孔的原因：睫状神经节或节后副交感神经纤维损伤。
无汗症/少汗症的原因：交感神经节细胞或节后纤维变性。皮肤血流调节功能丧失导致真皮上层血管扩张。
深腱反射消失的原因：后根神经节损伤或脊髓中间神经元消失。
可能的自身免疫机制：部分病例报告血清ANA阳性。但一项26例病例系列中仅1例ANA阳性，诊断价值有限。¹⁾
可能的α-突触核蛋白病：在胃小弯自主神经末梢检测到α-突触核蛋白积聚，提示RS可能是一种α-突触核蛋白病。¹⁾
遗传参与的提示：有同卵双胞胎的报道，也有患者长子出现多汗倾向的病例。¹⁾

4. 诊断与检查方法

临床诊断是基础。确认三主征（紧张性瞳孔、反射减弱或消失、出汗异常）是诊断的核心，但早期可能不完全具备三主征。

低浓度毛果芸香碱滴眼试验（0.125%）：由于去神经超敏反应，即使通常不引起反应的低浓度也可导致缩瞳。高达80%的病例呈阳性。作为辅助诊断有用，但超敏反应不仅可出现在外周，也可出现在中枢。
裂隙灯显微镜检查：确认瞳孔括约肌的节段性麻痹、瞳孔缘皱褶消失及蠕虫样运动。
出汗试验：通过体温调节性出汗试验或碘淀粉试验确认出汗异常的分布。²⁾
皮肤活检：评估神经纤维密度。确认胆碱能纤维的选择性缺失（皮肤）。²⁾
头部MRI：用于排除颅内和眼眶异常。¹⁾
心血管评估：倾斜台试验、24小时血压监测。¹⁾
自身抗体检测：ANA、ENA、各种神经抗体（诊断价值有限）。¹⁾

鉴别诊断

主要鉴别疾病如下所示。

疾病	特征	与罗斯综合征的区别
Holmes-Adie综合征	紧张性瞳孔+反射消失	无出汗异常
Harlequin综合征	节段性少汗症	瞳孔和反射正常
霍纳综合征	瞳孔缩小+上睑下垂+无汗症	反射正常，瞳孔缩小（RS为散大）

此外，与阿罗瞳孔（双侧严重缩小）、动眼神经麻痹后的神经异常再生、顶盖瞳孔（中脑背侧病变）和Fisher综合征（眼肌麻痹、小脑性共济失调、腱反射减退三联征，抗GQ1b抗体阳性）的鉴别也很重要。

5. 标准治疗方法

尚无根治性治疗，以对症治疗为主。若自觉症状轻微，可观察随访。

眼部症状的治疗

低浓度盐酸毛果芸香碱（0.125%或0.25%）：针对瞳孔症状的对症治疗。

老花镜：用于调节障碍。

太阳镜或虹膜色隐形眼镜：用于畏光（眩光）的应对。

出汗异常的治疗

止汗剂（含10-25%氯化铝）：多汗症的一线治疗。注意可能加重体温升高。

抗胆碱能药物（奥昔布宁、格隆溴铵）：用于重度多汗症。

肉毒杆菌毒素注射：适用于重度代偿性多汗症。

离子电渗疗法：针对重度多汗症的物理治疗。

交感神经切断术：重度多汗症的最终手段。

预后通常良好，瞳孔症状随时间推移趋向缩瞳，自觉症状也多减轻。合并全身性疾病时预后不佳。

Q 罗斯综合征能治愈吗？

目前尚无根治性治疗。但瞳孔症状通常呈良性经过，常自然趋向缩瞳，自觉症状也常减轻。出汗异常可能呈进行性，因此持续随访很重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

胆碱能纤维和肾上腺素能纤维出现不同的去神经支配模式。皮肤活检显示胆碱能纤维选择性脱落占优势，而胃肠道和膀胱活检显示肾上腺素能纤维脱落占优势。²⁾

心脏受胆碱能（迷走神经）和肾上腺素能（星状神经节）双重支配，作用不对称。右侧自主神经主要作用于窦房结，左侧主要作用于房室结。左侧迷走神经过度刺激或损伤可导致房室结传导减慢、不应期延长，可能发展为高度或完全性房室传导阻滞。²⁾

在胃小弯的自主神经末梢检测到α-突触核蛋白的蓄积，消化系统和泌尿系统症状可能由α-突触核蛋白蓄积导致的肾上腺素能纤维变性来解释。¹⁾

同卵双胞胎的报告提示，多个基因可能参与选择性交感神经元群体的发育和存活。¹⁾

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

完全性房室传导阻滞的合并（Fleischman 2023）

Fleischman等人（2023）报道了首例RS合并完全性房室传导阻滞的病例。²⁾ 一名61岁女性（确诊RS后20年）出现4次持续7-13秒的三度房室传导阻滞，伴有晕厥。紧急临时经静脉起搏后，植入双腔起搏器。活检证实的缺血性结肠炎（无血管闭塞）也可由高度房室传导阻滞导致的慢性一过性心输出量下降解释。该报告表明，尽管RS被认为是良性疾病，但可能伴有危及生命的心血管并发症。

心脏MIBG-SPECT显示心脏后外侧壁碘-123 MIBG摄取减少，但临床意义目前尚不明确。²⁾

多汗与无汗的共存及进行性病程（Hamadeh & Fares 2023）

Hamadeh等人（2023）报告了一名57岁男性，同时存在右侧多汗和左侧无汗。¹⁾ 左侧最初多汗，随后转为无汗，证实了RS的进行性。ANA阴性、各种神经自身抗体阴性，排除了自身免疫机制。患者的长子也有多汗倾向，提示遗传因素。经过3年随访，病情保持稳定。

RS作为α-突触核蛋白病及免疫治疗的可能性

Ma M等人（2020）的报告显示，通过免疫荧光分析在胃自主神经末梢检测到α-突触核蛋白蓄积，提示RS可能被归类为一种新型α-突触核蛋白病。¹⁾

有报道对ANA阳性病例使用IVIG治疗（Vasudevan等人），以及合并自身免疫疾病时使用霉酚酸酯，但其他报道显示免疫治疗未带来临床改善，因此疗效尚未确定。¹⁾

Q 罗斯综合征会引起心脏问题吗？

罕见情况下有发生完全性房室传导阻滞的报道，有时伴有晕厥。²⁾ 如果出现晕厥或先兆晕厥，应进行心内科评估。

8. 参考文献

Hamadeh G, Fares J. Concurrence of Hyperhidrosis and Hypohidrosis in Ross Syndrome. Clin Med Res. 2023;21(1):49-52.
Fleischman E, Rea M, Costantini O. Complete heart block in Ross syndrome. Heart Rhythm Case Rep. 2023;9(11):815-817.
Macefield VG. Selective autonomic failure: Ross syndrome. Clin Neurophysiol. 2012;123(8):1479-80. PMID: 22264395.