A síndrome de Weill-Marchesani (WMS) é uma doença hereditária do tecido conjuntivo. Também é chamada de síndrome de esferofacia-braquimorfia ou dismorfo-distrofia mesodérmica. Outros nomes incluem síndrome de Marchesani e síndrome de Marfan invertida. Foi descrita há mais de 80 anos por Weill e Marchesani. 2)
Estima-se que a prevalência seja de 1 caso por 100.000 pessoas. 1) O padrão de herança pode ser autossômico recessivo (AR) ou autossômico dominante (AD), sendo 45% autossômico recessivo, 39% autossômico dominante e 16% esporádico. 1)
É classificada em quatro subtipos de acordo com o gene causador.
WMS1: ADAMTS10 (autossômico recessivo) 2)
WMS2: FBN1 (autossômico dominante)
WMS3: LTBP2 (autossômico recessivo) 1)
WMS4: ADAMTS17 (autossômico recessivo)
Caracteriza-se por apresentar um tipo corporal oposto ao da síndrome de Marfan, sendo também chamada de “síndrome de Marfan invertida”. Enquanto a síndrome de Marfan apresenta alta estatura, aracnodactilia e deslocamento superior do cristalino, a síndrome de Weill-Marchesani apresenta baixa estatura, braquidactilia e deslocamento inferior do cristalino.
QQuão rara é a síndrome de Weill-Marchesani?
A
É uma doença rara com prevalência estimada de 1 caso por 100.000 pessoas. 1) O padrão de herança é autossômico recessivo em 45%, autossômico dominante em 39% e esporádico em 16%. Quatro genes causadores são conhecidos: ADAMTS10, FBN1, LTBP2 e ADAMTS17.
Li M, Li Y, Liu H, et al. Case report: A homozygous ADAMTSL2 missense variant causes geleophysic dysplasia with high similarity to Weill-Marchesani syndrome. Front Genet. 2022;13:1014188. Figure 1. PMCID: PMC9554500. License: CC BY.
Imagens de lâmpada de fenda e fundo de olho mostrando um cristalino pequeno e espesso com subluxação inferonasal. A imagem é útil para reconhecer as anormalidades do cristalino que se sobrepõem à síndrome de Weill-Marchesani.
Os achados oculares e sistêmicos estão organizados abaixo. As frequências são baseadas na estatística de 128 casos de Faivre (2003). 2)
Achados oftalmológicos
Microesferofacia: o diâmetro equatorial do cristalino é menor que o normal e apresenta forma esférica. Há relato de medição de LT (espessura do cristalino) de 5,36 mm. Presente em 84% dos casos. 1)
Deslocamento do cristalino: presente em 73% dos casos, sendo mais frequente o deslocamento inferior. Pode estar associado a iridodonese.
Miopia elevada: presente em 94% dos casos. Há relato de casos com OD -19,00 DS e OS -19,50 DS. 1)
Glaucoma secundário: presente em 80%. Predominantemente glaucoma de ângulo fechado por bloqueio pupilar. 2)
Quando o microesferofacia se desloca anteriormente, ocorre bloqueio pupilar, levando ao glaucoma de ângulo fechado. 2) Estima-se que 80% dos pacientes com síndrome de Weill-Marchesani desenvolvam glaucoma. Mióticos são contraindicados pois agravam esse mecanismo (consulte a seção “Tratamento padrão” para detalhes).
A síndrome de Weill-Marchesani é causada por mutações em genes que codificam componentes da matriz extracelular (MEC).
FBN1 (fibrilina-1): herança autossômica dominante. Codifica o principal componente das microfibrilas, envolvido na estrutura da zônula de Zinn.
ADAMTS10 e ADAMTS17: herança autossômica recessiva. Sabe-se que estão intimamente relacionados à fibrilina-1 e sua deficiência causa sintomas semelhantes à síndrome de Weill-Marchesani.
LTBP2 (Proteína de Ligação ao TGF-β Latente 2): herança autossômica recessiva. Envolvida na produção da matriz extracelular, presente no tecido elástico e na zônula ciliar. 1)
Exemplos de mutações específicas incluem as mutações heterozigóticas compostas c.3672delC e c.3542delT no gene LTBP2 (não registradas no banco de dados GnomAD da Ásia Oriental). 1) Também foi relatada a mutação homozigótica c.2050C>T p(Arg684*) no ADAMTS10. 2)
O casamento consanguíneo é um fator de risco; em um relato da Arábia Saudita, 57% dos pacientes tinham histórico de consanguinidade. 2)
O diagnóstico da síndrome de Weill-Marchesani é feito clinicamente pela combinação de achados oftalmológicos e sistêmicos. O teste genético é útil para confirmação.
OCT de segmento anterior e ultrassonografia biomicroscópica (UBM): utilizados para avaliar a forma e posição do cristalino e o ângulo da câmara anterior.
IOLMaster e ultrassonografia modo A: úteis para medir a espessura do cristalino (ex.: LT 5,36 mm). 1)
Tonometria: exemplos de pressão intraocular: OD 26,5 mmHg e OS 30,6 mmHg. 1)
Hipermobilidade articular e hiperextensibilidade cutânea
Indeterminado
QQual é a diferença entre a síndrome de Marfan e a síndrome de Weill-Marchesani?
A
A síndrome de Weill-Marchesani apresenta baixa estatura, braquidactilia e deslocamento inferior do cristalino, enquanto a síndrome de Marfan apresenta alta estatura, aracnodactilia e deslocamento súpero-lateral do cristalino. Devido ao contraste físico, também é chamada de “síndrome de Marfan invertida”. A homocistinúria também causa deslocamento do cristalino (mais frequentemente ínfero-medial), mas a deficiência intelectual e a trombose ajudam no diagnóstico diferencial. A síndrome de Weill-Marchesani está associada a microesferofacia, o que a torna mais propensa ao glaucoma em comparação com outras síndromes de deslocamento do cristalino.
A abordagem básica do tratamento é a intervenção gradual de acordo com a progressão da doença. Em casos leves, observação; em casos de glaucoma ou complicações do cristalino avançados, considera-se cirurgia. Recomenda-se realizar a cirurgia antes que o cristalino caia para o vítreo.
Facectomia + vitrectomia anterior + implante de lente intraocular (LIO) com fixação escleral: há relato de melhora da pressão intraocular pós-operatória para 13 mmHg no olho direito e 12 mmHg no olho esquerdo. 2)
Facectomia intracapsular: realizada para microesferofacia.
Fisioterapia: para rigidez articular e braquidactilia.
Acompanhamento cardíaco: triagem e manejo de defeitos cardiovasculares (24%).
Terapia com hormônio do crescimento (GH): a evidência não é estabelecida e é experimental. Há relato de início experimental em um caso com pico de GH de 7,89 ng/mL. 2)
QPor que os mióticos são contraindicados?
A
Os mióticos (agentes colinérgicos) contraem o músculo ciliar e relaxam a zônula de Zinn. Como resultado, o cristalino esférico pode se deslocar ainda mais para frente, promovendo o bloqueio pupilar e piorando a crise de glaucoma de ângulo fechado. Na síndrome de Weill-Marchesani, o princípio do tratamento é usar cicloplégicos (midriáticos) para recuar o cristalino.
A patogênese da síndrome de Weill-Marchesani é compreendida principalmente pela fragilidade da zônula ciliar e da cápsula do cristalino devido a anormalidades nos componentes da matriz extracelular.
Anormalidades do sistema de microfibrilas de fibrilina
Mutações no FBN1 prejudicam a estrutura das microfibrilas, causando fragilidade da zônula de Zinn e aumento da mobilidade do cristalino. ADAMTS10 e ADAMTS17 estão intimamente relacionados à fibrilina-1, e sua deficiência também produz sintomas semelhantes aos da síndrome de Weill-Marchesani.
O LTBP2 está envolvido na estabilidade das microfibrilas da matriz extracelular. Mutações causam fragilidade da zônula de Zinn e da cápsula do cristalino, resultando em microesferofacia e deslocamento do cristalino. 1)
Mecanismo de desenvolvimento do cristalino esférico
Normalmente, por volta do 5º ao 6º mês de gestação, o cristalino torna-se temporariamente esférico. Posteriormente, com o desenvolvimento normal do mesoderma, ele se transforma em uma forma elíptica, mas se houver uma anormalidade no mesoderma, essa forma esférica é mantida, resultando em um microesferofacia. 1)
Tipo AR (ADAMTS10/LTBP2)
Padrão de herança: Autossômico recessivo
Principais genes: ADAMTS10, LTBP2, ADAMTS17
Gravidade dos achados oculares: Tendência a ser alta (LTBP2: LT 5,36 mm, pressão intraocular 26–30 mmHg) 1)
Achados sistêmicos: Baixa estatura e braquidactilia proeminentes
Lin et al. (2021) relataram uma menina de 5 anos com novas mutações heterozigóticas compostas no gene LTBP2 (c.3672delC e c.3542delT). 1) Essas mutações eram novas, não registradas no banco de dados GnomAD da Ásia Oriental. A aplicação no diagnóstico pré-natal e aconselhamento genético é indicada como direção futura.
Al Motawa et al. (2021) relataram uma família com a mutação homozigótica ADAMTS10 c.2050C>T p(Arg684*) e enfatizaram a importância do aconselhamento genético e do diagnóstico genético pré-implantação. 2) Os pais do paciente eram consanguíneos (primos em primeiro grau).
A terapia com hormônio do crescimento para baixa estatura associada à síndrome de Weil-Marchesani ainda não tem evidências estabelecidas. No caso relatado por Al Motawa et al., o pico de hormônio do crescimento foi de 7,89 ng/mL, não sendo baixo, mas a terapia com hormônio do crescimento foi iniciada experimentalmente. 2) Mais estudos são necessários para estabelecer a eficácia e segurança.
Lin Z, Zhu M, Deng H. A Pedigree Report of a Rare Case of Weill-Marchesani Syndrome with New Compound Heterozygous LTBP2 Mutations. Risk Manag Healthc Policy. 2021;14:1785-1789.
Al Motawa MNA, Alreshidi FS, Alluwaim FA, et al. Weill-Marchesani Syndrome, a Rare Presentation of Severe Short Stature with Review of the Literature. Am J Case Rep. 2021;22:e930824.
